CN104470512A - 治疗超重和肥胖症的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及使用纳曲酮+安非他酮来治疗超重和肥胖症的组合物、试剂盒、用途、系统和方法，优选组合基于网络和/或基于电话的综合体重管理计划，并且优选在具有增加的不良心血管结果风险的对象中进行所述治疗。
Description
相关申请
本申请是于2012年6月6日提交的美国临时专利申请第61/656,451号的非临时申请，并且要求其优先权，在允许的情况下通过引用将其整体并入本文。
背景
发明领域
本公开内容涉及使用纳曲酮+安非他酮来治疗超重和肥胖症的组合物、试剂盒、用途、系统和方法，优选组合基于网络和/或基于电话的综合体重管理计划，并且任选在具有增加的不良心血管结果风险的对象中进行所述治疗。
相关领域的描述
根据身体质量指数(BMI)定义了肥胖症。BMI计算为体重(kg)/[高度(m)]2。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)以及世界卫生组织(WHO)的指南，对于超过20岁的成年人，BMI分类如下：低于18.5视为体重过轻，18.5至24.9视为正常，25.0至29.9视为超重，并且30及以上视为肥胖(世界卫生组织。身体状态：人体测量学的使用和解释(Physical status:The useand interpretation of anthropometry).Geneva,Switzerland:World HealthOrganization 1995.WHO技术报告系列)。
在过去三十年中，肥胖症的盛行显著增加，32％的男性和36％的女性被视为肥胖。这些个体具有增加的与肥胖症相关的多种慢性病况风险，所述慢性病况包括2型糖尿病、冠心病、高血压、中风、血脂异常症、胆囊疾病、睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症，以及骨关节炎，并且具有增加的由全因素导致的死亡风险(NHLBI临床指南，1998)。超重和肥胖症还与增加的全因死亡率有关。
基于饮食和运动的行为矫正是体重管理治疗的支柱。然而，这样的干预常常具有有限的有效性，并且个体难以坚持。因此，已采用药物治疗作为饮食和运动的辅助。目前，奥利司他、绿卡色林和芬特明/托吡酯是美国核准的用于肥胖症长期治疗的仅有的三种药物。5％至10％的体重减轻已被确定为导致显著的医学益处。虽然奥利司他具有良好的安全性，但是其可导致稀便和大便失禁，使患者难以接受。现在为BMI≥30kg/m2的、患有至少一种肥胖症相关的伴随疾病的对象指出了肥胖治疗手术(具体而言胃囊带术)。虽然在大多数情况下有效，但是其具有侵入性，可能造成包括以下的并发症：感染、死亡、低血糖症、减肥失败、胃肠综合症、营养不良、抑郁、性问题和人际关系问题，以及行为建议的不顺从。
美国专利第7,375,111和7,462,626号公开了纳曲酮与安非他酮(NB)的组合用于体重减轻治疗。Wadden等公开了纳曲酮和安非他酮的组合作为用于体重减轻的剧烈行为矫正(BMOD)计划的辅助。Obesity(2011)19:110-120。Wadden等亲自将其描述的BMOD计划递送至10至20人的组。组会持续90分钟，并且在头16周里每周都举行，在接下来的12周里隔周举行，然后每月举行(产生总共28次会话)。组会通常以回顾参与者的饮食和活动记录以及其他家庭作业起始。然后，在头16周期间，组会领导者引入体重控制的新的话题，这包括膳食计划、刺激控制、缓慢饮食、问题解决、社会支持以及高风险状况的处理。随后的会话涵盖了维持体重减轻所需的技能。
虽然已知纳曲酮与安非他酮的组合单独使用或与剧烈的BMOD计划组合使用对一些患者群体的体重管理是有效的，但是存在对具有增加的不良心血管结果风险的对象的超重或肥胖症进行有效治疗的需求。此外，存在对与纳曲酮和安非他酮组合使用的体重管理计划的需求，对于患者而言，其相比现有BMOD计划更容易遵从，但是仍然有效，特别是在具有增加的不良心血管结果风险的患者中。
发明概述
本发明的一个实施方案包括治疗具有增加的不良心血管结果(包括超重或肥胖症结果)风险的对象的方法：鉴定具有增加的不良心血管结果风险的超重或肥胖对象；以及向对象给予治疗有效量的缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐，以及缓释安非他酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，如果对象处于以下情况，则将所述超重或肥胖对象鉴定为具有增加的不良心血管结果风险：a.)被诊断为患有心血管疾病，所述心血管疾病具有选自以下的至少一种风险因子：记录的在鉴定之前>3个月的心肌梗塞史；冠脉血管重建史，包括冠状动脉旁路移植术、支架置入、经皮腔内冠脉血管形成术或激光粥样斑块切除术；颈动脉或外周血管重建史，包括颈动脉内膜切除术、下肢动脉粥样硬化疾病粥样斑块切除术、腹主动脉瘤修复、股或腘旁路术；伴基于分级运动测试或阳性心脏成像研究的缺血性改变、ECG改变的心绞痛；在鉴定前2年内通过简单触诊评定的踝臂指数<0.9；以及在鉴定前2年内冠状动脉、颈动脉或下肢动脉的≥50％狭窄；和/或b.)被诊断为患有2型糖尿病，所述2型糖尿病具有选自以下的至少2种风险因子：使用或未使用药物治疗控制的<145/95mm Hg的高血压；需要药物治疗的血脂异常症；记录的在鉴定前12个月内的低HDL胆固醇，女性<50mg/dL或男性<40mg/dL；以及当前的吸烟者。
在一些实施方案中，所述方法还包括2周的引入期，在这期间，对象根据以下两种顺序中的一种接受治疗：1周的活性研究药物，所述药物包含缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐以及缓释安非他酮或其药学上可接受的盐，每天一次，然后1周的安慰剂，每天一次；或者1周的安慰剂，然后1周的活性研究药物，所述药物包含缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐以及缓释安非他酮或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述对象不具有选自以下的一项或多项特征：在鉴定前3个月内的心肌梗塞；按照加拿大心血管学会分级方案的III级或IV级心绞痛；包括中风在内的脑血管疾病临床史；除窦性心动过速以外的心动过速史；血压≥145/95mm Hg，无论是否使用抗高血压剂治疗；在鉴定前3个月内体重不稳定；计划的肥胖治疗手术、心脏手术或冠脉血管成形术；根据估计的GFR<30mL/分钟而确定的严重肾损害；肝衰竭临床史或者记录的ALT或AST高于正常值上限的3倍；已知的HIV或肝炎感染；长期使用阿片类物质或阿片类物质筛选呈阳性；在鉴定前6个月内有近期的药物或酒精滥用或依赖，尼古丁依赖除外；癫痫史，包括高热惊厥、颅脑外伤或使对象易发生癫痫的其他病况；躁狂史或当前被诊断为活动性精神病、活动性贪食症或神经性厌食症，但不是暴食性病症；有自杀企图风险；急性抑郁疾病，包括新发的抑郁或症状的急性恶化，但不包括长期治疗抑郁的稳定对象；预期寿命预计少于4年的任何病况，包括NYHA 3级或4级充血性心力衰竭；在前5年内有恶性疾病史，不包括非黑色素瘤皮肤癌或手术治愈的宫颈癌；当前在使用其他包含安非他酮或纳曲酮的产品；对纳曲酮或安非他酮超敏或不耐受史；在鉴定前14天内使用单胺氧化酶抑制剂；在鉴定前30天内使用任何试验药物、装置或方案；怀孕或哺乳喂养女性，或当前试图怀孕者，或者有生育可能，包括一年内有过月经期的围绝经女性，并且不愿实施避孕者；以及不能连贯地接入宽带互联网。
在一些实施方案中，所述方法还包括为所述对象提供基于网络的体重管理计划、基于电话的体重管理计划，或以上计划的组合。
本发明的一个实施方案包括治疗对象的超重或肥胖症的方法，其包括：鉴定超重或肥胖的对象；以及向所述对象给予治疗有效量的缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐，以及缓释安非他酮或其药学上可接受的盐，组合基于网络的体重管理计划、基于电话的体重管理计划或以上计划的组合。
在一些实施方案中，所鉴定的对象具有≥30kg/m2且≤45kg/m2的BMI，具有非并发的(uncomplicated)肥胖症。在一些实施方案中，所鉴定的对象具有≥27kg/m2且≤45kg/m2的BMI，具有血脂异常症和/或受控的高血压。在一些实施方案中，治疗所述对象至少26周。在一些实施方案中，所述基于电话的体重管理计划包括向所述对象打一个或多个辅导电话。在一些实施方案中，所述基于电话的体重管理计划任选包括一种或多种网络辅导工具。在一些实施方案中，所述基于网络或基于电话的体重管理计划为所述对象提供行为、营养或健身教学中的一种或多种。
在一些实施方案中，由经训练的健康或健身教练和/或注册营养师来传达所述教学。在一些实施方案中，所述经训练的健康或健身教练和/或注册营养师通过电话或通过网站为所述对象提供建议，并提供选自以下的一个或多个专题：小贴士和鼓励信息；通过问和答进行辅导；每周办公时间通过网站实时答复所述患者咨询；每周教学材料；视频课程；体重、运动或饮食跟踪及徽章奖励；目标制定；进展跟踪；以及进行交流以鼓励所述对象参与所述体重管理计划。
在一些实施方案中，向所述对象每天给予32mg的缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐，并且每天给予360mg的缓释安非他酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以包含8mg缓释纳曲酮和90mg缓释安非他酮的片剂向所述对象给予所述缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐，以及所述缓释安非他酮或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述使用纳曲酮和安非他酮的治疗不增加所述对象的不良心血管结果风险。在一些实施方案中，所述使用纳曲酮和安非他酮的治疗降低所述对象的不良心血管结果风险。在一些实施方案中，所述不良心血管结果是心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中风。在一些实施方案中，所述对象实现了至少5％、至少10％或至少15％的体重减轻百分比。在一些实施方案中，所述体重管理计划具有至少52周或至少78周的时期。
在一些实施方案中，所述对象不接受现场咨询作为体重管理计划的一部分。在一些实施方案中，所述对象不接受多于5次的现场咨询会话服务作为体重管理计划的一部分。在一些实施方案中，所述对象不接受剧烈的行为矫正(BMOD)计划来减轻体重。
发明详述
本公开内容涉及使用纳曲酮+安非他酮来治疗超重和肥胖症的组合物、试剂盒、用途、系统和方法，优选组合包括基于网络的体重管理计划、基于电话的体重管理计划及以上计划的组合的综合生活方式干预(CLI)计划。在一些实施方案中，待治疗超重或肥胖症的对象为具有增加的不良心血管结果风险的对象。在优选的实施方案中，用纳曲酮+安非他酮组合综合的基于网络和/或基于电话的体重管理计划对具有增加的不良心血管结果风险的对象的治疗，造成相比单独使用基于网络和/或基于电话的体重管理计划的治疗，无更多的主要不良心血管结果。在一些实施方案中，出乎意料地，用纳曲酮+安非他酮组合综合的基于网络和/或基于电话的体重管理计划对具有增加的不良心血管结果风险的对象的治疗，造成相比单独使用基于网络和/或基于电话的体重管理计划的治疗更少的主要不良心血管结果。主要不良心血管结果是心血管死亡(包括致命性心肌梗塞和致命性中风)、非致命性心肌梗塞、非致命性中风，或需要住院的非致命性不稳定性心绞痛。
在一些实施方案中，通过本文公开的方法治疗的对象具有增加的不良心血管结果风险。具有增加的不良心血管结果风险的对象包括患有如下疾病的对象：a.)具有以下的至少一种的心血管疾病(确诊为或非常可能为心血管疾病)：在筛选之前>3个月记录的的心肌梗塞史；冠脉血管重建史(即，冠状动脉旁路移植术、支架置入、经皮腔内冠脉血管形成术或激光粥样斑块切除术)；颈动脉或外周血管重建史(即，颈动脉内膜切除术、下肢动脉粥样硬化疾病粥样斑块切除术、腹主动脉瘤修复、股或腘旁路术)；伴有基于分级运动测试(GXT)或阳性心脏成像研究的局部缺血性改变(静息ECG)、ECG改变的心绞痛；2年内踝臂指数<0.9(通过简单触诊)；以及在前2年内的冠状动脉、颈动脉或下肢动脉的≥50％狭窄；和/或b.)具有以下中的至少2项的2型糖尿病：高血压(使用或未使用药物治疗控制的<145/95mm Hg)；需要药物治疗的血脂异常症；记录的在12个月前内的低HDL胆固醇(女性<50mg/dL或男性<40mg/dL)；当前的吸烟者。
在一些这样的实施方案中，待治疗的对象具有非并发的肥胖症。在一些其他的实施方案中，待治疗的对象超重，并且患有血脂异常症和/或受控的高血压。在一些实施方案中，通过本文公开的方法治疗的对象不具有增加的不良心血管结果风险。
在一些实施方案中，将所述使用纳曲酮和安非他酮的治疗与体重管理计划组合。在一些实施方案中，所述体重管理计划是基于网络的计划。在一些其他的实施方案中，所述体重管理计划是基于电话的计划。在一些其他的实施方案中，所述体重管理计划是基于网络和基于电话的计划的组合。在一些实施方案中，所述对象不接受多于15、10、5、4、3、2或1次现场咨询会话作为体重管理计划的一部分。在一些实施方案中，所述对象不接受任何现场咨询会话作为体重管理计划的一部分。
基于网络的体重管理计划
优选地，所述基于网络的计划提供渐进的营养和运动计划，及目标制定工具和跟踪工具。将每个对象分配给健康和健身专业人士，后者在整个计划中在线向他们提供咨询。另外的教学工具包括每周的基于网络的信息资源、教学资源和鼓励资源，这些资源通过以定期呈递的视频课程(表1)来补充。所述计划的内容由以下组成：宣布该周目标、提供激励并鼓励持续参与的每周电子邮件；与每周主题(表1)匹配的每周目标(来自电子邮件)，随附详细的解释以及实现这些目标的策略，放置于MyWeightMate.com的对象页面上；发往用户页面的三条另外的每周内容(小贴士和教学信息)以帮助对象达到他们的每周目标；贯穿整周的发送于参与者页面上的鼓励信息；发送至用户的基于行为的触发事件电子邮件(即，不在计划活动之列、成功登录)；在MyWeightMate.com网站上提供给参与者浏览并存档用于将来获取的视频课程：头16周每周一次，接下来的12周每两周一次，研究的剩余时间中每月一次，以及两次补习活动，其包括在所述试验的第三年和第四年期间的每年中每周4次的会话。视频课程集中于相关专题，并且由主题专家开发。
表1.体重管理计划头16周的每周主题和视频专题
基于网络的体重管理计划提供了由经训练的健康和健身教练传达的行为、营养和健身教学。所述网站提供了“体重助手教练(WeightMateCoach)”，其通过参与者的个人网页为对象提供咨询，并且提供以下中的一项或多项：小贴士和鼓励信息；通过Q&A进行辅导；每周工作时间通过网站实时答复；每周教学材料；与主题专家一起开发的内容；补充每周主题的视频课程；体重、运动和饮食跟踪及徽章奖励；建议的活动和辅导小贴士；交流以鼓励参与；以及有趣且直观的现代网站。
在一个实施方案中，每周一引入新主题和目标，每周2至3个目标，提供相关内容和/或视频课程(表1)，并在该周的一天或多天中提供鼓励信息。任选地，在该周的一天或多天中提供额外的小贴士。在一些实施方案中，用视频课程补充每周的教学主题。制作的视频内容确保质量和给对象的信息的一致性，并且Q&A功能使患者能够提出问题并在<24小时内得到答复。
在一些实施方案中，由教练提供基于网络的个人咨询；优选地，对象可无限制地联系教练。优选地，教练向对象提供日程表，其包括实时Q&A答复的每周“工作时间”。所述计划着重于每周提供每日食物和活动跟踪。优选地，所述网站可使用针对特定食物和/或膳食的计算机卡路里数据库跟踪每顿膳食的卡路里，并保存喜欢的食物和膳食。提供了基于卡路里需求和食物偏好的四个参考菜单。在一些实施方案中，对达到了特定目标(例如，7天的活动记录；7天的食物记录；3周的体重记录；第一次减轻15磅；12周的计划参与；26周的计划参与；52周的计划参与；78周的计划参与；体重减轻5％；体重减轻10％；体重减轻15％)的对象奖励徽章。在优选的实施方案中，对象定期建立减重目标，这将被记录为计划的一部分。可通过对象的网页为对象提供对象向对象的目标的进展。所述减重目标可为一周、两周、一个月、两个月、六个月、一年或更长时期的目标。所述计划为参与对象提供在计划开始时设定特定减重目标的选择。所述计划还提供了跟踪和记录重量减轻以及基于每天或每周的朝实现特定目标的进展。任选地，通过对象的网页为对象提供减重进展的图示。可提供定期的鼓励信息(例如，徽章和奖励备注)。优选地，提供来自训练员的基于行为的自动信息用于增加动力和参与。
在一些实施方案中，基于网络的体重管理计划的运动部分鼓励5天的活动和2天的休息，优选非连续的2天(例如，周一和周五)。在一些实施方案中，所述运动计划提供了伸展、步行和其他轻度有氧活动的指导。视频剪辑可提供伸展和运动动作的教学示范。所述网站可通过运动和活动记录来跟踪对象的卡路里燃烧。
在优选的实施方案中，所述基于网络的体重管理计划不涉及任何现场治疗或组会。
基于电话的体重管理计划
在一些实施方案中，所述基于电话的计划包括通过一个或多个电话进行个人化辅导。在一个实施方案中，由专职教练向接受治疗的对象打电话。在另一个实施方案中，由注册营养师向接受治疗的对象打电话。在一些这样的实施方案中，基于电话的计划包括在治疗的头3至8个月优选6个月中6至15次，优选12次列入计划的电话。所述列入计划的电话的主题可包括认知行为辅导和营养辅导(参见例如表2)。在一些这样的实施方案中，基于电话的计划包括在治疗的接下来3至8个月优选6个月中6至15次，优选12次另外的电话。
在一些实施方案中，所述基于电话的计划任选包括在线辅导工具，例如，用于网络辅导的整合的网络支持工具，包括上文描述的基于网络的计划。所述网络辅导可包括用于减重和维持重量减轻、进程跟踪和/或虚拟辅导所必要的实践。所述必要的实践的非限制性实例可包括与诸如健康烹饪、现实目标设定以及控制压力的主题有关的E-课程、视频和播客、文章以及游戏。进程跟踪器可跟踪的项目的非限制性实例包括体重、营养摄取、活动、压力、生物计量学、辅导电话等。虚拟辅导的非限制性实例可包括为参与所述计划的对象生成和更新待做事件清单、发送电子邮件等。
在一些实施方案中，所述基于电话的计划还可任选包括用于无线的活动监测的一个或多个电子装置。这样的电子装置的非限制性实例是将与USB接入点结合使用以跟踪步骤、距离、卡路里和活动时间的所述电子装置可以无线的方式与网络支持物同步。在一个实施方案中，所述基于电话的计划是可购自AlereTM的Weight
接受纳曲酮和安非他酮治疗的对象可通过包括网络注册和电话注册在内的多种方法来参与所述基于电话的计划。在一些实施方案中，所述基于电话的计划还包括为以下应用提供前线支持：鉴定适合所述临床研究的患者、论述所述基于电话的计划的益处、设定现实的期望、协助注册以及向教练提交特定问题。
表2.示例性的基于电话的体重管理计划电话主题
在优选的实施方案中，与安慰剂或单独的基于网络和/或基于电话的体重管理计划相比，单独使用缓释(SR)纳曲酮/SR安非他酮(NB)组合或与基于网络和/或基于电话的体重管理计划联合使用的治疗不增加，或更优选降低主要不良心血管事件的发生率，所述主要不良心血管事件定义为超重对象和肥胖对象的心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中风。在一些实施方案中，与安慰剂或单独的基于网络和/或基于电话的体重管理计划相比，单独使用NB或与基于网络和/或基于电话的体重管理计划联合使用的治疗不增加，或更优选降低以下事件中的一种或多种的发生：超重对象和肥胖对象的心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风或需要住院的非致命性不稳定性心绞痛。在一些实施方案中，与安慰剂或单独的基于网络和/或基于电话的体重管理计划相比，单独使用NB或与基于网络和/或基于电话的体重管理计划联合使用的治疗不增加，或更优选降低以下中的一种或多种：全因死亡的发生；需要住院的不稳定性心绞痛的发生；以及冠脉血管重建程序的发生。在一些实施方案中，与安慰剂或单独的基于网络和/或基于电话的体重管理计划相比，单独使用NB或与基于网络和/或基于电话的体重管理计划联合使用的治疗降低体重或改善收缩和/或舒张压。在一些实施方案中，治疗的个体是超重的或肥胖的，并且具有增加的不良心血管结果风险。
在一些实施方案中，与通常的护理(无研究药物以及最小生活方式干预计划)相比，单独使用缓释(SR)纳曲酮/SR安非他酮(NB)组合或与基于网络和/或基于电话的体重管理计划联合使用的治疗增加以下的一项或多项：体重与基线的百分比变化；实现基线体重的至少5％、10％和15％的减轻的对象的百分率；以及体重与基线的绝对变化。在一些实施方案中，与通常的护理(无研究药物以及最小生活方式干预计划)相比，单独使用NB或与基于网络和/或基于电话的体重管理计划联合使用的治疗改善以下的一项或多项：心血管风险因子(腰围、空腹甘油三酯、空腹LDL胆固醇和空腹HDL胆固醇中的一项或多项)；生命特征(收缩和/或舒张压以及心率中的一项或多项)、葡萄糖代谢的测量(空腹葡萄糖、空腹胰岛素和HOMA-IR中的一项或多项)；来源于患者报告的结果的测量(饮食行为(例如BES)、性功能(例如ASEX等级)以及体重相关的生活质量(例如IWQOL-Lite)中的一项或多项)。在一些实施方案中，在治疗的第26周测量以上提到的与基线相比的增加或改善，在一些实施方案中，所述测量是在治疗的第52或78周进行的与基线相比的测量。在一些实施方案中，所治疗的个体是女性或男性，年龄18至60岁(包括端点)，对于患有非并发的肥胖症的对象BMI≥30kg/m2且≤45kg/m2，以及对于超重或肥胖并且患有血脂异常症和/或受控高血压的对象BMI≥27kg/m2且≤45kg/m2。在一些实施方案中，治疗的个体是超重的或肥胖的，并且具有增加的不良心血管结果风险。在一些实施方案中，治疗的个体不是超重的或肥胖的，或者具有增加的不良心血管结果风险。
在一些实施方案中，相比与当面实施的用于减重的剧烈行为矫正(BMOD)计划联合的NB，缓释(SR)纳曲酮/SR安非他酮(NB)组合与基于网络和/或基于电话的体重管理计划组合使用的治疗在以下的一项或多项上相同或有增加：体重与基线的百分比变化；实现至少5％、10％和15％的基线体重减轻的对象的百分率；以及体重与基线的绝对变化。在一些实施方案中，相比与当面实施的用于减重的剧烈行为矫正(BMOD)计划组合的NB，单独使用NB或与基于网络和/或基于电话的体重管理计划联合使用的治疗在以下的一项或多项上相同或有改善：心血管风险因子(腰围、空腹甘油三酯、空腹LDL胆固醇和空腹HDL胆固醇中的一项或多项)；生命特征(收缩和/或舒张压以及心率中的一项或多项)、葡萄糖代谢的测量(空腹葡萄糖、空腹胰岛素和HOMA-IR中的一项或多项)；来源于患者报告的结果的测量(饮食行为(例如BES)、性功能(例如ASEX等级)以及体重相关的生活质量(例如IWQOL-Lite)中的一项或多项)。在一些实施方案中，在治疗的第26周测量以上提到的与基线相比的增加或改善，在一些实施方案中，所述测量是治疗的第52或78周进行的与基线相比的测量。在一些实施方案中，所治疗的个体是女性或男性，年龄18至60岁(包括端点)，对于患有非并发的肥胖症的对象BMI≥30kg/m2且≤45kg/m2，以及对于超重或肥胖并且患有血脂异常症和/或受控的高血压的对象BMI≥27kg/m2且≤45kg/m2。在一些实施方案中，治疗的个体是超重的或肥胖的，并且具有增加的不良心血管结果风险。在一些实施方案中，治疗的个体不是超重的或肥胖的，或者具有增加的不良心血管结果风险。
在一些实施方案中，所述个体具有的体质指数(BMI)为至少25kg/m2。在一些实施方案中，所述个体具有的BMI为至少30kg/m2。在一些实施方案中，所述个体具有的BMI为至少40kg/m2。在一些实施方案中，所述个体具有小于25kg/m2的BMI，或者在纳曲酮和安非他酮给药过程期间发展小于25kg/m2的BMI。在这些实施方案中，为了健康或美容目的，减慢后续体重增加或促进减重从而甚至进一步降低BMI可能是有利的。在一些实施方案中，所述个体已被医生诊断为超重或肥胖。在一些实施方案中，所述个体被鉴定(包括自我鉴定)为超重或肥胖，或者被鉴定为已被诊断为超重或肥胖。在一些实施方案中，所述个体除了超重或除了肥胖之外还患有血脂异常症和/或受控高血压。
在一些实施方案中，通过与基线体重的百分比变化来度量体重减轻的促进。在这些实施方案的一些中，重量减轻的量为、约为、至少为、至少约为初始体重的0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％或更多，或者由上述值中的任意两个限定的范围。在一些实施方案中，体重减轻的促进测量为相对于相关对照经历的体重增加量的体重增加的减少，并且体重增加的减少量为、约为、至少为、至少约为2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、105％、110％、115％、120％或更高，或者是由上述值中的任意两个限定的范围。
在一些实施方案中，调节剂量以使患者以每六个月约3％的基线体重的速率减重。但是，可由治疗医生基于患者的特定需要来调节患者的体重减轻速率。
在一些实施方案中，通过增加个体的饱腹感来产生所述体重增加的减慢或体重减轻的促进。在一些实施方案中，通过抑制个体的食欲来产生所述体重增加的减慢或体重减轻的促进。在一些实施方案中，所述治疗包括制定饮食和/或增加活动的方案。
在一些实施方案中，以足以产生以下作用的量来进行包括纳曲酮组合安非他酮或氟西汀在内的所述纳曲酮或组合治疗：影响重量减轻、降低心血管风险因子、增加胰岛素灵敏度、减少饮食冲动、治疗内脏脂肪病况、在戒烟期间减缓体重增加或促进体重减轻，或者为患有重性抑郁的患者提供体重减轻治疗。这样的治疗方法的非限制性实例在以下文献中有公开：美国专利第7,375,111和7,462,626号；美国专利出版物第2007/0275970、2007/0270450、2007/0117827、2007/0179168、2008/0214592、2007/0128298和2007/0129283号；美国专利申请第12/751970、61/167486和61/293844号；以及WO 2009/158114，其每一篇都通过引用整体并入本文，用于所有目的，包括但不限于为了描述以下的方法的目的：影响体重减轻、降低心血管风险因子、增加胰岛素灵敏度、降低饮食冲动、治疗内脏脂肪病况、在戒烟期间减缓体重增加或促进体重减轻，以及为患有重性抑郁的患者提供体重减轻治疗。在一些实施方案中，所述心血管风险因子包括以下的一项或多项：总胆固醇水平、LDL胆固醇水平、HDL胆固醇水平、甘油三酯水平、葡萄糖水平和胰岛素水平。在一些实施方案中，所述心血管风险因子包括以下的一项或多项：总胆固醇水平、HDL胆固醇水平和甘油三酯水平。
在一些实施方案中，本文描述的增加的体重减轻治疗效率包括在结果度量方面的改善。例如，在一些实施方案中，所述增加的效率增加了体重减轻的量。在一些实施方案中，所述效率方面的增加降低不良事件的频率或严重程度，包括但不限于恶心、便秘、呕吐、头晕、口干、头痛和失眠。在一些实施方案中，所述增加的效率改进另一个次要终点，包括但不限于腰围、高灵敏度C-反应蛋白(hs-CRP)水平、甘油三酯水平、HDL胆固醇水平或LDL/HDL胆固醇水平比率。如本领域技术人员所认可的，在一些情况下，降低腰围、hs-CRP水平、甘油三酯水平和LDL/HDL胆固醇水平比率，以及增加HDL胆固醇水平是可取的。在一些实施方案中，结果量度的改善为、约为、至少为或至少约为与基线或相关对照相比的1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，或位于由这些值中的任意两个限定的范围内。
在一些实施方案中，每天给予一次纳曲酮或纳曲酮与安非他酮。在一些实施方案中，将纳曲酮和安非他酮各自分为相等剂量，并每天给予多于一次。在一些实施方案中，将纳曲酮和安非他酮各自分为不等剂量，并每天给予多于一次。在一些实施方案中，将纳曲酮和安非他酮分为不同计量数，并且每天给予不同次数。在一个这样的实施方案中，分割纳曲酮或安非他酮中的一种的剂量，但是不分割另一种的剂量。
在一些实施方案中，每天给予纳曲酮和安非他酮中的一种或二者一次、两次、三次、四次或更多次。可每天给予所述化合物中的一种或二者少于一次，例如每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天一次，或者每1或2周一次，或者由上述值中的任意两个限定的范围。在一些实施方案中，每天的给药次数是恒定的(例如，每天一次)。在其他实施方案中，给药次数是可变的。可根据以下来改变给药次数：剂型的效力、观察到的副作用、外部因子(例如，另一种药物的变化)或者给予该剂型的时间长度。
在一些实施方案中，纳曲酮的日剂量可为约4mg至约50mg，或约4mg至约32mg，或约8mg至约32mg，或约8mg至约16mg。在一些实施方案中，所述日剂量为约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约32mg或约48mg纳曲酮，或者上述值中的任意两个限定的范围。可基于患者的体重来选择特定的剂量。可基于另一种共同给予的化合物的性质、剂量和/或给药方案来选择特定的剂量。但是，在一些实施方案中，必须使用这些范围之外的剂量。在一些实施方案中，以单一口服剂型给予日剂量。在一些实施方案中，纳曲酮的日剂量是相同的，并且在一些实施方案中日剂量是不同的。
在一些实施方案中，安非他酮的日剂量可为约30mg至约500mg，或约30mg至约360mg，或约90mg至约360mg。在一些实施方案中，所述日剂量为约30mg、约90mg、约180mg、约360mg或约450mg安非他酮，或者上述值中的任意两个限定的范围。可基于患者的体重来选择特定的剂量。可基于另一种共同给予的化合物的性质、剂量和/或给药方案来选择特定的剂量。但是，在一些实施方案中，必须使用这些范围之外的剂量。在一些实施方案中，以单一口服剂型给予日剂量。在一些实施方案中，安非他酮的日剂量是相同的，并且在一些实施方案中日剂量是不同的。
可将本文描述的组合物分布于或提供给患者，用于患者自我给药，或者向个体给药。在一些实施方案中，组合的纳曲酮/安非他酮治疗包括第三化合物。
在一些实施方案中，将纳曲酮和/或安非他酮作为口服剂型提供或给药。在一些实施方案中，所述口服剂型为丸剂、片剂、芯剂(core)、胶囊剂、囊片剂、散粉剂、溶液剂或混悬剂的形式。在优选的实施方案中，所述经口剂型是丸剂、片剂或胶囊剂的形式。在一些实施方案中，以单一口服剂型提供所述组合的纳曲酮/安非他酮治疗。在一些实施方案中，所述口服剂型是美国专利出版物第2008/0113026号中描述的三层片剂形式，所述文献通过引用整体并入本文，并用于所有目的，包括但不限于为了以下目的：描述三层片剂、制备和配制三层片剂的方法以及给予所述三层片剂的方法。
在一些实施方案中，在治疗期间以不同的频率给予纳曲酮和安非他酮中的至少一种。在这些实施方案的一些中，所述改变的频率包括随时间降低频率。例如，纳曲酮和安非他酮中的一种或二者可在开始时每天给予多于一次，然后在治疗的较晚点每天仅给予一次。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮中的至少一种的日剂量是恒定的，但是给药频率不同。例如，在一些实施方案中，开始时每天给予两次纳曲酮和安非他酮，每次各两片，但是在治疗的较晚点，每天给予一次纳曲酮和安非他酮，每次各四片。可选地，在一些实施方案中，在治疗的较晚点给予纳曲酮和安非他酮各一片或两片，其中所述一片或两片具有与开始时每天给予两次纳曲酮和安非他酮(每次各两片)相同的总日剂量。
在其中以控释或缓释(SR)制剂每天给予少于一次纳曲酮和安非他酮中的一种或两种的一些实施方案中，选择剂量以使患者每天接受与本文描述的日剂量近似相同的日剂量。
在一些实施方案中，单独的或组合治疗中的纳曲酮不是封闭(sequestered)形式的纳曲酮。例如，在一些实施方案中，纳曲酮是非封闭的控释制剂。在一些实施方案中，纳曲酮是非封闭的缓释制剂。在优选的实施方案中，在给药24小时内释放至少50％的纳曲酮。
在一些实施方案中，在整个治疗期以恒定的日剂量给予纳曲酮或安非他酮中的至少一种。在一些实施方案中，在治疗期间以不同的日剂量给予纳曲酮或安非他酮中的至少一种。在这些实施方案的一些中，所述日剂量包括随时间增加的日剂量。在这些实施方案的一些中，所述日剂量包括随时间减少的日剂量。
在一些实施方案中，单独给予纳曲酮和安非他酮。在一些实施方案中，以包含纳曲酮和安非他酮的单一药物组合物给予纳曲酮和安非他酮。在一些实施方案中，纳曲酮或安非他酮中的至少一种处于缓释制剂或控释制剂中。例如，纳曲酮的缓释形式在美国专利出版物第2007/0281021号中有描述，其通过引用整体并入本文，并用于所有目的，包括但不限于为了以下目的：描述纳曲酮和安非他酮的缓释形式、将所述缓释形式制备和配置成合适剂型的方法以及给予所述剂型的方法。在一些实施方案中，用生理上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂或以上剂型的组合来给予纳曲酮或安非他酮中的至少一种。在美国专利第7,375,111和7,462,626号中公开了纳曲酮/安非他酮组合、其制剂以及给予所述制剂的方法的非限制性实例，通过引用将这两篇文献整体并入本文，并用于所有目的，包括但不限于为了以下目的：描述纳曲酮和安非他酮的组合、将所述组合制备和配置成合适剂型的方法以及给予所述剂型的方法。本文所涉及的纳曲酮和纳曲酮/安非他酮组合的使用或给药应理解为包括本文所公开或引用的所有给药方式，包括但不限于单独给药、以单一剂型给药、以盐形式和/或代谢物形式给药，和/或以缓释形式给药。配制和给予本申请的化合物的技术可在“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”MackPublishing Co.,Easton,PA,第18版，1990中找到，通过引用将其整体并入本文。
在一些实施方案中，在给予安非他酮之前给予纳曲酮。在一些实施方案中，在给予安非他酮之后给予纳曲酮。在一些实施方案中，共同给予纳曲酮和安非他酮。本文所用的共同给药包括以单一剂型给药或者同时或近乎同时以单独的剂型给药。
在一些实施方案中，持续给予纳曲酮和安非他酮1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、36、48或52周，或约1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、36、48或52周，或者上述值中任意两个限定的范围。在一些实施方案中，持续给予纳曲酮和安非他酮直至疾病、病症或病况的症状减轻稳定了1、2、3、4、5、6周或更多周，或约1、2、3、4、5、6周或更多周，或者上述值中任意两个限定的范围。例如，在一些实施方案中，持续给予组合纳曲酮/安非他酮治疗直至个体体重增加的缓解或体重减轻的促进稳定了1、2、3、4、5、6周或更多周，或约1、2、3、4、5、6周或更多周，或者上述值中任意两个限定的范围。在一些实施方案中，持续给予纳曲酮或纳曲酮和安非他酮直至所述个体不再需要治疗。
在一些实施方案中，“给予”药物包括个体自己得到并服用药物。例如，在一些实施方案中，个体从药房得到药物，并根据本文提供的方法自己给予药物。
在一些实施方案中，本发明涉及试剂盒。所述试剂盒可包含一个或多个单位剂型，其包含纳曲酮、安非他酮或纳曲酮和安非他酮。所述单位剂型可为口服制剂。例如，所述单位剂型可包括丸剂、片剂或胶囊剂。所述试剂盒可包含多个单位剂型。在一些实施方案中，所述单位剂型处于容器中。在一些实施方案中，所述剂型是包含纳曲酮和安非他酮或其药学上可接受的盐的单一口服剂型。
本文公开的方法、组合物和试剂盒可包含信息。所述信息可为由规范药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式，其标注反映所述机构核准所述药物形式用于人或兽用给药。这样的信息例如可为由美国食品和药品管理局核准的用于处方药的标记或核准的产品说明书。所述信息可包括关于剂量和剂型所需的信息、给药方案和给药途径、不良事件、禁忌症、警告和注意事项、药物相互作用以及特定人群的使用(参见例如21C.F.R.§201.57，其通过引用整体并入本文)，并且在一些实施方案中，需要使所述信息存在于药物上或与药物连接在一起，用于药物的销售。还可制备配制于相容药物载剂中的包含本发明的缓释纳曲酮制剂的剂型，其被放置在合适的容器中，并标记了用于治疗所示的病况。在一些实施方案中，试剂盒是需要政府机构(例如美国食品和药品管理局)核准并受其监管的待售处方药。在一些实施方案中，所述试剂盒包含机构如FDA要求的标签或产品说明书，以用于在例如美国将所述试剂盒销售客户。
所述信息可包括以约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约32mg或约48mg剂量的纳曲酮或其药学上可接受的盐给予所述单位剂型的指导。所述信息可包含以约30mg、约90mg、约180mg、约360mg或约450mg剂量的安非他酮或其药学上可接受的盐给予所述单位剂型的指导。可以多种方式提供这些指导。所述信息可包括关于何时给予所述单位剂型的指导。例如，所述信息可包括关于相对于另一种药物或食物的给予何时给予所述单位剂型的指导。在优选的实施方案中，所述信息指导个体与食物优选膳食一起摄取纳曲酮或纳曲酮和安非他酮。
一些实施方案包括这样的信息，优选为打印的信息：相比不与食物一起摄取相同量的纳曲酮或其药学上可接受的盐，与食物一起摄取纳曲酮或其药学上可接受的盐造成纳曲酮或其药学上可接受的盐的生物利用度增加。一些实施方案包括这样的信息，优选为打印的信息：相比不与食物一起摄取相同量的安非他酮或其药学上可接受的盐，与食物一起摄取安非他酮或其药学上可接受的盐造成安非他酮或其药学上可接受的盐的生物利用度增加。一些实施方案包括这样的信息，优选为打印的信息：相比不与食物一起摄取相同量的纳曲酮和安非他酮或其药学上可接受的盐，与食物一起摄取纳曲酮和安非他酮或其药学上可接受的盐造成纳曲酮和/或安非他酮或其药学上可接受的盐的生物利用度增加。一些实施方案包括这样的信息，优选为打印的信息：相比不与食物一起摄取相同量的纳曲酮和安非他酮或其药学上可接受的盐，与食物一起摄取纳曲酮和/或安非他酮或其药学上可接受的盐造成较少或较小严重程度的药物相关的不良事件。在一些实施方案中，所述不良事件是胃肠事件。在一些实施方案中，向对象提供关于生物利用度、不良事件或给药方案的指导信息，向对象提供包含所述信息中描述的药物的剂型，并且根据所述信息给予所述剂型。在一些实施方案中，所述对象是需要所述药物的患者。在一些实施方案中，给予所述药物作为本文所述的疾病的治疗。
在一些实施方案中，本文公开的方法、组合物和试剂盒可包含关于注册和/或获取基于网络和/或基于电话的体重管理计划的信息。在一些实施方案中，得到所述治疗药物需要在基于网络和/或基于电话的体重管理计划中注册。在一些实施方案中，只有在得到所述治疗药物的处方或实际药物后，才允许在基于网络和/或基于电话的体重管理计划中注册。在一些实施方案中，所述治疗方法包括在接受所述治疗药物之前在基于网络和/或基于电话的体重管理计划中注册，和/或以在基于网络和/或基于电话的体重管理计划中注册作为接受所述治疗药物的条件。在一些实施方案中，所述信息包括注册和/或获取基于网络和/或基于电话的体重管理计划的独特的登陆或注册秘钥(key)。
使用说明和/或信息可以多种形式存在，包括在合适的介质或基质(例如，其上打印了所述信息的一页或多页纸)上打印的信息、计算机可读介质(例如其上记录了所述信息的磁盘、CD等)，或可通过互联网访问的网址。例如可在与药物制品连接的标签上、在药物制品的容器上提供打印的信息，与药物制品包装在一起，或与药物制品分开单独给予患者，或以患者可独立得到所述信息的方式(例如网站)来提供。还可向治疗所述患者的医护人员提供打印信息。在一些实施方案中，向人口头提供所述信息。
一些实施方案包括适于市售的治疗包装。一些实施方案包括容器。所述容器可为本领域已知的任何常规形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如，纸盒或纸板盒、玻璃或塑料的瓶或罐、可再次密封的袋子(例如，装“再次装入”的片剂用于放进不同的容器中)，或具有单独剂量的吸塑包装(blister pack)，以根据治疗方案压出包装。所使用的容器可取决于所涉及的具体剂型，例如，一般不会用常规纸板盒来装液体混悬剂。可行的是在一个单一的包装中一起使用多于一个容器以销售单一的剂型。例如，可将片剂装在瓶子中，进而将所述瓶子装在盒子内。在美国专利出版物第2008/0110792和2008/0113026号中公开了包装和分配器以及口服剂型的非限制性实例，通过引用将这两篇文献整体并入本文，并用于所有目的，包括而不限于为了如下目的：描述纳曲酮和安非他酮的组合、将所述组合制备和配置成合适剂型的方法、包装和分配所述剂型的方法以及给予所述剂型的方法。
可使所述信息与容器连接，例如，通过：书写于粘附至装有本文所描述的剂型的瓶子上的标签(例如，处方标签或单独的标签)；装在容器内作为书面包装说明书，例如装在包含单位剂型包的盒子内；直接应用于容器，例如打印于盒子的壁上；或通过系或胶粘结合或，例如作为用细线、绳索或其他线、索或链型装置贴附在瓶颈上的指导卡。所述信息可直接打印在单位剂量包装或吸塑包装或吸塑卡上。
在本文中术语“安非他酮”可以一般方式使用，是指安非他酮的游离碱、药学上可接受的安非他酮盐(包括无水形式，例如无水安非他酮)、安非他酮代谢物(例如，羟基安非他酮、苏氨酸氢化安非他酮(threohydrobupropion)和赤藓糖氢化安非他酮(erythrohydrobupropion))、安非他酮异构体或以上的混合物。
在本文中术语“纳曲酮”可以一般方式使用，是指纳曲酮的游离碱、药学上可接受的纳曲酮盐(包括水合形式和无水形式，例如纳曲酮盐酸盐二水合物和无水纳曲酮盐酸盐)、纳曲酮代谢物、纳曲酮异构体或以上的混合物。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指对其所给予的生物体不产生显著刺激并且该化合物的生物学活性和性质不失效的化合物制剂。可通过常规实验得到药用盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括安非他酮盐酸盐、雷达法新(radafaxine)盐酸盐、纳曲酮盐酸盐和6-β纳曲醇盐酸盐。
在整个本公开内容中，当通过名称提及特定化合物时，例如安非他酮或纳曲酮，应理解，本公开内容的范围涵盖该名称化合物的药学上可接受的盐、酯、酰胺或代谢物。例如，在本文的任意实施方案中，可将纳曲酮的活性代谢物(例如6-β纳曲醇)与纳曲酮组合使用或替代纳曲酮。在本文的任意实施方案中，可将安非他酮的包含S,S-羟基安非他酮(即，雷达法新)在内的活性代谢物与安非他酮组合使用或替代安非他酮。
本文所用术语“缓释”具有本领域技术人员所理解的其通常含义，并因此包括，通过非限制性实例的方式，药物在延长的时间段内从剂型的受控释放。例如，在一些实施方案中，缓释剂型是具有的释放速率比可比较的即时释放剂型的释放速率更慢的剂型，例如低于即时释放剂型释放速率的80％。
适于用作参照标准的即时释放纳曲酮制剂是即时释放纳曲酮形式(其作为纳曲酮盐酸盐的商标广泛市售)或其等同物。适于用作参照标准的即时释放安非他酮制剂是即时释放的安非他酮制剂(其作为安非他酮的商标广泛市售)或其等同物。美国政府监管可对处方药进行标记的方式，并因此在本文中提及纳曲酮盐酸盐的商标和安非他酮的商标对本领域技术人员而言具有公知的、固定的和明确的含义。
本文所用术语“口服剂型”具有本领域技术人员所理解的其通常含义，并因此包括，通过非限制性实例的方式，可给予至人的形式的一种或多种药物的制剂，包括丸剂、片剂、芯剂、胶囊剂、囊片剂、散粉剂、溶液剂和混悬剂。
本文所用术语体重增加的“减缓(mitigate/mitigation)”包括与例如给予药物或生命活动变化相关的阻止或降低体重增加的量。在一些实施方案中，相对于仅给予纳曲酮或安非他酮中的一种或不给予这两种药物时通常经历的体重增加量来测量体重增加的减缓。
本文所用术语体重减轻的“促进”包括在至少部分治疗期中引起的相对于基线体重的体重减轻。这包括：个体在初始时增加了一些体重，但在治疗过程中相对于开始治疗前的基线减轻了体重，以及到治疗期结束时个体重新增加了部分或全部失去的体重。在优选的实施方案中，在治疗期结束时，个体相对于基线减轻了体重。在优选的实施方案中，给予纳曲酮和安非他酮的患者的体重增加的减慢或体重减轻的促进大于未给予纳曲酮或安非他酮或仅给予其中一种时的情况，并且更优选地，至少获得给予所述两种化合物的加成效果或好于加成效果或协同效果。
在本文所描述的任意实施方案中，治疗方法可替选地转换为用途权利要求，例如瑞士型用途权利要求。例如，以组合物治疗超重或肥胖症的方法可替选地转换为组合物在制备用于治疗超重或肥胖症的药物中的用途，或组合物用于治疗超重或肥胖的用途。
本领域技术人员应理解，可进行多种和不同的改变而不脱离本发明的精神。因此，应清楚地理解，本文中公开的本发明的实施方案仅为示例性的，且不试图限制本发明的范围。本文所涉及的任何文献都通过引用，用于本文所描述的材料，并且整体地并入本文。
实施例
以下实施例是非限制性的，并且仅代表本发明的不同方面。
实施例1简述了展示用纳曲酮SR/安非他酮SR治疗不增加具有心虚管风险因子的超重或肥胖对象的主要不良心血管事件(MACE)的发生率，或者降低所述发生率。
实施例2简述了用于这样的临床研究的方案，其显示了相比最小生活方式干涉计划，结合综合生活方式干涉(CLI)计划的纳曲酮SR/安非他酮SR对于超重和肥胖对象的体重和心血管风险因子的有益效果。
附录2：实施例2的研究方案的计划表
表3：加拿大心血管学会针对心绞痛的分级方案
表4：纽约心脏协会：心力衰竭阶段
Claims (35)
1.治疗具有增加的不良心血管结果风险的对象的方法，所述不良心血管结果包括超重或肥胖症结果：
鉴定具有增加的不良心血管结果风险的超重或肥胖对象；以及
向所述对象给予治疗有效量的缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐，以及缓释安非他酮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中如果所述超重或肥胖对象处于以下情况，则将所述对象鉴定为具有增加的不良心血管结果风险：
a.)被诊断为患有心血管疾病，所述心血管疾病具有选自以下的至少一种风险因子：
记录的在所述鉴定前>3个月的心肌梗塞史；
冠脉血管重建史，包括冠状动脉旁路移植术、支架置入、经皮腔内冠脉血管成形术，或激光粥样斑块切除术；
颈动脉或外周血管重建史，包括颈动脉内膜切除术、下肢动脉粥样硬化疾病粥样斑块切除术、腹主动脉瘤修复、股或腘旁路术；
伴基于分级运动测试或阳性心脏成像研究的缺血性改变、ECG改变的心绞痛；
在所述鉴定前2年内通过简单触诊评定的踝臂指数<0.9；以及
在所述鉴定前2年内的冠状动脉、颈动脉或下肢动脉的≥50％狭窄；
和/或
b.)被诊断为患有2型糖尿病，所述2型糖尿病具有选自以下的至少2种风险因子：
使用或未使用药物治疗控制的<145/95mm Hg的高血压；
需要药物治疗的血脂异常症；
记录的在所述鉴定前12个月内的低HDL胆固醇，女性<50mg/dL或男性<40mg/dL；以及
当前的吸烟者。
3.如权利要求1或2所述的方法，其还包括2周的引入期，在这期间，所述对象根据以下两种顺序中的一种接受治疗：1周的活性研究药物，所述药物包含缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐以及缓释安非他酮或其药学上可接受的盐，每天一次，然后1周的安慰剂，每天一次；或者1周的安慰剂，然后1周的活性研究药物，所述药物包含缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐以及缓释安非他酮或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述对象不具有选自以下的一项或多项特征：
在所述鉴定前3个月内的心肌梗塞；按照加拿大心血管学会分级方案的III级或IV级心绞痛；包括中风在内的脑血管疾病临床史；除窦性心动过速以外的心动过速史；血压≥145/95mm Hg，不论是否使用抗高血压剂治疗；在所述鉴定前3个月内的体重不稳定；计划的肥胖治疗手术、心脏手术或冠脉血管成形术；通过估计的GFR<30mL/分钟而确定的严重肾损害；肝衰竭临床史或者记录的ALT或AST高于正常值上限的3倍；已知的HIV或肝炎感染；长期使用阿片类物质或阿片类物质筛选呈阳性；在所述鉴定前6个月内有近期的药物或酒精滥用或依赖，尼古丁依赖除外；癫痫史，包括高热惊厥、颅脑外伤颅脑外伤或使对象易发生癫痫的其他病况；躁狂史或当前诊断的活动性精神病、活动性贪食症或神经性厌食症，但不是暴食性病症；有自杀企图风险；急性抑郁疾病，包括新发的抑郁或症状的急性恶化，但不包括长期治疗抑郁的稳定对象；预期寿命预计少于4年的任何病况，包括NYHA 3级或4级充血性心力衰竭；先前5年内有恶性疾病史，不包括非黑色素瘤皮肤癌或手术治愈的宫颈癌；当前在使用其他包含安非他酮或纳曲酮的产品；对纳曲酮或安非他酮的超敏或不耐受史；在所述鉴定前14天内使用单胺氧化酶抑制剂；在所述鉴定前30天内使用任何试验药物、装置或方案；怀孕或哺乳喂养女性或当前试图怀孕者，或者有生育可能，包括一年内有过月经期的围绝经女性，并且不愿实施避孕者；以及不能连贯地接入宽带互联网。
5.治疗对象的超重或肥胖症的方法，其包括：
鉴定超重或肥胖对象；以及
向所述对象给予治疗有效量的缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐，以及缓释安非他酮或其药学上可接受的盐，组合基于网络的体重管理计划、基于电话的体重管理计划或以上计划的组合。
6.如权利要求5所述的方法，其中所鉴定的对象具有≥30kg/m2且≤45kg/m2的BMI，具有非并发的肥胖症。
7.如权利要求5所述的方法，其中所鉴定的对象具有≥27kg/m2且≤45kg/m2的BMI，具有血脂异常症和/或受控的高血压。
8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述对象不具有选自以下的一项或多项特征：
1型或2型糖尿病诊断史；在所述鉴定前6个月内的心肌梗塞；按照加拿大心血管学会分级方案的III级或IV级心绞痛；大血管皮质中风临床史，包括缺血性中风和出血性中风；血压≥145/95mmHg；在所述鉴定前4周内开始降脂剂给药或改变降脂剂剂量；癫痫病史、颅脑外伤颅脑外伤、贪食症、神经性厌食症或使对象易发生癫痫的其他病况；在所述鉴定前3个月内的体重不稳定；在所述鉴定前一个月内使用旨在减轻体重的处方药或非处方药，或参与体重减轻计划；计划的针对肥胖症的手术或器械干预；通过估计的肾小球滤过率(GFR)<30mL/分钟/1.73m2确定的当前的严重肾损害或严重肾损害史；肝衰竭临床史或者当前记录的天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>正常值上限的3倍；空腹葡萄糖≥126mg/dL或空腹甘油三酯≥400mg/dL；已知的HIV或肝炎感染；长期使用阿片类物质，或阿片类物质筛选呈阳性；在所述鉴定前六个月内的药物或酒精滥用或依赖，或者尿药物筛选呈阳性；在所述鉴定前6个月内定期使用烟草制品或使用尼古丁替代制品；躁狂史或当前诊断的活动性精神病；有自杀企图风险；急性抑郁疾病，包括新发的抑郁或症状的急性恶化，但不包括长期治疗抑郁的稳定对象；当前在使用包含安非他酮或纳曲酮的其他制品；对纳曲酮或安非他酮的超敏或不耐受史；当前在使用抗痉挛剂、多巴胺激动剂、茶碱或口服皮质类固醇，或者在所述鉴定前14天内使用单胺氧化酶抑制剂；在所述鉴定前30天内使用任何试验药物、装置或方案；怀孕或哺乳喂养女性，或当前试图怀孕者，或者有生育可能，包括一年内有过月经期的围绝经女性，并且不愿实施避孕者；不能或不愿进行定期的中等强度的运动；以及不能完成电子邮件使用和CLI程序接入测试。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述对象被治疗至少26周。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其还包括为所述对象提供基于网络的体重管理计划、基于电话的体重管理计划，或以上计划的组合。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述基于电话的体重管理计划包括向所述对象打一个或多个辅导电话。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述基于电话的体重管理计划任选包括一种或多种网络辅导工具。
13.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述基于网络或基于电话的体重管理计划为所述对象提供行为教学、营养教学或健身教学中的一种或多种。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述教学由经训练的健康或健身教练和/或注册营养师来传达。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述经训练的健康或健身教练和/或所述注册营养师通过电话或通过网站为所述对象提供建议，并提供选自以下的一个或多个专题：小贴士和鼓励信息；通过问和答进行辅导；每周办公时间通过网站实时答复所述患者的咨询；每周教学材料；视频课程；体重、运动或饮食跟踪及徽章奖励；目标制定；进展跟踪；以及进行交流以鼓励所述对象参与所述体重管理计划。
16.如权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述体重管理计划包括：每周引进新的行为、营养和/或健身教学主题以及2个或更多个目标；每周提供与所述新的主题和目标有关的信息内容和/或视频课程；以及在该周的一天或多天中向所述对象提供来自所述经训练的健康或健身教练的一条或多条鼓励信息。
17.如权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述体重管理计划包括所述经训练的健康或健身教练向所述对象提供实时问和答的回复时间表。
18.如权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述体重管理计划包括选自以下的一项或多项活动：每周记录所述对象的体重、每日记录所述对象的进食以及每日记录所述对象的活动。
19.如权利要求10至18中任一项所述的方法，其中所述体重管理计划包括所述对象记录所述对象的进食，其中所述计划可使用具体食物和/或膳食的卡路里计算机数据库来跟踪所述记录的进食的卡路里。
20.如权利要求10至19中任一项所述的方法，其中所述基于网络的体重管理计划包括在所述对象达到了特定计划目标时用徽章奖励所述对象。
21.如权利要求10至20中任一项所述的方法，其中所述体重管理计划包括向所述对象提供重量减轻进展的图形表示。
22.如权利要求10至21中任一项所述的方法，其中所述对象设定减重目标，这被记录为所述体重管理计划的一部分。
23.如权利要求10至22中任一项所述的方法，其中所述体重管理程序包括向所述对象提供伸展和步行或其他轻度心血管活动的指导。
24.如权利要求10至23中任一项所述的方法，其中所述体重管理计划包括提供展示如何进行伸展和运动活动的视频剪辑。
25.如权利要求10至24中任一项所述的方法，其中所述体重管理计划包括基于所述对象记录的运动和活动记录来跟踪所述对象燃烧的卡路里。
26.如权利要求10至25中任一项所述的方法，其中所述体重管理计划具有至少26、52或78周的时期。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中向所述对象每天给予32mg的缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐，并且每天给予360mg的缓释安非他酮或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中以包含8mg缓释纳曲酮和90mg缓释安非他酮的片剂向所述对象给予所述缓释纳曲酮或其药学上可接受的盐，以及所述缓释安非他酮或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述使用纳曲酮和安非他酮的治疗不增加所述对象的不良心血管结果风险。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述使用纳曲酮和安非他酮的治疗降低所述对象的不良心血管结果风险。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述不良心血管结果是心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中风。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述对象实现了至少5％、10％或15％的体重减轻百分比。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述对象不接受现场咨询作为体重管理计划的一部分。
34.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述对象不接受多于5次的现场咨询会话作为体重管理计划的一部分。
35.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述对象不接受剧烈的行为矫正(BMOD)计划来减轻体重。
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