CN104523716B - 一种药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

一种药物组合物，包括载体和负载在载体上的药物，所述药物为硼替佐米和紫杉醇，所述载体为聚乙烯亚胺‑棕榈酸(PEI‑PA)聚合物。上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将超支化聚乙烯亚胺与棕榈酸进行酰胺反应，得聚乙烯亚胺‑棕榈酸聚合物，其中，聚乙烯亚胺的数均分子量为5000～100000；将所述聚乙烯亚胺‑棕榈酸聚合物、硼替佐米和紫杉醇溶于与水不互溶的有机溶剂中，加入表面活性剂的水溶液，混合，超声，减压去除有机溶剂后离心洗涤，获得所述药物组合物。本发明的该药物组合物可用于制备肿瘤细胞抑制剂。

Description

一种药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
两亲性共聚物在水溶液中自组装成的核壳结构可以在一定程度上增加疏水药物的溶解性，稳定药物，使药物在体内的滞留时间得到延长，并且能够降低药物对人体的毒副作用。近十几年来，由两亲性高分子材料组成的纳米粒子给药体系，受到了国际医药界的广泛关注，并应用于基因药物、生物诊断、抗转染药物和药物控制释放体系。
聚乙烯亚胺(PEI)作为药物载体具有一定的毒性，且毒性取决于分子质量，分子量越大，细胞毒性越大。一个可行的降低毒性的方法是将低分子量的聚乙烯亚胺与其他聚合物结合，例如壳聚糖，聚乙二醇等。棕榈酸(Palmitic acid)即十六(烷)酸，是一种存在于动植物油脂中的饱和脂肪酸。在确定线粒体制剂完整性的前提下，经棕榈酸处理过的线粒体细胞，腺嘌呤核苷酸的易位表达保持不变，说明棕榈酸能够对细胞有所作用但是不会对细胞产生损伤。
硼替佐米是一种小分子蛋白酶抑制剂，其对细胞的生长，存活，凋亡和细胞粘附基因的表达都会产生影响。紫杉醇目前的临床应用很广泛，是常用的抗肿瘤药物之一。两者连用，在一定程度上可以促进肿瘤细胞凋亡，增强化疗敏感性，克服化疗耐药性。然而，硼替佐米紫杉醇的临床使用和疗效被水溶性差、稳定性差、生物利用度低、对正常组织毒性大所严重限制。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的之一在于提供一种药物组合物。本发明的药物组合物以两亲性聚合物聚乙烯亚胺-棕榈酸(PEI-PA)为纳米药物载体，可以同时携载硼替佐米和紫杉醇两种疏水药物，载药量高，能够解决药物自身疏水的问题。
为达上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种药物组合物，包括载体和负载在载体上的药物，其中，所述药物为硼替佐米和紫杉醇，所述载体为聚乙烯亚胺-棕榈酸(PEI-PA)聚合物，其结构式如(I)所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为H或者CH3(CH2)14COO，且R1、R2、R3和R4至少有一个为CH3(CH2)14COO，n为10～150，例如为14、25、40、80、95、112、135、148等。
作为优选，所述R1、R2、R3和R4有两个或三个为CH3(CH2)14COO。
优选地，所述n的范围为30～60。
作为优选，所述硼替佐米和紫杉醇与聚乙烯亚胺-棕榈酸的质量比为0.1％～30％，例如为0.5％、1.6％、4％、9％、13％、19％、22％、27％等。
本发明的目的之一还在于提供本发明所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将超支化聚乙烯亚胺与棕榈酸进行酰胺反应，得聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物，其中，聚乙烯亚胺的数均分子量为5000～100000，例如为7000、15000、30000、50000、75000、88000、96000等；
(2)将所述聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物、硼替佐米和紫杉醇溶于与水不互溶的有机溶剂中，再与表面活性剂水溶液混合，超声，减压去除有机溶剂后离心洗涤，获得所述药物组合物。
步骤(1)的反应式如下所示：
最常见的酰胺缩合反应是利用N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和N,N'-二环己基碳二亚胺。棕榈酸与N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)在磁力搅拌下发生反应生成活化产物，将副产物过滤除去后滤液与PEI反应得到混合物，最后通过透析法将未反应的小分子除去得到产物。但是在PEI与PA的反应过程中溶液变成乳白色，呈胶体状态，透析过程中透析袋涨破，产物生成率比较低。而且反应过程中生成的副产物二环己基脲(DCU)部分溶于良溶剂DMF，不易去除。而利用2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和/或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)活化羧基的方法合成PEI-PA，产量高，副产物少，PA接枝PEI更易于控制，有利于后续纳米颗粒的形成。
作为优选，步骤(1)具体过程为，所述棕榈酸溶于有机溶剂中，向其中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和/或N,N-二异丙基乙胺反应，将反应后的混合溶液加入到溶于有机溶剂的聚乙烯亚胺中进行反应。其中，所述有机溶剂能将反应物和偶联剂溶解即可，优选为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺中的1种或2种以上的混合。
优选地，所述棕榈酸与聚乙烯亚胺的质量比为1:0.5～2，例如为1:0.7、1:1.1、1:1.5、1:1.85等。
优选地，所述棕榈酸与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(0.8～1.5):(0.8～1.5)，例如为1:0.9:0.95、1:1.2:1.4、1:1.4:1.1等。
优选地，所述反应的时间为6～24h。
作为优选，步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，所述表面活性剂为聚乙烯醇(PVA)、土温80、司盘和十二烷基磺酸钠中的一种或两种以上的混合物，优选为聚乙烯醇。
优选地，所述表面活性剂水溶液中表面活性剂质量浓度为0.5～3％，例如为0.8％、1.1％、1.8％、2.1％、2.7％等。
优选地，所述聚乙烯亚胺-棕榈酸与硼替佐米和紫杉醇两者之和的质量比为10～100:1，例如为15:1、30:1、42:1、50:1、75:1、90:1等，硼替佐米和紫杉醇的质量比为1:0.1～10，例如为1:0.1、1:1、1:3、1:6、1:8.5等。
优选地，所述超声的条件为100～300W功率下超声3～10min，优选在120～220W的功率下超声4～6min。
优选地，所述离心的速度为12000～18000转，离心的时间为5～15min。
本发明的目的之一还在于提供所述的药物组合物在制备用于肿瘤细胞抑制药物中的应用。
本发明提供的药物组合物以两亲性聚合物PEI-PA为纳米药物载体，可以同时携载硼替佐米和紫杉醇两种疏水药物，载药量高，能够解决药物自身疏水的问题。该药物组合物采用乳化溶剂蒸发法制备，得到的药物组合物尺寸纳米级，且分布窄。硼替佐米和紫杉醇两种药物能够从纳米粒子中缓慢释放，并且在酸性介质中的释放速率比在中性介质中释放速率大，显示了载药纳米粒子的缓释性能，可用于制备肿瘤细胞抑制剂。
附图说明
图1是实施例6、实施例10和实施例11获得的药物组合物和载药颗粒24小时对Hela细胞活力的影响关系图；
图2是实施例6、实施例10和实施例11获得的药物组合物和载药颗粒48小时对Hela细胞活力的影响关系图；
图3是实施例6、实施例10和实施例11获得的药物组合物和载药颗粒24小时对SGC-7901细胞活力的影响关系图；
图4是实施例6、实施例10和实施例11获得的药物组合物和载药颗粒48小时对SGC-7901细胞活力的影响关系图；
图5是实施例6获得的药物组合物在pH 5.4和pH 7.4磷酸盐缓冲液中的释放曲线；
图6是棕榈酸，实施例1获得的PEI-PA和实施例2获得的FITC-PEI-PA的红外光谱图；
图7是实施例6获得的药物组合物的动态光散射图；
图8是实施例6获得的药物组合物的透射电镜照片。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1-1：PEI-PA的合成
PEI-PA的合成：称取干燥的棕榈酸256mg，倒入三口烧瓶中，加入15mL的二甲基甲酰胺(DMF)，将棕榈酸完全溶解，再称取380mg HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)加入到棕榈酸的DMF溶液中，磁力搅拌器搅拌条件下加入129μL DIEA(N,N-二异丙基乙胺)，磁力搅拌下反应过夜。称取250mg PEI溶于15mL DMF中，完全溶解后，将活化之后的棕榈酸混合溶液逐滴加入到PEI溶液中，反应12小时，获得所述PEI-PA聚合物。
实施例1-2：PEI-PA的合成
PEI-PA的合成：称取干燥的棕榈酸256mg，倒入三口烧瓶中，加入15mL的二甲基甲酰胺(DMF)，将棕榈酸完全溶解，再称取570mg HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)加入到棕榈酸的DMF溶液中，磁力搅拌器搅拌条件下加入104μL DIEA(N,N-二异丙基乙胺)，磁力搅拌下反应6小时。称取500mg PEI溶于15mL DMF中，完全溶解后，将活化之后的棕榈酸混合溶液逐滴加入到PEI溶液中，反应24小时，获得所述PEI-PA聚合物。
实施例1-3：PEI-PA的合成
PEI-PA的合成：称取干燥的棕榈酸256mg，倒入三口烧瓶中，加入15mL的二甲基甲酰胺(DMF)，将棕榈酸完全溶解，再称取304mg HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)加入到棕榈酸的DMF溶液中，磁力搅拌器搅拌条件下加入194μL DIEA(N,N-二异丙基乙胺)，磁力搅拌下反应20小时。称取130mg PEI溶于15mL DMF中，完全溶解后，将活化之后的棕榈酸混合溶液逐滴加入到PEI溶液中，反应8小时，获得所述PEI-PA聚合物。
实施例2:
称取30mg实施例1-3制得的PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，分别配制1mg/mL的硼替佐米和紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米和紫杉醇混合(聚合物与硼替佐米和紫杉醇的质量比为100:0.1:0.9)，缓慢加入到6mL 0.5％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在300W功率下超声3min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在18000rpm下离心5min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得所述药物组合物。
实施例3:
称取30mg实施例1-1制得的PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，分别配制1mg/mL的硼替佐米和紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米和紫杉醇混合(聚合物与硼替佐米和紫杉醇的质量比为30:0.1:0.9)，缓慢加入到6mL 1％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在130W功率下超声5min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在15000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得所述药物组合物。
实施例4:
称取30mg实施例1-1制得PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，分别配制1mg/mL的硼替佐米和紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米和紫杉醇混合(聚合物与硼替佐米和紫杉醇的质量比为30:0.2:0.8)，缓慢加入到6mL 1％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在130W功率下超声5min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在15000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得所述药物组合物。
实施例5:
称取30mg实施例1-1制得PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，分别配制1mg/mL的硼替佐米和紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米和紫杉醇混合(聚合物与硼替佐米和紫杉醇的质量比为30:0.3:0.7)，缓慢加入到6mL 1％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在130W功率下超声5min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在15000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得所述药物组合物。
实施例6:
称取30mg实施例1-1制得PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，分别配制1mg/mL的硼替佐米和紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米和紫杉醇混合(聚合物与硼替佐米和紫杉醇的质量比为30:0.5:0.5)，缓慢加入到6mL 1％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在130W功率下超声5min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在15000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得所述药物组合物。
实施例7:
称取100mg实施例1-1制得PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，分别配制1mg/mL的硼替佐米和紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米和紫杉醇混合(聚合物与硼替佐米和紫杉醇的质量比为100:0.5:0.5)，缓慢加入到6mL 1％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在130W功率下超声5min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在15000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得所述药物组合物。
实施例8:
称取80mg实施例1-1制得PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，分别配制1mg/mL的硼替佐米和紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米和紫杉醇混合(聚合物与硼替佐米和紫杉醇的质量比为80:0.5:0.5)，缓慢加入到6mL 1％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在130W功率下超声5min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在15000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得所述药物组合物。
实施例9:
称取50mg实施例1-1制得PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，分别配制1mg/mL的硼替佐米和紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米和紫杉醇混合(聚合物与硼替佐米和紫杉醇的质量比为50:0.5:0.5)，缓慢加入到6mL 1％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在130W功率下超声5min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在15000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得所述药物组合物。
实施例10:
称取30mg实施例1-2制得的PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，分别配制1mg/mL的硼替佐米和紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米和紫杉醇混合(聚合物与硼替佐米和紫杉醇的质量比为10:0.1:0.9)，缓慢加入到3mL 3％的PVA溶液，磁力搅拌5min至均匀分散后在300W功率下超声3min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在12000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得所述药物组合物。
对比例1:
称取30mg实施例1-1制得PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，配制1mg/mL的硼替佐米备用。取1mL聚合物溶液与一定量的硼替佐米(聚合物与硼替佐米的质量比为30:1)，缓慢加入到6mL 1％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在130W功率下超声5min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在15000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得载药颗粒。
对比例2:
称取30mg实施例1-1制得的PEI-PA聚合物溶于1mL氯仿中，超声至完全溶解，配制1mg/mL的紫杉醇溶液备用。取1mL聚合物溶液与一定量的紫杉醇(聚合物与紫杉醇的质量比为30:1)，缓慢加入到6mL 1％的PVA溶液中，磁力搅拌5min至均匀分散后在130W功率下超声5min，用旋转蒸发仪减压去除所得乳液中的氯仿，将旋蒸后的乳液在15000rpm下离心15min得到包载双药的纳米粒子，用去离子水清洗所得产物3次，获得载药颗粒。
实施例11:
将实施例6、对比例1和对比例2制得的药物组合物用PBS进行稀释，以硼替佐米和/或紫杉醇药物总质量计，浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL的不同浓度的药液。
分别培养宫颈癌细胞HeLa细胞和胃癌细胞SGC-7901细胞，温度为37℃，将处于对数生长期的HeLa细胞及SGC-7901细胞分别按1000个/孔的密度接种于96孔培养板，12小时后，分别加入不同浓度的药液以及空载聚合物，每种浓度平行6孔。分别采用含有10重量％胎牛血清的DMEM和RMPI 1640培养基，每孔加100μL，培养24h和48h后，使用MTS试剂盒对细胞活性进行测定。具体操作完全按照试剂盒的说明进行。
对于两种肿瘤细胞的活力影响的实验结果如图1、图2、图3和图4所示。图1和图2表示药物组合物对HeLa细胞活性的影响。图1为24小时后进行检测的结果，图2为48小时后检测的结果。图3和图4表示药物组合物对SGC-7901细胞活性的影响，图3为24小时后进行检测的结果，图4为48小时后检测的结果。
从实验结果可以看出，PEI-PA对两种肿瘤细胞基本没有杀伤作用，载药纳米粒子的杀伤细胞能力与浓度成正比，并且比单纯药物对细胞的杀伤程度强，证明了所述药物组合物的优势。从时间效应上来看，在药物相同浓度条件下，48h作用后纳米粒子抑制细胞活性的程度比24h效果增强，所述药物组合物表现出持续释放的效果。
实施例12：
用透析法，研究了药物组合物的在不同pH值缓冲液的体外释放曲线。称取10mg干燥之后的包载双药的纳米粒子，在3mL去离子水中均匀分散，形成水分散体系。然后将分散好的纳米粒子倒入透析袋内(截留分子量3500Da)，将透析袋浸泡在40mL磷酸缓冲液(PBS，pH分别为7.4或5.4)中。整个系统在37℃避光并以150rpm速度在振荡器上振动。在一定时间间隔内取1mL透析袋外面的溶液，并补充同样体积PBS。用HPLC检测所取溶液中硼替佐米和紫杉醇浓度。
在pH 5.4和pH 7.4磷酸盐缓冲液中的体外释放结果如图5所示。所述药物组合物的药物释放性能受释放介质pH的影响，药物在酸性缓冲液(pH5.4)中的释放速率要比pH7.4的缓冲液中的释放速率大，以pH5.4缓冲液为释放介质，68小时之后纳米粒子中硼替佐米的释放率达到58.3％，而以pH 7.4缓冲液为释放介质，68小时之后硼替佐米的释放只有54.3％。以pH 5.4缓冲液为释放介质，68小时之后纳米粒子中紫杉醇的释放达到46.2％，而以pH 7.4缓冲液为释放介质，68小时之后紫杉醇的释放只有42.5％。在pH 7.4缓冲液中，药物从药物组合物中缓慢释放，说明药物组合物在血液循环过程中应该能够保持稳定，且由于药物在中性体液中缓慢释放从而能够降低系统毒性。肿瘤细胞部位显酸性，pH比正常细胞处要低，所以药物组合物具有的pH响应性对药物在肿瘤细胞部位的释放有利。在所述药物组合物中，硼替佐米的释放速率比紫杉醇的释放速率要大，这是因为紫杉醇的疏水性比硼替佐米要强，不易从纳米粒子中释放。
图6中分别是棕榈酸(PA)，实施例1获得的PEI-PA和实施例2获得的FITC-PEI-PA的红外光谱图。如图所示，1695cm-1附近的峰是棕榈酸的羧基峰，1640cm-1附近的峰是棕榈酸中羧基与聚乙烯亚胺中氨基反应之后形成的酰胺键的羰基(C＝O)震动峰，1550cm-1附近的峰是N-H的弯曲振动峰，3300cm-1附近的峰是N-H的伸缩振动峰，PA和PEI-PA的红外光谱对比表明，棕榈酸和聚乙烯亚胺发生了反应。1583cm-1处的峰显示的是苯环的震动峰，通过比较PEI-PA和FITC-PEI-PA的红外光谱，说明荧光素FITC接到了聚合物PA-PEI上。
图7和图8分别是实施例6获得的药物组合物的动态光散射图和透射电镜图。从图中可以看出，透射电镜测得的所述药物组合物粒径在100nm左右，DLS测得的粒径结果为约为216nm，比较可以看出，相应的药物组合物在透射电镜中测得的粒径要比DLS中测得的粒径小，这是因为DLS测试时药物组合物是分散在水溶液中的，测得的粒径是药物组合物的水合直径，即粒子分散在水中发生溶胀后的尺寸，而透射电镜样品在制备过程中，要干燥，导致胶束壳层塌陷收缩，所以粒径较DLS测得的水合直径要小。
表1是实施例6～9获得的药物组合物的粒径大小、粒径分布和包封率的变化。随着聚合物与药物的质量比增大，包载硼替佐米和紫杉醇两种药物的药物组合物的粒径减小，这是因为聚合物和药物的质量比增大，聚合物和药物之间的相互作用越来越强，聚合物自组装而成的胶束更加紧凑，从而粒径会减小。并且由于高分子和药物之间的相互作用越来越强，更多的硼替佐米和紫杉醇被包载进药物组合物中，包封率增大，但对于载药量而言，聚合物与药物比越小，其越大。
表1
表2为实施例3～6、对比例1和对比例2获得的药物组合物和载药颗粒的粒径大小、粒径分布和包封率的变化。从表中可以看出，随着硼替佐米比例的增加，硼替佐米的包封率降低，紫杉醇的包封率在一定程度上有所升高。根据两种药物对不同细胞的药效不同以及协同发生作用达到最佳效果的药物比例不同，可以针对特定细胞选用合适的药物配比进行药效分析。
表2
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (18)

1.一种药物组合物，包括载体和负载在载体上的药物，其中，所述药物为硼替佐米和紫杉醇，所述载体为聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物，其结构式如(I)所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为H或者CH3(CH2)14COO，且R1、R2、R3和R4至少有一个为CH3(CH2)14COO，n为10～150；所述硼替佐米和紫杉醇与聚乙烯亚胺-棕榈酸的质量比为0.1％～30％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述R1、R2、R3和R4有两个或三个为CH3(CH2)14COO。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述n的范围为30～60。
4.一种权利要求1-3任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将超支化聚乙烯亚胺与棕榈酸进行酰胺反应，得聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物，其中，聚乙烯亚胺的数均分子量为5000～100000；
(2)将所述聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物、硼替佐米和紫杉醇溶于与水不互溶的有机溶剂中，再与表面活性剂水溶液混合，超声，减压去除有机溶剂后离心洗涤，获得所述药物组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体过程为，所述棕榈酸溶于有机溶剂中，向其中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺反应，将反应后的混合溶液加入到溶于有机溶剂的聚乙烯亚胺中进行反应。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二甲基甲酰胺中的1种或2种以上的混合。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述棕榈酸与聚乙烯亚胺的质量比为1:0.5～2。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述棕榈酸与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(0.8～1.5):(0.8～1.5)。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的时间为6～24h。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为聚乙烯醇、吐温80、司盘和十二烷基磺酸钠中的一种或两种以上的混合物。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为聚乙烯醇。
13.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂水溶液中表面活性剂的质量浓度为0.5～3％。
14.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述聚乙烯亚胺-棕榈酸与硼替佐米和紫杉醇两者之和的质量比为10～100:1，硼替佐米和紫杉醇的质量比为1:0.1～10。
15.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述超声的条件为100～300W功率下超声3～10min。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述超声的条件为在120～220W的功率下超声4～6min。
17.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述离心的速度为12000～18000rpm，离心的时间为5～15min。
18.权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备用于肿瘤细胞抑制药物中的应用。
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