CN1045350A - 吸入环利尿剂在治疗过敏性鼻反应中的应用 - Google Patents

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Abstract

环利尿剂，尤其是其著名的代表物速尿灵，若将其溶液喷雾于鼻孔内，可成为有效地治疗过敏性鼻反应的药物。

Description

本发明涉及到应用环利尿剂治疗过敏性鼻反应，及利用向鼻孔内喷雾利尿剂溶液治疗过敏性鼻反应的方法。
环利尿剂为一类熟知的利尿剂，其代表物为式Ⅰ的速尿灵。
Figure 901012092_IMG1
其作用已经深入研究，该药通常口服，但也可静脉给药以促进利尿。
速尿具证明还可用作预防或治疗哮喘制剂。
但是利尿剂的上述应用并未提到其对抗鼻粘膜过敏性反应的作用，环利尿剂除速尿灵外还包括如：丁苯氧酸，利尿酸，etolozine或苯吡磺苯酸，胺吡磺异脲，indacrinon及氮唑噻磺胺。
为研究速尿灵（环利尿剂的典型代表物之一）是否对鼻粘膜的过敏敏性反应有预防作用，对速尿灵抗鼻过敏反应的作用进行了双育的，安慰剂对照的、随机交叉试验。
患者及方法
患者：从特种变应原引起的鼻接触致病免疫试验呈阳性反应的患者中，募集10名自愿受试者，4男，6女，年龄从14到35岁（平均年龄为21.9±1.9）。他们均有过敏性鼻炎临床病史，对相关变应原呈阳性直接皮肤反应，没有或仅有极轻微的呼吸症状，至少四周内未曾患呼吸感染，且未接受过治疗。4名患者对花粉过敏而6名患者对表皮螨属过敏，对花粉过敏的反应是在非花粉季节进行的。在预致敏试验中，用鼻喷雾器向一鼻孔中局部喷入2扑（puff）变应原（Alpha Base，Dome/ltollister-Stier，Bayropharm Italia，milan，Italy），给药量为80ul/puff。（每扑80微升）。在接触免疲反应前及以后的5，10，15，20，30，45及60分钟时，利用前测鼻法（Mod.NR4，Mercuryelectzonics Scotland Ltd，Glasgour，UK）测每个鼻孔的鼻阻力，当控制侧压力达到150帕的样品点时通过记录气流量可分别测定每个鼻孔的阻力，根据控制侧压力与流量间的比率可记算阻力，（见：Clement pAR.Committee report on standardization of rhinomanometry.Rhinology.1984;22：151-5）。需要时，可根据式：（R1×R2）/（R1+R2）计算总鼻阻力，其中：R1，R2为所得到的每个鼻孔的阻力值），当呈阳性反应时，任何时间患者受刺激鼻孔的鼻阻力均比阻力基线增加至少100%。
研究设计划
吸入速尿灵预处理鼻过敏反应的效应，是在有安慰剂对照的条件下，随机地、双育交叉试验的基础上进行研究的。在4至8天内，患者进行两次特种变应原接触免疫试验，使用与预致敏试验同样的记录方法与同样的变应原剂量。就在给变应原之前，用鼻喷雾剂往病人两鼻孔内喷入2puffs（扑）速尿灵溶液10mg/ml或2puffs对照溶液，给药量为120ul/puff对照液的配制为：NaCl7.0mg加适量NaoH到pH9加适量水至1ml。速尿溶液为：每1ml对照液中，含10mg速尿灵，295mOsm/Kg，pH8.38（Lasix，Hoechst    AG，Frankfurt    am    Main，West    Germany）。在预处理前、后，及接触试验后的5，10，15，20，30，45及60分钟时，测定鼻阻力，为公正评价接触免疫异致的鼻溢出于接触免疫反应后，将纱布小心插入鼻孔，收集鼻分泌物30分钟，得到纱布的重量减去纱布原来干重，即可得到分泌物重量。鼻症状（瘙痒、鼻塞、喷嚏、流泪）根据人为的主观分数，从0（无症状）到3（最大）来评价。
数据分析
数据由绝对值或与零位的基线的差值来表示，如：用速尿灵或安慰剂治疗后与接触免疫试验前的差值。
根据下式可计算每个病人的百分效应：（AUC速尿灵-AUC对照）/AUC对照×100，其中AUC为时间一反应曲线下的面积，用与基线的差的绝对值来表示。
方差的双向分析及成对的学生t试验用于正态分布变量的统计比较（Snidercor    WG，Cochran    WG.Statistical    methods，7th    ed.Ames，Iowa    University    press，1980），麦克奈默试验用来比较症状分数。p＝0.05水平被认为是有意义的指标。
结果
接触免疫试验前用前测鼻法测得的总鼻阻力（给安慰剂前）为0.39±0.07kpa.1-1sec（M±SE），给速尿灵前为0.38±0.06。用速尿灵或安慰剂局部治疗对这些参数无显著影响。
给安慰剂后，患者在接触免疫试验进行的30秒到20分钟之间，即感到鼻塞反应，在10到30分钟时达到最大值，持续时间超过60分钟。接触免疫反应后每个时间点与安慰剂用后基线的鼻阻力比较，均有增加，变量最大值为13.7±2.5。与此相对照，尽管有两例这一侧阻力增加较明显，但未刺激的鼻孔的鼻阻力没有显著性变化（变量最大值3.9±2.4，如表1和图1）所有患者均感有某种程度的喷嚏、流泪、鼻痒（图2），和鼻溢（4.15±0.77g，图3）
使用速尿灵后，与安慰剂比较过敏性鼻阻力的增值，在实验的全过程中，（图1）被显著降低，被刺激鼻孔的最大阻力变量为3.1±1.4（安慰剂用后，p＜0.005，图4）
与安慰剂对比，速尿灵的保护作用，据AUC评价为87±30%（图5），大部分变异性是由于患者用安慰剂后反应较差，其无法被速尿灵保护所致。虽然有两例用安慰剂后显示控制侧的反应。未刺激鼻孔均未观察到显著性差异（最大变量为0.6±0.5），症状分数在大多数病例中也有下降，尤其是鼻瘙痒（p＞0.05）及鼻溢（p＜0.005，图2），与安慰剂比较，鼻分泌物明显减少（1.63±0.5g，p＜0.001，图3）。
用速尿灵局部治疗可明显减轻鼻塞，分泌及特异性变应原接触免疫试验所引起的症状。这种作用是特异性的，因为单独用速尿灵或安慰剂未观察到变化，也未在所有病人中观察到变化。
图示说明
图1-用速尿灵（虚圆）或安慰利（实圆）预处理后，被刺激鼻孔鼻通道阻力变化，相对于基线＊）p＜0.005。
图2-用速尿灵或安慰剂治疗后，鼻接触免疫反应的症状分数的变化。
图3-使用安慰剂（左）或速尿灵（右）时，变应原接触免疫试验引起的总鼻溢出物于60分钟的收集量，相对于安慰剂，速尿灵的＊）p＜0.001，每个符号代表一名患者，标有误差值的圆表示单独处理后全组的平均及标准误差。
图4-用安慰剂或速尿灵预处理后，受刺激鼻孔鼻阻力相对于基线的最大增值＊）p＜0.005，其它符号同图3。
图5-用安慰剂或速尿灵治疗的接触免疫后的60分钟内，鼻阻力变化的时间一过程曲线下的面积，符号同图3。
表1.
速尿灵或安慰剂对接触免疫所致鼻通道阻力变化的影响。
刺激侧    未刺激侧
时间    安慰剂    速尿灵    安慰剂    速尿灵
（分）
预处理a0.78±0.13b0.67±0.18 0.87±0.21 0.96±0.20
0    0.88±0.19    0.83±0.30    1.15±0.55    1.34±0.32
5    5.44±2.20    0.94±0.20    1.46±0.66    1.13±0.29
10 6.51±7.72cd1.63±0.76 4.57±2.98 0.93±0.16
15 7.20±1.86c3.23±1.34 3.56±2.94 1.07±0.26
20 7.29±2.30c2.23±0.78 2.47±1.81 1.04±0.24
30 8.95±2.56cd3.18±1.31 2.33±1.60 1.41±0.42
45 6.35±1.54cd1.46±0.37 1.13±0.27 1.24±0.41
60 6.87±1.75cd1.85±0.48 1.38±0.43 1.27±0.52
a）安慰剂或速尿灵治疗前的基础测量
b）M±SE
c）与时间0比较，p＜0.05
d）与安慰剂在相同时间点值比较，p＜0.05，
生成一涂层。试验No.201是在聚合容器没有被涂上涂料溶液的比较例。
其次，在涂过涂层的这种反应器中，注入9Kg水、22g十二烷基苯磺酸钠、12g叔一十二烷硫醇及13g过硫酸钾。在用氮气来代替容器内的气体之后，注入1.3Kg苯乙烯和3.8Kg丁二烯，然后在50℃时，聚合20个小时。
在聚合完成之后，测定出现沉积在聚合容器内壁上聚合物锅垢的总量。其结果列于表2中
                                        表    2
试验号                    涂料溶液                锅垢量
No （克／米2）
＊201                        －                            400
＊202                        No.102                    390
＊203                        No.103                    390
    204                        No.104                      2
    205                        No.105                      5
    206                        No.106                      9
    207                        No.107                      7
    208                        No.108                      10
    209                        No.109                      12
    210                        No.110                      14

Claims (6)

1、治疗过敏性鼻反应的方法，其特征为：将环利尿剂溶液喷入鼻孔。
2、治疗过敏性鼻反应的方法，其特征为：鼻内给有效量的环利尿剂。
3、权利要求2的方法，其特征为：鼻内喷入有效量的环利尿剂溶液。
4、权利要求3的方法，其特点在于速尿灵为喷雾使用。
5、用环利尿剂制备鼻中给药的喷雾溶液。
6、用速尿灵制备鼻中给药的喷雾溶液。
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