CN104529941B - 乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰唑胺关键中间体2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑的非氯气制备方法。首先将盐酸加入反应器,然后滴加双氧水进行反应,得到反应液;接着将2‑乙酰氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑分批加入得到的反应液中进行反应,反应结束后得到反应物;所得反应物直接进行抽滤、洗涤和干燥,干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑。本发明的方法操作更加温和、对环境更加友好,得到的乙酰唑胺中间体2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑色泽好、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法,属于药物化学领域,具体涉及一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法。
背景技术
乙酰唑胺首先由Roblin及Clapp(Roblin,R.O.Jr&Clapp.J.W:J.Amer.
Chem.Soc.,1950,72,4890)在1950年合成,2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑首先与醋酸酐反应得到2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑,再用通氯气的方法得到2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑,最后用氨水氨化得到乙酰唑胺。1955年Span等专利(US222209)也公开了相同的方法制备乙酰唑胺。此法一直沿用至今,但该方法最大的缺点在于氯气法制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑,氯气是一种有毒气体,它主要通过呼吸道侵入人体并溶解在黏膜所含的水分里,生成次氯酸和盐酸,对上呼吸道黏膜造成有害的影响:次氯酸使组织受到强烈的氧化;盐酸刺激黏膜发生炎性肿胀,使呼吸道黏膜浮肿,大量分泌黏液,造成呼吸困难,所以氯气中毒的明显症状是发生剧烈的咳嗽。症状重时,会发生肺水肿,使循环作用困难而致死亡。由食道进入人体的氯气会使人恶心、呕吐、胸口疼痛和腹泻。1L空气中最多可允许含氯气0.001mg,超过这个量就会引起人体中毒。工业生产乙酰唑胺时使用压缩液化的液氯,储存于钢瓶中,对设备要求、工人操作熟练度要求十分严格,一旦泄露就造成严重后果,而且通氯气氧化过程无明显反应终点,反应时间长,无法被吸收的氯气泄露无法完全避免、对设备腐蚀性大、环境不友好,对操作人员身体危害较大。
发明内容:
本发明要解决的技术问题是:针对现有氯气法制备乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑存在的不足之处,本发明提供一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法。采用本发明非氯气法制备乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑,反应更为温和、环保。
为了解决上述问题,本发明采用的技术方案为:
本发明提供一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
a、首先将质量百分浓度为15~36%的盐酸加入反应器中,然后滴加质量百分浓度为10~30%的双氧水,滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5~15℃,双氧水滴加完后,在-5~15℃条件下反应0.5~3小时,反应后得到反应液;
所述盐酸与双氧水二者之间加入量的摩尔比为5~40:50;
b、然后将2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中,加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中,然后在-5~15℃条件下反应2~20小时,反应结束后得到反应物;
所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与步骤a中双氧水二者之间的摩尔比为1:1~100;
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤,所得滤饼用水洗涤2~3次,得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑,将其进行干燥,干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,步骤a中在0~5℃条件下反应1~1.5小时。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,步骤a中所述盐酸与双氧水二者之间加入量的摩尔比为10~30:50。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,步骤b中然后在10~15℃条件下反应5~10小时。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,步骤b中所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与步骤a中双氧水二者之间的摩尔比例为1:10~80。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,步骤c中所述将其进行干燥,干燥是在50~90℃条件下鼓风干燥12~24h。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,步骤c中所得中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的纯度采用液相色谱法进行测定。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,所述液相色谱法测定时,其测定条件为:色谱柱为ODS柱,4.6×250mm;流量控制为1.0 ml/min;检测器为紫外检测器;波长为310nm;进样量为20微升;
流动相为水:甲醇:乙腈:冰醋酸 = 75:15:10:0.1,所述比例为体积比;
样品溶液:称取样品即所得中间体0.10g,称准至0.0001g,用流动相定容置于50ml容量瓶中,从中准确吸取1ml于10ml容量瓶中,再用流动相稀释定容,得到待测样品溶液。
本发明的积极有益效果:
1、本发明不采用传统的氯气法氧化并氯代2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的巯基侧链,制备乙酰唑胺中间体;而是使用更为温和、环保的双氧水-浓盐酸体系将巯基氧化氯代得到乙酰唑胺中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑。
2、本发明的方法操作更加温和、对环境更加友好,得到的乙酰唑胺中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑色泽好(传统氯气氧化法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑黄色至浅褐色,本发明非氯气法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑为白色至微黄色),纯度高(传统氯气氧化法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑纯度只有75%,本发明非氯气法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑纯度可达95%以上)。
3、将利用本发明方法制备的乙酰唑胺中间体,用于乙酰唑胺合成收率高(传统氯气氧化法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑,用于乙酰唑胺合成收率只有40%~50%;本发明非氯气法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑用于乙酰唑胺合成收率可达70%~85%);并且所得乙酰唑胺的纯度优于传统氯气法制备的乙酰唑胺。
具体实施方式:
以下结合实施例进一步阐述本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例1:(为现有技术,即利用氯气法制备乙酰脞胺中间体)
首先将2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(200g,1.5mol)、醋酸酐(170mL)和冰醋酸(440mL)置于反应瓶中,加热回流3h,反应结束后冷却至20℃,过滤,滤饼用水洗涤,45℃真空干燥,得淡黄色固体2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑235g。
将上述制得的2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(50.0g)和33%冰醋酸水溶液(290mL)置于反应瓶中,冰浴下,缓慢通入氯气,至反应物吸收饱和为止,所得反应物进行过滤,滤饼用水洗涤,得棕黄色固体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑;液相纯度为75%。
上述制得的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到300mL浓氨水中,保持冰浴,加毕,保温反应1h,加入冰水600mL,冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH 3~4,过滤、水洗,45℃鼓风干燥得深黄色乙酰唑胺固体25g,摩尔收率47%(以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算);液相纯度97%。
实施例2:
本发明乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,该制备方法的详细步骤如下:
a、首先将质量百分浓度为35%的盐酸100mL加入反应器中,然后滴加质量百分浓度为30%的双氧水180mL,滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5~0℃,双氧水滴加完后,升温至5~10℃条件下反应1小时,反应后得到反应液;
b、然后将10.0g 2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中,加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中,然后在10~15℃条件下保温反应5h,反应结束后得到反应物;
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤,所得滤饼用水洗涤2次,得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑14.1g,将其在80℃条件下鼓风干燥16h,干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑10.6g。经检测,所得中间体的液相纯度为95%。产物经NMR鉴定,结构正确。
本实施例采用的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑参照实施例1制备。
本实施例制得的中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到60mL浓氨水中,保持冰浴,加毕,保温反应1h,加入冰水200mL,冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH值 3~4,过滤、水洗,45℃鼓风干燥得类白色乙酰唑胺固体9.1g,摩尔收率72%(以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算);所得乙酰唑胺的液相纯度99.2%。产物经NMR鉴定结构正确。
实施例3:
本发明乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,该制备方法的详细步骤如下:
a、首先将质量百分浓度为35%的盐酸50mL加入反应器瓶中,然后滴加质量百分浓度为30%的双氧水235mL,滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5~0℃,双氧水滴加完后,升温至5~10℃条件下反应1小时,反应后得到反应液;
b、然后将10.0g 2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中,加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中,然后在5~10℃下反应8h,反应结束后得到反应物;
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤,所得滤饼用水洗涤2次,得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑13.5g,将其在80℃条件下鼓风干燥18h,得淡黄色2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑9.9g;所得淡黄色固体的液相纯度95%。
采用的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑参照实施例1制备。
本实施例制得的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到60mL浓氨水中,保持冰浴,加毕,保温反应1h,加入冰水200mL,冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH 值3~4,过滤、水洗,45℃鼓风干燥得类白色乙酰唑胺固体8.8g,摩尔收率70%(以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算)。所得乙酰唑胺的液相纯度97%。
实施例4:
本发明乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,该制备方法的详细步骤如下:
a、首先将质量百分浓度为35%的盐酸35mL加入反应器瓶中,然后滴加质量百分浓度为30%的双氧水60mL,滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5~0℃,双氧水滴加完后,升温至5~10℃条件下反应1小时,反应后得到反应液;
b、然后将10.0g 2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应溶液中,加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中,然后在10~15℃下反应6h,反应结束后得到反应物;
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤,所得滤饼用水洗涤2次,得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑12.9g,将其在60℃条件下鼓风干燥20h,得淡黄色2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑9.6g。所得淡黄色固体的液相纯度95%。
采用的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑参照实施例1制备。
本实施例制得的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到60mL浓氨水中,保持冰浴,加毕,保温反应1h,加入冰水200mL,冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH 3~4,过滤、水洗,45℃鼓风干燥得类白色乙酰唑胺固体8.9g,摩尔收率71%(以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算)。所得乙酰唑胺的液相纯度96%。
实施例5:
本发明乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,该制备方法的详细步骤如下:
a、首先将质量百分浓度为35%的盐酸190mL加入反应器瓶中,然后滴加质量百分浓度为30%的双氧水470mL,滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5~0℃,双氧水滴加完后,升温至5~10℃条件下反应1小时,反应后得到反应液;
b、然后将10.0g 2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应溶液中,加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中,然后在10~15℃下反应6h,反应结束后得到反应物;
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤,所得滤饼用水洗涤2次,得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑15.1g,将其在90℃条件下鼓风干燥12h,得淡黄色2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑10.9g。所得淡黄色固体的液相纯度95%。
采用的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑参照实施例1制备。
本实施例制得的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到60mL浓氨水中,保持冰浴,加毕,保温反应1h,加入冰水200mL,冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH 3~4,过滤、水洗,45℃鼓风干燥得类白色乙酰唑胺固体9.0g,摩尔收率71%(以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算)。所得乙酰唑胺的液相纯度98%。
Claims (4)
1.一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
a、首先将质量百分浓度为15~36%的盐酸加入反应器中,然后滴加质量百分浓度为10~30%的双氧水,滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5~15℃,双氧水滴加完后,在0~5℃条件下反应1~1.5小时,反应后得到反应液;
所述盐酸与双氧水二者之间加入量的摩尔比为10~30:50;
b、然后将2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中,加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中,然后在10~15℃条件下反应5~10小时,反应结束后得到反应物;
所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与步骤a中双氧水二者之间的摩尔比例为1:10~80;
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤,所得滤饼用水洗涤2~3次,得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑,将其进行干燥,干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑。
2.根据权利要求1所述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,其特征在于:步骤c中所述将其进行干燥,干燥是在50~90℃条件下鼓风干燥12~24h。
3.根据权利要求1所述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,其特征在于:步骤c中所得中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的纯度采用液相色谱法进行测定。
4.根据权利要求3所述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法,其特征在于,所述液相色谱法测定时,其测定条件为:色谱柱为ODS柱,4.6×250mm;流量控制为1.0 ml/min;检测器为紫外检测器;波长为310nm;进样量为20微升;
流动相为水:甲醇:乙腈:冰醋酸 = 75:15:10:0.1,所述比例为体积比;
样品溶液:称取样品即所得中间体0.10g,称准至0.0001g,用流动相定容置于50ml容量瓶中,从中准确吸取1ml于10ml容量瓶中,再用流动相稀释定容,得到待测样品溶液。
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