CN104529913B - 6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体合成技术领域，公开了6‑环己基‑3,4‑并环己基‑5‑氮己内酰胺‑4‑烯的制备方法，包括以下过程：首先将含有定量环己酮、目标产物、中间成分和惰性溶剂的上批的母液及洗液投入反应釜，启动搅拌，升温到135‑145℃之间回流脱水，分出脱水器的水，再通过特殊密闭设备在一定时间内连续加入定量的尿素，加完后，维持脱出理论量的水，停止加热，诱导结晶然后缓慢降到室温，开始固液分离，然后用消耗量的环己酮洗涤滤饼，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。本工艺无需外加催化剂，反应条件缓和，无废水产生，安全环保，节能降耗，收率高质量好成本低，能用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其是一种6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法。
背景技术
6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯是由1分子尿素和2分子环己酮合成的一种螺环物，纯品是一种白色片状结晶，熔点210℃，它是制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物格列齐特的中间体，又可以用于生产农药除草剂等。
传统生产方法是在甲苯中加入定量的环己酮，再加入尿素量的5%的对甲苯磺酸作为催化剂，在搅拌下一次性加入理论量1.08倍的尿素，然后升温脱水反应，用时约10个小时左右，在强酸和高温条件下，大量的尿素容易分解和聚合为二缩脲，环己酮则容易自聚合为2-环己烯基环己酮或三聚物等，进而形成较多杂质，一般合成螺环物的纯度在89-91%，收率在79-81%，且进入下步工序后需要引入结晶提纯操作。
反应方程式如下：
后来国内外又出现改进工艺，与尿素一起加入碳酸铵或碳酸氢铵，以阻止尿素缩合形成缩二脲等，但是碳酸铵或碳酸氢铵在升温过程中即迅速分解，造成冲料，极易发生安全事故。
发明内容
(1)发明目的：本发明的目的就是为了提供一种工艺过程及物料配比较合理的6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法，该方法不需要另加催化剂，总收率较高，安全环保，适合工业化生产。
(2)技术方案：本发明的一种6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法首先是以将含有定量环己酮、少量目标产物、中间成分和惰性溶剂的上批的母液及洗液投入反应釜，启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出脱水器的水，再通过特殊密闭设备在一定时间内连续加入定量的尿素，加完后，维持脱出理论量的水，停止加热，诱导结晶然后缓慢降到室温，开始固液分离，然后用已消耗量的环己酮洗涤滤饼，使结晶得到提纯，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。本工艺无需外加催化剂，使用母液里含有的少量目标产物和中间成分的酸性中心作为催化剂， 反应条件缓和，无废水产生，安全环保，节能降耗，收率高质量好成本低，能用于工业化生产。
下面具体结合工艺条件、物料配比、操作方法，详述工艺流程如下：
常压下，于配制釜内加入含有定量环己酮、少量目标产物、中间成分和20%的惰性溶剂的上批的母液及洗液投入反应釜，启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出脱水器的水，再通过特殊密闭设备在1-1.5小时内连续加入环己酮20-25%摩尔量的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出理论量的水，停止加热，加入0.1%的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到室温，开始固液分离，然后用消耗量的环己酮洗涤滤饼，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
(3)技术效果：
本发明的优点在于，该工艺母液套用，既提高了收率又无需另加催化剂，过量较多的环己酮即促进尿素反应，又作为结晶溶剂，在尿素熔点以上连续加入尿素，在同时脱水的情况下，促使尿素迅速分散和快速和环己酮接触反应，减少了二缩脲的生成，又使用消耗量的环己酮洗涤滤饼，使得该工艺反应条件缓和，无废水产生，安全环保，节能降耗，收率高质量好成本低，能用于工业化生产。。
具体体现在一下几方面：
1. 本发明实现工艺母液套用，既提高了收率又无需另加催化剂。
2. 本发明的工艺过程，采用过量较多的环己酮即促进尿素反应，又作为结晶溶剂。
3. 本发明的工艺过程，在尿素熔点以上连续加入尿素，在同时脱水的情况下，促使尿素迅速分散和快速和环己酮接触反应，减少了二缩脲的生成。
4. 本发明的工艺方法，用消耗量的环己酮洗涤滤饼，使目标产物得到提纯，可以直接进入下一步反应。
5. 本发明的优点还体现在由于对以上各优化过程的共同使用，使得该6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法非常适合于工业化生产，并且成本很低，工艺反应条件缓和，几乎无废水产生，安全环保，节能降耗，收率高质量好成本低。
四、本发明具体实施方式如下：
例1.常压下，于安装有分水器和冷凝器的1000ml烧瓶内加入环己酮200g、甲苯40ml然后启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出分水器的水，再通过一个支管内径4mm的三角漏斗，在1小时内连续加入30g的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出18ml的水，停止加热，加入0.1g的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到20℃，然后抽滤，用100g环己酮洗涤滤饼，滤饼湿重77.5g，干重63.1g，纯度97.5%，计算摩尔收率为57.4%，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
例2. 常压下，于安装有分水器和冷凝器的1000ml烧瓶内加入上批母液及洗液260g，然后启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出分水器的水，再通过一个支管内径4mm的三角漏斗，在1小时内连续加入30g的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出18.5ml的水，停止加热，加入0.1g的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到室温，然后抽滤，用100g环己酮洗涤滤饼，滤饼湿重111.8g，干重95.5g，纯度97.3%，计算摩尔收率为86.8%，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
例3. 常压下，于安装有分水器和冷凝器的1000ml烧瓶内加入上批母液及洗液270g，然后启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出分水器的水，再通过一个支管内径4mm的三角漏斗，在1小时内连续加入30g的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出17ml的水，停止加热，加入0.1g的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到室温，然后抽滤，用100g环己酮洗涤滤饼，滤饼湿重112.9g，干重88.9g，纯度97.2%，计算摩尔收率为80.8%，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
例4. 常压下，于安装有分水器和冷凝器的1000ml烧瓶内加入上批母液及洗液275g，然后启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出分水器的水，再通过一个支管内径4mm的三角漏斗，在1小时内连续加入30g的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出20ml的水，停止加热，加入0.1g的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到室温，然后抽滤，用100g环己酮洗涤滤饼，滤饼湿重109g，干重90.4g，纯度97.3%，计算摩尔收率为81.2%，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
例5. 常压下，于安装有分水器和冷凝器的1000ml烧瓶内加入上批母液及洗液278g，然后启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出分水器的水，再通过一个支管内径4mm的三角漏斗，在1小时内连续加入30g的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出19.5ml的水，停止加热，加入0.1g的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到室温，然后抽滤，用100g环己酮洗涤滤饼，滤饼湿重113.5g，干重92.4g，纯度97.2%，计算摩尔收率为84%，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
Claims (4)
1.一种6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法，包括以下步骤：常压下，于安装有分水器和冷凝器的1000ml烧瓶内加入上批母液及洗液260g，然后启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出分水器的水，再通过一个支管内径4mm的三角漏斗，在1小时内连续加入30g的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出18.5ml的水，停止加热，加入0.1g的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到室温，然后抽滤，用100g环己酮洗涤滤饼，滤饼湿重111.8g，干重95.5g，纯度97.3%，计算摩尔收率为86.8%，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
2.一种6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法，包括以下步骤：常压下，于安装有分水器和冷凝器的1000ml烧瓶内加入上批母液及洗液270g，然后启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出分水器的水，再通过一个支管内径4mm的三角漏斗，在1小时内连续加入30g的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出17ml的水，停止加热，加入0.1g的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到室温，然后抽滤，用100g环己酮洗涤滤饼，滤饼湿重112.9g，干重88.9g，纯度97.2%，计算摩尔收率为80.8%，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
3.一种6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法，包括以下步骤：常压下，于安装有分水器和冷凝器的1000ml烧瓶内加入上批母液及洗液275g，然后启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出分水器的水，再通过一个支管内径4mm的三角漏斗，在1小时内连续加入30g的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出20ml的水，停止加热，加入0.1g的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到室温，然后抽滤，用100g环己酮洗涤滤饼，滤饼湿重109g，干重90.4g，纯度97.3%，计算摩尔收率为81.2%，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
4.一种6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法，包括以下步骤：常压下，于安装有分水器和冷凝器的1000ml烧瓶内加入上批母液及洗液278g，然后启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出分水器的水，再通过一个支管内径4mm的三角漏斗，在1小时内连续加入30g的尿素，加完后，维持反应1.5小时，脱出19.5ml的水，停止加热，加入0.1g的螺环物晶体诱导结晶，然后缓慢降到室温，然后抽滤，用100g环己酮洗涤滤饼，滤饼湿重113.5g，干重92.4g，纯度97.2%，计算摩尔收率为84%，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
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