CN104510708A - 一种米铂冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种米铂冻干制剂及其制备方法，所说的米铂冻干制剂在配制过程中采用叔丁醇-乙醇-水三元体系，升华干燥时控制真空度在500Pa以上。本发明的冻干制剂粒径分布则极为均一，极小粒径颗粒的数量几乎极少，同时较大粒径的颗粒数量也较少。本发明的米铂冻干制剂的制备方法，避免了现有技术中对水含量的严格限制，使得制剂制备更为方便，显著降低了生产成本。而且通过控制冻干过程中的真空度，有效消除了喷瓶现象，确保得到良好外观质量的产品。

Description

一种米铂冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种米铂冻干制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

米铂（Miriplatin），化学名为(SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’]双(十四烷酸-O)合铂，是由日本住友公司开发的一种新型脂溶性铂类抗肿瘤药物，其一水合物于2009年在日本获批准上市，临床上主要用于肝癌的治疗，其结构式如式Ⅰ所示：

米铂在氯仿、二氯甲烷中溶解，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。由于米铂在水中的溶解性极差，因此开发冻干制剂具有一定的技术难度。

研究表明，将米铂悬浮于末梢栓塞剂碘化油中，形成的米铂-碘化油既能栓塞肿瘤的供血动脉，又能缓慢地释放出药物，而且还能够选择性地长期滞留于肝癌组织内，使肝组织内长时间保持有效的药物浓度，使得栓塞与化疗相辅相成，互相促进，同时还能有效地降低其他铂类抗肿瘤药物的毒副作用和耐药性。这种给药方式即为临床广泛应用的肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗。

对于失去手术指征或未能手术切除的中晚期肝癌患者，肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗是公认的首选方法。而肝癌化疗栓塞的疗效与悬浮药物的沉积的多少有着非常明显的关联，而影响悬浮物沉积多少最重要的因素就是栓塞颗粒直径的大小和粒径分布的均一性。如果栓塞剂颗粒直径太小，栓塞剂将通过肿瘤血窦或小动脉静脉吻合口栓塞其他器官，并会使化疗药更多进入人体循环，降低肿瘤病灶局部血药浓度，并由于小直径药物颗粒在体内的弥散，对其他器官产生严重的毒性作用；相反，如果栓塞剂颗粒直径太大，药物则会在易混悬性、混悬后溶液的粘度、沉降稳定性方面表现较差的特性，而不能用于临床用药。因此，开发米铂冻干制剂，除了控制产品的平均粒径和D90值，还应严格控制产品中小直径颗粒的比例，例如，典型的指标为D10值。

专利ZL02818527.7提供了一种冻干米铂制剂的制备方法，其主要技术为用叔丁醇溶解米铂，然后将含水量调节到较小的范围（1～6mg/mL），并进行冻干，即得。

专利ZL201110201119.1提供了一种米铂冻干制剂的制备方法，其主要技术为在配制过程中采用叔丁醇和无水乙醇的混合溶剂，其中叔丁醇含量占溶剂总体积的97%～99%，无水乙醇的含量占总溶剂总体积的1%～3%，并进行冻干，即得。

在制剂的工业化大生产中，尤其是水含量极低时，需要对制剂的原料、生产设备、使用的溶剂等进行特殊的处理，使得生产工艺繁琐，显著增加了生产成本，不利于工业化大生产。

发明内容

本发明提供了一种米铂冻干制剂，其制备方法包括以下步骤：

（1）米铂溶解于叔丁醇中；（2）以叔丁醇的体积计算，加入3～8mg/ml的乙醇，以及调节含水量至6.5～9.5mg/ml；（3）预冻所述溶液；（4）干燥。

其中步骤（1），可在加热条件下溶解。在本发明的一些实施方案中，加热至30～40℃，使得米铂完全溶解于叔丁醇中。在本发明一些具体的实施方案中，在室温下向叔丁醇中加入米铂，并剪切搅拌混合，使米铂溶解完全。视需要，加热至30～40℃，并剪切搅拌混合，使米铂溶解完全。其中叔丁醇的用量为至少能够使米铂溶解完全。在本发明的一些实施方案中，米铂的浓度为3～5mg/ml。在本发明的一些实施方案中，米铂的浓度为3.5～4.5mg/ml。在本发明的一些实施方案中，米铂的浓度为4mg/ml。

步骤（2）中，在一个实施方案中，乙醇的含量为3～5mg/ml。在本发明的一些实施方案中，水的含量为6.5～7.5mg/ml。在本发明的一些实施方案中，还包括对所述溶液进行过滤除菌，分装。在本发明的一些实施方案中，还包括对所述溶液用0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。

步骤（3）中，对所述溶液进行预冻时，预冻温度不高于-35℃。在本发明的一些实施方案中，预冻时间为1～4小时，优选2小时。在本发明的一个具体实施方案中，将冷冻干燥机的架子温度设置在-35℃以下，将步骤（2）所得的米铂溶液放置其中。在2小时内，冷冻所述溶液。待样品全部结冰、颜色一致后，继续冷冻1小时，使样品完全冻结。

步骤（4）中，包括升华干燥。在本发明的一些实施方案中，在升华干燥后，进行再干燥。

本发明制备得到米铂冻干制剂，具有大约5～20μm的中心粒径，D90值不大于30μm、D10值不小于2μm。优选的，本发明制备得到的米铂冻干制剂，具有大约5～15μm的中心粒径，D90值不大于25μm，D10值不小于3μm。较优选的，本发明制备得到的米铂冻干制剂，具有大约5～15μm的中心粒径，D90值不大于20μm，D10值不小于3μm。

在临床使用时，将本发明的米铂冻干剂混悬在罂粟子油的脂肪酸乙酯的碘加成物中，然后注射入患者体内。

本发明提供了一种制备米铂冻干制剂的方法，其包括以下步骤：（1）米铂溶解于叔丁醇中；（2）以叔丁醇的体积计算，加入3～8mg/ml的乙醇，以及调节含水量至6.5～9.5mg/ml；（3）预冻所述溶液；（4）干燥。

其中步骤（1），可在加热条件下溶解。在本发明的一些实施方案中，加热至30～40℃，使得米铂完全溶解于叔丁醇中。在本发明一些具体的实施方案中，在室温下向叔丁醇中加入米铂，并剪切搅拌混合，使米铂溶解完全。视需要，加热至30～40℃，并剪切搅拌混合，使米铂溶解完全。其中叔丁醇的用量为至少能够使米铂溶解完全。在本发明的一些实施方案中，米铂的浓度为3～5mg/ml。在本发明的一些实施方案中，米铂的浓度为3.5～4.5mg/ml。在本发明的一些实施方案中，米铂的浓度为4mg/ml。

步骤（2）中，在一个实施方案中，乙醇的含量为3～5mg/ml。在本发明的一些实施方案中，水的含量为6.5～7.5mg/ml。在本发明的一些实施方案中，还包括对所述溶液进行过滤除菌，分装。在本发明的一些实施方案中，还包括对所述溶液用0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。

步骤（3）中，对所述溶液进行预冻时，预冻温度不高于-35℃。在本发明的一些实施方案中，预冻时间为1～4小时，优选2小时。在本发明的一个具体实施方案中，将冷冻干燥机的架子温度设置在-35℃以下，将步骤（2）所得的米铂溶液放置其中。在2小时内，冷冻所述溶液。待样品全部结冰、颜色一致后，继续冷冻1小时，使样品完全冻结。

步骤（4）中，包括升华干燥。在本发明的一些实施方案中，在升华干燥后，进行再干燥。

本发明还提供了对上述步骤（2）制备得到的含叔丁醇、乙醇和水的米铂溶液进行冷冻干燥的方法，包括：升华干燥时控制真空度在500Pa以上。在本发明的一些实施方案中，预冻温度在-35℃以下，样品完全冻结后，进行升华干燥，并控制真空度在500Pa以上。

对本领域技术人员而言，喷瓶是冷冻干燥过程中常出现的异常现象，通常主要是由于预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快。为了防止喷瓶，必须控制预冻温度；同时加热升华时，干燥箱中真空度越高，越有利于制品内溶媒的升华；但真空度过高，对传热不利，制品不易获得热量，升华速率反而降低；同时，溶剂叔丁醇挥发性强，真空度过高，升华过快，制品表面真空与箱体真空差值过大，易导致已干燥产品的粉末飞扬，产生喷瓶现象。本发明意外发现，通过控制真空度在500Pa以上，可避免喷瓶。

冻干工艺：预冻温度-35℃以下；升华阶段控制制品温度不超过共晶点，；再干燥温度上限暂定40℃。通过分别控制升华干燥阶段的真空值，考查样品冻干情况，结果见表1。

表1升华干燥阶段不同真空值考察

真空值（pa）	样品外观	样品状态
			100	白色均一粉末	大量喷瓶
300	白色均一粉末	明显喷瓶
			450	白色均一粉末	少量喷瓶
500	白色均一粉末	基本无喷瓶现象
			550	白色均一粉末	基本无喷瓶现象
650	白色均一粉末	基本无喷瓶现象

在本发明的一些具体的实施方案中，制备得到的米铂溶液可按照下述方法进行冷冻干燥：

（1）根据米铂含量，计算溶液的装载量，并将装载量的溶液装入西林瓶，半压胶塞，待冻干。

（2）预冻：将冷冻干燥机的架子温度设置在-35℃以下，将半压胶塞的西林瓶放置其中。在2小时内，冷冻西林瓶中的溶液。待样品全部结冰、颜色一致后，继续冷冻1小时，使样品完全冻结。

（3）升华干燥：开启冷凝器制冷，冷凝器温度降至-60℃以下时，开启真空泵，真空度维持在不低于500±10Pa，以不超过15℃/小时的升温速度升温至0度，维持至冰层消失。

（4）再干燥阶段：搁板温度上限为40℃。当制品温度至35±5℃以后停止真空控制，继续保温干燥，做压力升高试验，当ΔP＜1Pa/min达到干燥终点，结束整个干燥过程。停机，压塞，出箱，锁铝盖。

本发明中，所述的米铂可以为米铂或其水合物，例如米铂一水合物。

本发明中，粒径分布的指标“D值”是指它在有关领域通常所用的。即，“Dx值是pμm”是指全部颗粒x%数量的颗粒不超过pμm，并有（100-x）%数量的颗粒大于pμm。颗粒的“径”是所谓的球等量直径，其表示在例如使用激光衍生仪的测量中，相当于具有相同尺寸的标准球粒的衍射性能。

本发明中，米铂、水、乙醇的用量均以其质量（mg）与叔丁醇的体积(ml)的比值表示。

本发明中，所使用的乙醇均为无水乙醇。

本发明提供的米铂冻干制剂，不仅具有良好的中心粒径分布，并能同时控制大直径和小直径颗粒的比例；从而确保在使用过程中，米铂冻干制剂所配制的混悬剂混悬性能优良，层分离不易发生，粘度不易改变；同时减少药物对其他器官的栓塞，提高肿瘤病灶局部血药浓度，达到降低副作用，增强疗效的目的，对于临床用药的安全性和有效性具有重要意义。

本发明的米铂冻干制剂的制备方法，避免了现有技术中对水含量的严格限制，使得制剂制备更为方便，显著降低了生产成本。而且通过控制冻干过程中的真空度，有效消除了喷瓶现象，确保得到良好外观质量的产品。

附图说明

图1米铂冻干制剂的粒径检测结果

具体实施方式

以下通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。

参考例1

处方（每1000瓶量）：

米铂	70g
		叔丁醇	17.50L
注射用水	27.00g

可参照中国专利ZL02818527.7制备：取处方量叔丁醇，加入处方量米铂，加热至30～40度，混合至药物溶解完全，在卡-休氏水分测定仪监测下，调节溶液含水量至1.5mg/mL，用0.22μm滤膜进行除菌过滤，得米铂制剂中间体。

参考例2

处方（每1000瓶量）：

米铂	70g
		叔丁醇	17.50L
无水乙醇	0.30L

可参照中国专利ZL201110201119.1制备：取处方量叔丁醇，加入处方量米铂，加热至30～40度，混合至药物溶解完全，加入处方量无水乙醇，混合均匀，用0.22μm滤膜进行除菌过滤，得米铂制剂中间体。

实施例1

处方（每1000瓶量）：

米铂	70g
		叔丁醇	17.50L
注射用水	113.75g
		无水乙醇	61.25g

取处方量叔丁醇，加入处方量米铂，加热至30～40℃，混合至药物溶解完全，加入处方量注射用水和无水乙醇，混合均匀，用0.22μm滤膜进行除菌过滤，得米铂制剂中间体。

实施例2

处方（每1000瓶量）：

米铂	70g
		叔丁醇	17.50L
注射用水	113.75g
		无水乙醇	52.50g

取处方量叔丁醇，加入处方量米铂，加热至30～40℃，混合至药物溶解完全，加入处方量注射用水和无水乙醇，混合均匀，用0.22μm滤膜进行除菌过滤，得米铂制剂中间体。

实施例3

处方（每1000瓶量）：

米铂	70g
		叔丁醇	17.50L
注射用水	131.25g
		无水乙醇	87.50g

取处方量叔丁醇，加入处方量米铂，加热至30～40℃，混合至药物溶解完全，加入处方量注射用水和无水乙醇，混合均匀，用0.22μm滤膜进行除菌过滤，得米铂制剂中间体。

实施例4

处方（每1000瓶量）：

米铂	70g
		叔丁醇	17.50L
注射用水	166.25g
		无水乙醇	140.00g

取处方量叔丁醇，加入处方量米铂，加热至30～40℃，混合至药物溶解完全，加入处方量注射用水和无水乙醇，混合均匀，用0.22μm滤膜进行除菌过滤，得米铂制剂中间体。

实施例5

参考例1-2，实施例1-4制得的米铂制剂中间体经以下灌装、冻干工艺制备获得米铂冻干制剂：

（1）根据米铂含量，计算无菌溶液的装载量，并将装载量的无菌溶液装入西林瓶，半压胶塞，待冻干。

（2）预冻：将冷冻干燥机的架子温度设置在-35℃以下，将半压胶塞的西林瓶放置其中。在2小时内冷冻西林瓶中的溶液。待样品全部结冰、颜色一致后，继续冷冻1小时，使样品完全冻结。

（3）升华干燥：开启冷凝器制冷，冷凝器温度降至-60℃以下时，开启真空泵，真空度维持在不低于500±10Pa，以不超过15℃/小时的升温速度升温至0度，维持至冰层消失。

（4）再干燥阶段：搁板温度上限为40℃。当制品温度至35±5℃以后停止真空控制，继续保温干燥，做压力升高试验，当ΔP＜1Pa/min达到干燥终点，结束整个干燥过程。停机，压塞，出箱，锁铝盖。

实施例6

检查实施例5制备得的冻干产品的粒径，包括中心粒径分布D50值、反应产品中大颗粒所占比例的指标D90值和反应产品中小颗粒所占比例的指标D10值。

（1）米铂制剂颗粒粒径检测方法

取米铂冻干制剂适量，加入肉豆蔻酸异丙酯约600ml，混悬后，用德国新帕泰克-OASIS粒径分析仪检测样品粒径分布，测定D10值、D50值和D90值。

（2）米铂制剂粘度检测方法

取本品10支，分别加入碘化油3.5ml，混悬后合并，分别于0小时、8小时、24小时，按中国药典2010年版二部附录VI G方法第二法测定样品粘度。

（3）沉降系数检测方法

取本品10支，分别加入碘化油3.5ml，混悬后合并，置于50ml具塞量筒中，密塞，用力振摇1分钟，记录混悬液的起始高度H0，静置，分别于0小时、8小时、24小时，读取混悬液中混悬层的高度H，按下式计算沉降系数：沉降系数=H/H0。

表2米铂冻干制剂检测结果

以上检测的结果见表2和图1，数据显示，虽然按不同工艺制备的米铂微粒的中心粒径分布D50值较为接近，但参考例1和参考例2制备的样品粒径明显分布比实施例1、实施例2、实施例3、实施例4制备的样品更宽。尤其是反应小颗粒比例的参数D10值，参考例1和参考例2样品的D10值分别是1.07μm和1.56μm，即约有10%左右的颗粒分别小于1.07μm和1.56μm。相比之下，以实施例1为例，本发明方法制备的米铂制剂粒径分布则极为均一，极小粒径颗粒的数量几乎极少（D10值达到5.06μm，即90%的颗粒在5.06μm以上），同时较大粒径的颗粒数量也较少（D90值仅为13.94μm，即仅有10%的颗粒在13.94μm以上），并且同时还能保证9.98μm的中心粒径分布。

Claims (10)

1.一种米铂冻干制剂，其特征在于其制备方法包括以下步骤：

（1）米铂溶解于叔丁醇中；（2）以叔丁醇的体积计算，加入3～8mg/ml的乙醇，以及调节含水量至6.5～9.5mg/ml；（3）预冻所述溶液；（4）干燥。

2.权利要求1所述的米铂冻干制剂，其中步骤（1）中米铂的浓度为3～5mg/ml，优选3.5～4.5mg/ml，进一步优选4mg/ml。

3.权利要求1或2所述的米铂冻干制剂，其中步骤（2）中加入3～5mg/ml的乙醇，以及调节含水量至6.5～7.5mg/ml。

4.权利要求1-3任一项所述的米铂冻干制剂，其中步骤（3）的预冻温度不高于-35℃；预冻时间为1～4小时，优选2小时。

5.权利要求1所述的米铂冻干制剂，其特征在于具有大约5～20μm的中心粒径，D90值不大于30μm，D10值不小于2μm。

6.一种制备米铂冻干制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）米铂溶解于叔丁醇中；（2）以叔丁醇的体积计算，加入3～8mg/ml的乙醇，以及调节含水量至6.5～9.5mg/ml；（3）预冻所述溶液；（4）干燥。

7.权利要求6所述的制备米铂冻干制剂的方法，其中步骤（1）中米铂的浓度为3～5mg/ml，优选3.5～4.5mg/ml，进一步优选4mg/ml。

8.权利要求6或7所述的制备米铂冻干制剂的方法，其中步骤（2）中加入3～5mg/ml的乙醇，以及调节含水量至6.5～7.5mg/ml。

9.权利要求6所述的制备米铂冻干制剂的方法，其中步骤（4）中包括升华干燥，升华干燥时控制真空度在500Pa以上。

10.一种冷冻干燥含叔丁醇、乙醇和水的米铂溶液的方法，其特征在于包括：预冻温度在-35℃以下，样品完全冻结后，进行升华干燥，并控制真空度在500Pa以上。