CN104435027B - 一种经皮给药具有治疗痛经效果的药物组合物及应用其制备的外用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

针对痛经治疗的现有技术中布洛芬口服制剂需多次给药且存在胃肠道不良反应，外用制剂透皮吸收的效果有限；当归油口服给药剂量过高，透皮贴剂透皮吸收生物利用度低的缺陷，提供一种经皮给药能够治疗痛经的药物组合物，其由布洛芬1~10份，当归油1~120份重量配比所制成，优选为当归油：布洛芬=3:1；同时提供含有此药物组合物的外用制剂，包括凝胶剂、乳膏剂、贴膏剂等；以及其中贴膏剂的制备方法。本发明所提供的药物组合物把当归油与布洛芬联用，药效学实验证明其具协同作用，不仅能显著提升痛经治疗效果，而且当归油还具有对布洛芬的透皮吸收促进作用，联用后能显著降低各自的给药剂量，同时当归油还可以作为布洛芬的溶剂或分散介质，起到药辅合一的效果。

Description

一种经皮给药具有治疗痛经效果的药物组合物及应用其制备 的外用制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种经皮给药具有治疗痛经效果的药物组合物及应用其制备的外用制剂及其制备方法。

背景技术

痛经是女性月经前后及行经期间出现的下腹及腰部痉挛性疼痛症状，严重时可伴有恶心、呕吐、手足厥冷，甚至剧痛晕厥，是女性常见疾病之一。生殖器官无明显器质性病变者称为原发性痛经，占痛经的90％以上。痛经以青少年女性为多见，发病率高，不同研究小组报道的痛经发病率在30％～80％之间，并且痛经者中有约四分之三会影响正常工作和生活质量。

西医认为原发性痛经的发生主要与月经时子宫内膜前列腺素含量增高有关，其中PGF2α含量升高时造成痛经的主要原因。PGF2α含量高可引起子宫平滑肌过强收缩，血管痉挛，造成子宫缺血、乏氧状态而出现痛经。西医在治疗方面主要应用前列腺素合成酶抑制剂，常用的药物有布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸、双氯芬酸等。中医认为痛经属于妇科血瘀证范畴，女子以血为本，血行阻滞、淤塞不通、不通则痛，因此治疗以温经去寒、补血调经为主。

布洛芬是常用的解热镇痛类化学药物，具有抗炎、镇痛、解热作用，给药途径以口服为主，有片剂、胶囊剂、混悬液等，其副作用主要为消化道反应，如胃烧灼感或消化不良、胃痛或不适感(胃肠道刺激或溃疡形成)、恶心、呕吐等，发生率可达3～9％。研究表明，布洛芬治疗痛经有效，吴国英等报道口服布洛芬缓释胶囊治疗女大学生原发性痛经的有效率为93.33％，主要不良反应为消化道不良反应(中国校医，2010，24(5)：356)。李根区报道口服布洛芬片治疗原发性痛经206例，有效率达到86.1％，并且治疗后经血PGF2α含量显著降低(中国实用医药，2011,6(9)：161)。布洛芬口服治疗痛经的主要问题是需要多次给药，如口服缓释胶囊一天两次，口服片剂一天三次，而治疗痛经需要药效维持较长时间(5～7天左右)，给药不够方便，需要长效制剂；另一个问题就是存在胃 肠道不良反应，限制了口服给药的应用。布洛芬也可以外用，但其透皮吸收的效果有限，目前市售的布洛芬乳膏和搽剂主要用于局部抗炎镇痛。将布洛芬溶液分别口服和经皮给药于兔，经皮给药相对于口服的相对生物利用度约为18.9％，不得不借助于离子导入等物理技术促渗(中国药学杂志，2000,35(3)：189)。因此如何有效提升其透皮吸收效果，同时减少不良反应，是布洛芬治疗痛经应用的关键问题。

当归为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根，属于常用中药，具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效。当归既能行血之不畅，又能补血之不足，可使气血当有所归，各行其脉，故名当归。对近15年来治疗痛经的中药方剂进行系统研究的结果表明：常用中药中当归的出现频率竟高达90.90％，显示该药物在痛经治疗中的重要地位。

当归中含有挥发油，是其调经止痛的主要活性部位，主要含有藁本内酯、正丁烯呋内酯等苯酞类成分。药理学研究表明，当归油无论对正常未孕离体子宫还是对经催产素处理的离体子宫，都能抑制子宫平滑肌的收缩；对在体大鼠子宫的平滑肌收缩的频率、强度、张力和子宫活动力均有抑制作用；对催产素所致小鼠痛经(扭体)具有较好止痛作用；有抗炎作用；对小鼠子宫、卵巢发育及雌孕激素无明显影响。因此，当归油可用于治疗痛经，例如市售的口服当归腹痛宁滴丸，也有报道将当归油开发成一种透皮贴剂用于治疗痛经(CN103976983A)。

当归油治疗痛经存在的主要问题是治疗剂量过高，导致给药很不方便，例如前述的当归腹痛宁滴丸，需要每天口服两次，每次10～15粒(20mg/粒)。将当归油制成透皮贴剂，考虑到其透皮吸收生物利用度一般远低于口服，载药效果要达到有效治疗剂量存在很大的难度。

发明内容

解决技术问题：为了解决现有技术的不足，本发明提供一种治疗痛经具有协同作用的当归油与布洛芬的组合物，两者联用不仅能够显著提升痛经治疗效果，而且当归油还具有对布洛芬的透皮吸收促进作用，因此联用后能够显著降低各自的给药剂量，同时当归油还可以作为布洛芬的溶剂或分散介质，起到药辅合一的效果。

技术方案：为实现以上目的，本发明提供一种当归油与布洛芬的药物组合物，并提供了其外用制剂的制备方法。

作为本发明的进一步改进，当归油与布洛芬的比例为9:1～1:1。

作为本发明的更进一步改进，当归油与布洛芬的比例为3:1。

作为本发明的一种优选的方案，外用剂型选自凝胶剂、乳膏剂、贴膏剂。

作为本发明的进一步优选的方案，外用剂型选自贴膏剂。

同时，本发明还提供一种制备上述贴膏剂的方法，其具体操作步骤如下：采用亲水性高分子材料作为基质。主要基质成分有：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甘油、高岭土等。布洛芬溶解或分散在当归油中加入基质。制备工艺如下：(1)将1～5份PVA加入5～20份水中制成溶液，将1～5份CMC-Na、5～8份PVP加入10～20份水中制成溶液；(2)将PVA溶液加入到PVP与CMC-Na溶液中，加入5～15份甘油，混匀；(3)将1～5份布洛芬溶解或分散在1～20份当归油中，加入上述水溶性基质，乳化；(4)加入0.5～10份高岭土，混匀；(5)将含药基质涂布于背衬层上，适当干燥；(6)覆盖防黏层，裁切，密封包装，于凉暗处贮存。

有益效果

本发明经实验研究首次发现当归油对布洛芬具有显著的透皮吸收促进作用，并且两者治疗痛经具有协同作用，另外当归油可以作为布洛芬的溶剂或分散介质。因此将两者以一定比例合用后，第一，基于协同作用，显著降低各自的剂量，降低了对制剂载药效果的过高要求；第二，基于当归油对布洛芬的透皮吸收促进作用，显著提升了布洛芬的生物利用度，进一步降低其给药剂量；第三，当归油可以作为布洛芬的溶剂或分散介质，替代了辅料的应用，也有助于提高制剂的载药效果。以上三点相结合，最终为痛经的治疗提供了一种给药方便、维持时间长、没有胃肠道不良反应的新型组合物及其外用制剂，尤其适合痛经的预防与治疗，基于中西药的有机结合提供了一种安全有效且顺应性高的新型药品。

附图说明

图1布洛芬贴膏与布洛芬当归油贴膏经皮给药于大鼠后的血药浓度-时间曲线

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1 当归油对布洛芬的透皮促渗作用

以20％乙醇-生理盐水为溶剂，分别配制0.3％、0.6％和0.9％的当归油溶液，加入布洛芬，使其浓度为2mg/mL，即得混合溶液。同法配制2mg/mL布洛芬溶液(不含当归油)，作为对照。取上述溶液各1mL，置于Franz扩散池上，以离体大鼠腹部皮肤为皮肤模型，以20％乙醇-生理盐水为接受液，测定不同时间点接受液中布洛芬的浓度，计算12h的累积透过量，考察当归油对布洛芬的透皮促渗效果，如表1所示。可见加入当归油后，布洛芬的透皮吸收速度和累积透过量都显著提升，含0.3％、0.6％、0.9％当归油布洛芬12h的透过量与不含当归油的相比，分别提高了2.11、3.23和2.78倍，并以0.6％的透皮促渗效果最好。

表1 布洛芬单位面积累积透过量(μg/cm²，n＝5)

时间(h)	不含当归油	0.3％当归油	0.6％当归油	0.9％当归油
					1	16.94	59.00	86.20	74.89
2	52.19	128.34	178.24	159.78
					4	96.98	232.66	359.44	299.67
6	149.97	378.54	547.20	469.61
					8	223.96	492.03	720.89	612.99
12	311.23	657.85	1005.36	863.79

实施例2 布洛芬当归油凝胶的制备

取3g卡波姆980NF粉撒于40g蒸馏水上，室温放置过夜，充分溶胀，再加入4g三乙醇胺，搅匀，备用。另取2g布洛芬和6g当归挥发油，加入25mL无水乙醇，混匀，备用。将后者缓慢加入前者中，边加边搅拌，再加蒸馏水至100g，搅匀，分装，即得。

实施例3 布洛芬当归油乳膏的制备

取凡士林24g，羊毛脂3g，十八醇15g，单硬脂酸甘油酯2g，加热至70℃搅匀，制成油相；另取十二烷基硫酸钠2g，甘油15g，尼泊金乙酯0.4g，纯化水150g，加热至70℃搅匀，制成水相。将水相加入油相中搅拌均匀，边搅拌边放冷至室温，即得O/W型乳膏剂基质，取当归油20g，加入5g布洛芬，混匀，然后加入上述基质中搅匀，即得。

实施例4 布洛芬当归油贴膏的制备

取30g PVA加入150g水中制成溶液，另取30gPVP和60g CMC-Na加入150g水中制成溶液。将PVA溶液加入到PVP与CMC-Na溶液中，再加入80g甘油，混匀，制成水溶性基质。将25g布洛芬溶解在75g当归油中，加入上述水溶性基质，乳化。加入50g高岭土，混匀。将含药基质涂布于背衬层上，适当干燥，覆盖防黏层，裁切，密封包装，于凉暗处贮存。

实施例5 布洛芬当归油贴膏的透皮吸收作用

取实施例4中制备的布洛芬当归油贴膏，同法制备布洛芬贴膏。大鼠给药前腹部机械脱毛，经皮给予贴膏剂后(两种贴膏剂给药的布洛芬剂量均为60mg/kg)，于给药前及给药后不同时间点取血分离血浆，-20℃保存，HPLC法分析测定血药浓度，结果如图1所示。可见，在贴膏中加入当归油对于布洛芬有显著的促渗效果，加入当归油后布洛芬贴膏剂的AUC(血药浓度-时间曲线下面积)提高了1.83倍。

(n＝5)

实施例6 布洛芬当归油贴膏对痛经模型小鼠的治疗作用(与布洛芬贴膏、当归油贴膏对照)

取实施例4中制备的布洛芬当归油贴膏，同法制备布洛芬贴膏和当归油贴膏。选用ICR雌性小鼠，随机分组，每组10只，以雌激素和缩宫素联合制备发性痛经模型，按照0.01mg/g/d给小鼠腹腔注射雌二醇10d，第10天，腹腔注射缩宫素30U/kg，即得该模型。

从造模第6d开始，腹部脱毛，给予一定面积贴膏剂，阴性组给予空白贴膏 剂，阳性组给予阿司匹林灌胃60mg/kg/d剂量，连续5d，末次给药后30min注射缩宫素，记录注射30min后小鼠的扭体次数和抑制率，如表2所示。可见，布洛芬与当归油联用以后能够显著减低各自的镇痛有效剂量，说明在治疗痛经时存在显著的协同作用。

表2 不同贴膏剂给药后对病经模型小鼠的镇痛作用

与阴性组比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001 。

Claims (5)

1.一种经皮给药具有治疗痛经效果的药物组合物，其特征在于：当归油与布洛芬的重量配比为3:1。

2.一种经皮给药治疗痛经的外用制剂，其特征在于：含有权利要求1所述的药物组合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成的临床上任何可接受的外用剂型形式，包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴膏剂、洗剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、膜剂。

3.如权利要求2所述的经皮给药治疗痛经的外用制剂，其特征在于：所述外用剂型形式为凝胶剂、乳膏剂、贴膏剂。

4.如权利要求2所述的经皮给药治疗痛经的外用制剂，其特征在于：所述外用剂型形式为贴膏剂。

5.权利要求4中所述的经皮给药治疗痛经的贴膏剂的制备方法，采用亲水性高分子材料作为基质，主要基质成分有聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甘油、高岭土；布洛芬溶解或分散在当归油中加入基质；具体制备工艺按如下步骤进行：

步骤(1)：将1～5份聚乙烯醇加入5～20份水中制成溶液，将1～5份羧甲基纤维素钠、5～8份聚乙烯吡咯烷酮加入10～20份水中制成溶液；

步骤(2)：将步骤(1)中制得的聚乙烯醇溶液加入到步骤(1)中制得的聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基纤维素钠溶液中，然后加入5～15份甘油，混匀，制得水溶性基质；

步骤(3)：将1份布洛芬溶解或分散在3份当归油中，加入步骤(2)中制得的水溶性基质，乳化；

步骤(4)：在步骤(3)中制得乳化液中加入0.5～10份高岭土，混匀，得含药基质；

步骤(5)：将步骤(4)中制得含药基质涂布于背衬层上，干燥；

步骤(6)：把背衬层覆盖防黏层，裁切，密封包装，于凉暗处贮存。