CN104447924A - 索氟布韦的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了四种新的索氟布韦的晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4，以及用于制备这四种晶型的方法。这四种索氟布韦新晶型的结构和晶胞参数均采用单晶X-射线衍射分析加以确定。晶型H1衍射角2θ在4.9°、6.6°、7.1°、8.2°、9.6°、16.5°、19.0°、19.2°、19.9°、24.9°等处具有特征峰；晶型H2衍射角2θ在6.7°、7.0°、9.7°、19.1°、19.3°、19.8°、20.3°、24.9°、25.1°、25.6°等处具有特征峰；晶型H3衍射角2θ在5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9°等处具有特征峰；晶型H4衍射角2θ在5.5°、5.6°、10.0°、10.9°、10.9°、16.6°、19.8°、20.0°、20.4°、25.0°等处具有特征峰。这四种新的索氟布韦的晶型分别具有理化性质优良、稳定性好、溶解性好、制备操作简单等优点。

Description

索氟布韦的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及索氟布韦(异丙基(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸酯，化学式：C22H29FN3O9P)的四种新颖晶型及其制备方法。
背景技术
索氟布韦(sofosbuvir)，化学名为异丙基(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸酯，CAS编号为1190307-88-0，化学结构式如下：
索氟布韦是由美国吉利德公司(Glead Sciences)研制的一种NS5B聚合酶抑制剂，其在单独或与其它药物联合使用时，可阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质，从而用于丙型肝炎的治疗。索氟布韦于2013年12月由美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为Sovaldi。索氟布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，预期2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。
美国专利US20110251152记载了索氟布韦的6种晶型并教导了其中晶型form 6的制备方法。该文件中记载的6种晶型如下：
晶型Form 1,其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、7.5°、9.6°、16.7°、18.3°、22.2°。专利US20110251152未教导晶型form 1的具体制备方法，但是指出晶型form 1可以由晶型form2～5转化而来。晶型form 1本身吸湿性较强，在敞口容器中易转变成凝胶状物质或转化为晶型form6。
晶型form 2为二氯甲烷溶剂化物结晶,其粉末X射线衍射特征峰为4.9°、6.9°、9.8°、19.8°、20.6°、24.7°、26.1。晶型form 2从二氯甲烷中结晶得到，干燥时转化为晶型form 1。
晶型form 3为三氯甲烷溶剂化物结晶,其粉末X射线衍射特征峰为6.9°、9.8°、19.7°、20.6°、24.6°。晶型form 3从三氯甲烷中结晶得到，干燥时转化为晶型form 1。
晶型form 4,其粉末X射线衍射特征峰为5.0°、6.8°、19.9°、20.6°、24.6°。晶型form 4从乙腈中结晶得到，性质不稳定，过滤分离时转化为晶型form 1。
晶型form 5,其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、6.6°、7.1°、15.7°、19.1°、25.0°。晶型form5从苯甲醚中结晶得到，性质不稳定，过滤分离时转化为晶型form 1。
晶型form 6,其粉末X射线衍射特征峰为6.1°、8.2°、10.4°、12.7°、17.2°、17.7°、18.0°、18.8°、19.4°、19.8°、20.1°、20.8°。专利US20110251152披露了以下两种制备晶型form 6的方法，均是从晶型form 1转化获得：
1)将晶型form 1粉末置于室内湿度下几天形成凝胶状物，将凝胶状物研磨成粉末(其粉末X射线衍射与form 1相同)。将此粉末置于开口容器中6-10星期后样品缓慢变成晶型form 6。
2)将晶型form 1常温下加入5～50毫克/毫升的水中，在常温或50℃下搅拌，晶型form1在数小时内转化为晶型form 6。
现有的六种索氟布韦的晶型不同程度地存在稳定性较低、溶解度较低、生产工艺可重复性较差等缺点，这直接影响了索氟布韦原料药的生产、储存及其药物制剂在丙型肝炎治疗中的效果。
众所周知，药物的结晶形态能够在很大程度上影响药物的特性，比如化学稳定性、熔点、溶解度、溶解速率等等。而这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产、储存和使用。因此，控制索氟布韦的晶形对于获得更出色的索氟布韦药物制剂至关重要，人们期望开发出新的具有较高稳定性、较高溶解度和较易制备的索氟布韦的新颖晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供新的具有较优良理化性质的索氟布韦晶型，以及用于制备这些晶型的方法。
本发明人等为了解决所述课题而进行了潜心研究，结果令人惊奇地发现了四种新的索氟布韦的晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4。其中，晶型H1为含1:1水分子的水合物结晶，晶型H2为含1:1甲醇分子的甲醇合物结晶，晶型H3为含1:1乙醇分子的乙醇合物结晶，晶型H4为含1:1二苯醚分子的二苯醚合物结晶。另外，本发明人还发现分别选择性地获得晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4的制备方法。这四种新结晶形态分别具有理化性质优良、稳定性好、溶解性好、制备操作简单等优点，在工业生产和医药应用上具有优越性。
本发明公布的晶型H1在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在4.9°、6.6°、7.1°、8.2、9.6°、16.5°、19.0°、19.2°、19.9°、24.9°等处具有特征峰。
经单晶X射线衍射实验和晶体结构计算后确认，晶型H1属于单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝108.05(3)°，γ＝90.00°；晶胞体积晶胞内含不对称单位数Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C22H31FN3O10P，分子量为547.47，晶体密度d＝1.251g/cm3。单晶X射线衍射结构分析确认晶型H1晶格中含1:1的水分子。
本发明的晶型H1在DSC图(差示扫描量热图)中，在50-200℃范围内具有在65～80℃处较小的吸热峰和95～110℃处较大的吸热峰(其峰值温度为100.6℃)。
本发明提供晶型H1的制备方法，其中，将索氟布韦与水加入到苯甲醚和二丁醚的混合溶剂或苯甲醚和异丙醚的混合溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H1。
在本发明的用于制备晶型H1的方法中，苯甲醚与二丁醚或异丙醚的体积比例为3:1～1:1，优选为1:1；索氟布韦重量(g)与混合溶剂体积(mL)的比例为1:5～1:20，更优选为1:10；水与索氟布韦重量比例为1:100～1:20，更优选为3:100；加热温度优选为80～85℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为3天。
本发明的晶型H2在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.7°、7.0°、9.7°、19.1°、19.3°、19.8°、20.3°、24.9°、25.1°、25.6°等处具有特征峰。
经单晶X射线衍射实验和晶体结构计算后确认，晶型H2属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝108.86(3)°，γ＝90.00°；晶胞体积晶胞内含不对称单位数Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C23H33FN3O10P，分子量为561.49，晶体密度d＝1.313g/cm3。单晶X射线衍射结构分析确认晶型H2晶格中含1:1的甲醇溶剂分子。
本发明的晶型H2在DSC图中，在50～200℃的范围内具有一个在84～100℃处的吸热峰，峰值温度为89.1℃。
本发明提供晶型H2的制备方法，其中，将索氟布韦与甲醇加入间苯二甲醚溶剂、间苯二甲醚和二丁醚的混合溶剂，或间苯二甲醚和异丙醚的混合溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H2。
在本发明的用于制备晶型H2的方法中，间苯二甲醚与二丁醚或异丙醚的体积比例为3:1～1:1，更优选为1:1；索氟布韦重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1:5～1:20，优选为1:8；甲醇与索氟布韦重量比例为1:20～3:20，更优选为1:10；加热温度优选为80～85℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为3天。
本发明的晶型H3在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9°等处具有特征峰。
经单晶X射线衍射实验和晶体结构计算后确认，晶型H3属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝108.78(3)°，γ＝90.00°；晶胞体积晶胞内含不对称单位数Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C24H35FN3O10P，分子量为575.52，晶体密度d＝1.342g/cm3。单晶X射线衍射结构分析确认晶型H3晶格中含1:1的乙醇溶剂分子
本发明的晶型H3在DSC图中，在50～200℃的范围内具有在70～88℃处的吸热峰，峰值温度为74.4℃。本发明的晶型H3为含有一分子乙醇的索氟布韦乙醇溶剂合物。
本发明提供晶型H3的制备方法，其中将索氟布韦与乙醇加入二苄醚溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色片状的晶型H3。
在本发明的用于制备晶型H3的方法中，索氟布韦重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1：10～1：20，优选为1:10；乙醇与索氟布韦重量比例为1:50～1:10，优选为1:20；加热温度优选为85～90℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为3天。
本发明的晶型H4在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在5.5°、5.6°、10.0°、10.9°、10.9°、16.6°、19.8°、20.0°、20.4°、25.0°等处具有特征峰。
经单晶X射线实验和晶体结构计算后确认，晶型H4属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝116.64(3)°，γ＝90.00°；晶胞体积晶胞内含不对称单位数Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C34H39FN3O10P，分子量为699.65，晶体密度d＝1.313g/cm3。单晶X射线衍射结构分析确认晶型H4晶格中含1:1的二苯醚溶剂分子。
本发明的晶型H4在DSC图中，在50～200℃的范围内具有一个在64～76℃处的吸热峰，峰值温度为68.1℃。
本发明提供晶型H4的制备方法，其中将索氟布韦加入二苯醚溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H4。
在本发明的用于制备晶型H4的方法中，索氟布韦重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1:3～1:20，优选为1:10；加热温度优选为85～90℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为3天。
附图说明
图1为根据本发明的实施例1的索氟布韦晶型H1的X射线单晶分子结构椭球图；
图2为根据本发明的实施例1的索氟布韦晶型H1的X射线粉末衍射图；
图3为根据本发明的实施例1的索氟布韦晶型H1的DSC-TGA图；
图4为根据本发明的实施例2的索氟布韦晶型H2的X射线单晶分子结构椭球图；
图5为根据本发明的实施例2的索氟布韦晶型H2的X射线粉末衍射图；
图6为根据本发明的实施例2的索氟布韦晶型H2的DSC-TGA图；
图7为根据本发明的实施例3的索氟布韦晶型H3的X射线单晶分子结构椭球图；
图8为根据本发明的实施例3的索氟布韦晶型H3的X射线粉末衍射图；
图9为根据本发明的实施例3的索氟布韦晶型H3的DSC-TGA图；
图10为根据本发明的实施例4的索氟布韦晶型H4的X射线单晶分子结构椭球图；
图11为根据本发明的实施例4的索氟布韦晶型H4的X射线粉末衍射图；
图12为根据本发明的实施例4的索氟布韦晶型H4的DSC-TGA图；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行更详细地说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件进行。
本发明中所述的室温是指10℃～30℃。
在本发明公布的四个晶型的制备方法中，索氟布韦均使用按现有文献报道的方法制备的索氟布韦(J.Med.Chem.2010,53：7202–7218)；其他溶剂和试剂均使用市售化学纯或分析纯产品。
本发明公布的四种新颖晶型均用单晶X射线衍射结构分析进行了测试和表征。单晶X射线衍射结构分析可以直接获得晶体的晶胞参数、空间群、晶胞内分子数、晶胞内溶剂以及分子的立体结构信息，是目前晶体研究手段中最直接、准确和有效的晶型分析方法。
本发明实施例所使用的晶体结构测定仪器为Enraf Noius&Enraf Noius公司CAD4/PC单晶X射线衍射仪，测试温度为293(2)K。用石墨单色化MoKα射线使用SHELXS-97(Sheldrick,1990)和SHELXL-97(Sheldrick,1997)进行结构解析和修正。使用程序ORTEP获得单晶分子结构椭球图(图1、图4、图7、图10)。
晶体结构测定所得到晶胞参数具有以下含义：
a,b,c为单位晶胞的边长；
α，β，γ为单位晶胞的晶面夹角；
V为晶胞体积；
Z为晶胞内所含不对称单位数。
本发明实施例所使用的X射线粉末衍射仪器为PANalytical公司X'pert PRO型X射线粉末衍射仪。采用Cu-Kα射线，测试功率为40kV×250mA，扫描速度为5°/分钟，扫描范围4～80°(2θ)的θ-2θ连续扫描。
本发明实施例所获得X射线粉末衍射图(图2、图5、图8、图11)中，横轴为衍射峰2θ位置(单位:度)；纵轴为衍射峰强度。
本发明实施例所使用的差式扫描量热-热重(DSC-TGA)分析测定仪器为Mettler Toledo公司的TGA/DSC 1型同步热分析仪。测量范围为25～350℃，升温速度为10℃/分钟，采用氮气保护。
本发明实施例所获得差式扫描量热-热重(DSC-TGA)图(图3、图6、图9、图12)中，热重(TGA)图和量热(DSC)图为上下并列表示。其中热重图中横轴为温度(℃)，纵轴为质量(毫克)，量热图中横轴为温度(单位:℃)，纵轴为功率(单位:毫瓦)。
实施例1：晶型H1单晶的制备
将0.5克索氟布韦和15毫克水加入2.5毫升苯甲醚和2.5毫升二丁醚的混合溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出析出的无色针状的晶型H1单晶。
可选地，可将上述制备方法中的混合溶剂替换为2.5毫升的间苯二甲醚和2.5毫升的异丙醚的混合溶剂。
实施例1中的晶型H1单晶的X射线结构的测定
选取实施例1得到的晶体中尺寸为0.30mm×0.20mm×0.10mm的索氟布韦晶型H1单晶，置于单晶X射线衍射仪上，在1.20°≤2θ≤25.42°范围内收集5532个衍射数据，其中独立衍射点5310个。收集到的数据经Lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经多轮差值傅里叶合成，找出全部氢原子。所有非氢原子坐标及其等效各向异性位移参数全部用全矩阵最小二乘法进行精修。
经单晶X射线衍射试验和晶体结构计算后确认，索氟布韦晶型H1属于单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝108.05(3)°，γ＝90.00°；Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C22H31FN3O10P，分子量为547.47，晶体密度d＝1.251g/cm3。测定得到索氟布韦晶型H1的单晶分子结构椭球图如图1所示，其非氢原子坐标数据如表1所示。
表1晶型H1的非氢原子坐标参数
实施例1的晶型H1单晶的粉末X射线衍射分析：
将实施例1获得的晶型H1单晶研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果如图2所示。图2所对应晶型H1的X射线衍射数据如表2所示。
表2晶型H1的粉末X射线衍射分析
根据X射线衍射结果可知，晶型H1的特征衍射峰2θ的位置为4.9°、6.6°、7.1°、8.2°、9.6°、16.5°、19.0°、19.2°、19.9°、24.9°等。
对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如图3所示。
根据图3可知，晶型H1在热重谱图中，在50～200℃范围内具有在65～80℃处较小的吸热峰和95～110℃处较大的吸热峰。其差热谱图显示在室温至150℃范围内失重率为2.3％，误差范围内与单晶X射线衍射分析得到的结构相吻合。
实施例2：晶型H2单晶的制备
将0.5克索氟布韦与0.05克甲醇加入5.0毫升间苯二甲醚溶剂，加热至85～90℃使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置24～72小时，通过过滤取出无色针状的晶型H2。
可选地，可将上述制备方法中的5.0毫升间苯二甲醚溶剂替换为5.0毫升的间苯二甲醚和5.0毫升的异丙醚的混合溶剂。
实施例2中的晶型H2晶体结构的测定
选取实施例2得到的晶体中尺寸为0.20mm×0.10mm×0.10mm的索氟布韦晶型H2单晶，置于单晶X射线衍射仪上，在1.21°≤2θ≤25.40°范围内收集5446个衍射数据，其中独立衍射点5216个。收集到的数据经Lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经多轮差值傅里叶合成，找出全部氢原子。所有非氢原子坐标及其等效各向异性位移参数全部用全矩阵最小二乘法进行精修。
经单晶X射线衍射试验和晶体结构计算后确认，索氟布韦晶型H2属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝108.86(3)°，γ＝90.00°；Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C23H33FN3O10P，分子量为561.49，晶体密度d＝1.313g/cm3。
测定得到索氟布韦晶型H2的单晶分子结构椭球图如图4所示，其非氢原子坐标数据如表3所示。
表3晶型H2的非氢原子坐标参数
实施例2的晶型H2单晶的粉末X射线衍射分析：
将实施例2获得的晶型H2单晶研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果如图5所示。该晶型H2的X射线衍射数据如表4所示。
表4晶型H2粉末的X射线衍射分析
根据X射线衍射结果可知，晶型H2的特征衍射峰2θ的位置为6.7°、7.0°、9.7°、19.1°、19.3°、19.8°、20.3°、24.9°、25.1°、25.6°等。
对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如图6所示。
根据图6可知，晶型H2在热重谱图中，在50-200℃范围内有一个吸热峰在84-100℃。其差热谱图显示在室温至180℃范围内失重率为5.5％，误差范围内与单晶X射线衍射分析得到的结构相吻合。
实施例3：晶型H3单晶的制备
将0.5克索氟布韦与25毫克乙醇及5毫升二苄醚混合，加热此混合物至85～90℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出析出的无色针状的晶型H3单晶。
实施例3的晶型H3晶体结构的测定
选取实施例3得到的晶体中尺寸为0.30mm×0.20mm×0.10mm的索氟布韦晶型H3单晶，置于单晶X射线衍射仪上，在1.20°≤2θ≤25.38°范围内收集5460个衍射数据，其中独立衍射点5230个。收集到的数据经Lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经多轮差值傅里叶合成，找出全部氢原子。所有非氢原子坐标及其等效各向异性位移参数全部用全矩阵最小二乘法进行精修。
经单晶X射线衍射试验和晶体结构计算后确认，索氟布韦晶型H3属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝108.78(3)°，γ＝90.00°；Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C24H35FN3O10P，分子量为575.52，晶体密度d＝1.342g/cm3。
测定得到索氟布韦晶型H3的单晶分子结构椭球图如图7所示，其非氢原子坐标数据如表5所示。
表5晶型H3的非氢原子坐标参数
实施例3的晶型H3单晶的粉末X射线衍射分析：
将实施例3获得的晶型H3单晶研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果如图8所示。与图8相对应，晶型H3的X射线衍射数据如表6所示。
表6晶型H3的粉末X射线衍射分析
根据X射线衍射结果可知，晶型H3的衍射峰2θ的位置为5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9°等。
对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如图9所示。
根据图9中晶型H3的热重谱图可知，晶型H3在50～200℃范围内有一个吸热峰在70～88℃。其差热谱图显示在室温至180℃范围内失重率为5.3％，误差范围内与单晶X射线衍射分析得到的结构相吻合。
实施例4：晶型H4单晶的制备
将0.5克索氟布韦与5毫升二苯醚溶剂混合，加热至85～90℃形成油状混合物，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出无色针状的晶型H4单晶。
实施例4的晶型H4晶体结构的测定
选取实施例4得到的晶体中尺寸为0.20mm×0.10mm×0.10mm的索氟布韦晶型H4单晶，置于单晶X射线衍射仪上，在1.28°≤2θ≤25.39°范围内收集6737个衍射数据，其中独立衍射点6514个。收集到的数据经Lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经多轮差值傅里叶合成，找出全部氢原子。所有非氢原子坐标及其等效各向异性位移参数全部用全矩阵最小二乘法进行精修。
经单晶X射线衍射试验和晶体结构计算后确认，索氟布韦晶型H4属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝116.64(3)°，γ＝90.00°；Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C34H39FN3O10P，分子量为699.65，晶体密度d＝1.313g/cm3。
测定得到索氟布韦晶型H4的单晶分子结构椭球图如图10所示，其非氢原子坐标数据如表7所示。
表7晶型H4的非氢原子坐标参数
实施例4的晶型H4单晶的粉末X射线衍射分析：
将实施例4获得的晶型H4单晶研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果如图11所示。与图11相对应，晶型H4的X射线衍射数据如表8所示。
表8晶型H4粉末的X射线衍射分析
根据X射线衍射结果可知，晶型H4的衍射峰2θ的位置为5.5°、5.6°、10.0°、10.9°、10.9°、16.6°、19.8°、20.0°、20.4°、25.0°等。
对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如图12所示。
根据图12中晶型H4的热重谱图可知，晶型H4在50～200℃范围内有一个吸热峰在64～76℃。其差热谱图显示在室温至200℃范围内失重率为17.4％，误差范围内与单晶X射线衍射分析得到的结构相吻合。
试验例1
对根据实施例1-4获得的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4进行耐高湿稳定性测定，并与已知索氟布韦的晶型form1和form6进行对照。
将索氟布韦的各种晶型的样品均匀摊布在敞口容器中，样品厚度≤5毫米，置于温度25±2℃，相对湿度为60±5％的恒温恒湿培养箱中，间隔固定时间t后进行观测并与起始晶型样品进行对比。结果如表9所示。
表9索氟布韦晶型在湿度条件下的稳定性(25℃/60％相对湿度)
晶型 t＝2小时 t＝4小时 t＝24小时 t＝72小时
晶型H1 无潮解 无潮解 无潮解 部分潮解
晶型H2 无潮解 无潮解 无潮解 无潮解
晶型H3 无潮解 无潮解 无潮解 无潮解
晶型H4 无潮解 无潮解 无潮解 无潮解
晶型form 1 无潮解 无潮解 部分潮解 潮解
晶型form 6 无潮解 无潮解 无潮解 部分潮解
改变温度和湿度条件，将同样样品置于温度40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，间隔固定时间t后进行观测并与起始样品晶型进行对比。结果如表10所示。
表10索氟布韦晶型在湿度条件下的稳定性(40℃/75％相对湿度)
晶型 t＝2小时 t＝4小时 t＝24小时 t＝72小时
晶型H1 无潮解 无潮解 部分潮解 潮解
晶型H2 无潮解 无潮解 无潮解 无潮解
晶型H3 无潮解 无潮解 无潮解 无潮解
晶型H4 无潮解 无潮解 无潮解 无潮解
晶型form 1 部分潮解 潮解 潮解 潮解
晶型form 6 无潮解 无潮解 部分潮解 潮解
测试结果表明，晶型H2、晶型H3和晶型H4在不同温度、湿度条件下均表现出较小的吸湿性，具有良好的稳定性，有效解决了现有索氟布韦晶型较易潮解的问题
试验例2
对根据实施例1-4获得的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4进行水中溶解度测定，并与已知索氟布韦的晶型form1和form6进行对照。测试方法参照中国药典2010版二部标准凡例规定的方法进行实验。具体方法如下：精密称取适量的不同晶型索氟布韦，缓慢加入一定量水作为溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。测试结果见表11。
表11索氟布韦的不同晶型在水中的溶解度
测试结果表明，晶型H1、晶型H2和晶型H3在水中的溶解度均高于现有已知的索氟布韦晶型，有效解决了现有索氟布韦晶型溶解度不佳的问题。

Claims (16)

1.一种索氟布韦的晶型H1，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H1的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在4.9°、6.6°、7.1°、8.2°、9.6°、16.5°、19.0°、19.2°、19.9°、24.9°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型H1，其特征在于，晶型H1的差示扫描量热分析图在65～80℃和95～110℃处有吸热峰。
3.一种索氟布韦的晶型H2，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H2的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.7°、7.0°、9.7°、19.1°、19.3°、19.8°、20.3°、24.9°、25.1°、25.6°处具有特征峰。
4.如权利要求3所述的晶型H2，其特征在于，晶型H2的差示扫描量热分析图在84～100℃处有吸热峰。
5.一种索氟布韦的晶型H3，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H3的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9°处具有特征峰。
6.如权利要求5所述的晶型H3，其特征在于，晶型H3的差示扫描量热分析图在70～88℃处有吸热峰。
7.一种索氟布韦的晶型H4，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H4的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在5.5°、5.6°、10.0°、10.9°、10.9°、16.6°、19.8°、20.0°、20.4°、25.0°处具有特征峰。
8.如权利要求7所述的晶型H4，其特征在于，晶型H4的差示扫描量热分析图中在64～76℃处有吸热峰。
9.用于获得如权利要求1或2所述的索氟布韦的晶型H1的制备方法，其特征在于，将索氟布韦与水加入到苯甲醚和二丁醚的混合溶剂或者苯甲醚和异丙醚的混合溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得晶型H1。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，苯甲醚与二丁醚或异丙醚的体积比例为3:1～1:1；所述索氟布韦按克计重量与所述混合溶剂按毫升计体积的比例为1:5～1:20；水与索氟布韦重量比例为1:100～1:20。
11.用于获得如权利要求3或4所述的索氟布韦的晶型H2的制备方法，其特征在于，将索氟布韦与甲醇加入到间苯二甲醚溶剂，或间苯二甲醚和二丁醚的混合溶剂，或间苯二甲醚和异丙醚的混合溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得晶型H2。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，间苯二甲醚与二丁醚或异丙醚的体积比例为3:1～1:1；所述索氟布韦按克计重量与溶剂按毫升计体积的比例为1:5～1:20；甲醇与索氟布韦重量比例为1:20～3:20。
13.用于获得如权利要求5或6所述的索氟布韦的晶型H3的制备方法，其特征在于，将索氟布韦与乙醇加入到二苄醚溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得晶型H3。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述索氟布韦按克计重量与溶剂按毫升计体积的比例为1:10～1:20；乙醇与索氟布韦重量比例为1:50～1:10。
15.用于获得如权利要求7或8所述的索氟布韦的晶型H4的制备方法，其特征在于，将索氟布韦加入到二苯醚溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得晶型H4。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述索氟布韦按克计重量与溶剂按毫升计体积的比例为1:3～1:20。
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