CN104434841B - 一种结肠定位复合细胞因子组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结肠定位复合细胞因子组合物，包括其配方、剂型、制备方法、质量控制方法。本发明的结肠定位复合细胞因子组合物能够激活调节性T细胞并抑制辅助性T细胞的活化和增殖，进而抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，降低炎症反应。并且，本发明的复合细胞因子结肠定位组合物易保存，服用方便，崩解时间短，靶向或定位释放功能，同时生产工艺、设备常规，生产成本较低。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种用于治疗结肠炎的结肠定位细胞因子组合物。
背景技术
慢性溃疡性结肠炎又名肠道非特异性慢性炎性疾病(Nonspecific ulcerativecolitis，UC)1887年Willks与Moxon首次描述，1903年Willks与Bosa将其命名为溃疡性结肠炎，1973年由世界卫生组织(WHO)医学科学组织国际组织委员会正式命名慢性非特异溃疡性结肠炎。UC的病因发病机理迄今尚未完全明确。现代医学认为，可能与免疫、遗传、精神及感染因素有关。随着免疫学研究的不断深入，越来越多的证据表明免疫因素具有重要的致病作用，精神因素和感染因素可能为诱发因素。多数学者认为，溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病。溃疡性结肠炎的发病与机体免疫功能的异常、炎性介质的增多存在着密切的联系。
UC的主要病理表现为病变部位局限于结肠粘膜，以溃疡糜烂为主，多累及远端结肠，可向近端结肠蔓延以致遍及全结肠。临床特征为腹泻、腹痛、粘液血便、里急后重等，其它表现有食欲不振、腹胀、恶心、呕吐及肝大等，常见的全身症状有消瘦、乏力、发热、贫血等，部分伴有肠外表现，且病程迁延，反复发作。本病治疗难度大，疗程长而且治愈后易于复发。目前传统的治疗方法有抗炎治疗如皮质激素，但是缓解期应用激素是否能减少本病的复发仍有争议。免疫抑制治疗，高压氧治疗和手术治疗等手段，但由于UC病变范围广泛，病情反复发作，治疗效果欠佳，病情迁延不愈，癌变性大等特点，该病已被世界卫生组织确定为现代难治病。
目前关于细胞因子在肠病治疗方面有一些研究，如研究认为，白细胞介素-1β(IL-1β)是与炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)有关的细胞因子，重组IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)治疗IBD动物成功并已用于临床研究。IL-6除了增强免疫和促进造血外，还诱导肝细胞合成分泌不同于TNF-β和IL-1所诱导的血浆蛋白，三者诱导的血浆蛋白共同组成急性期蛋白，有助于提高炎症时机体的非特异性免疫功能。但是目前并没有开发出直接用于治疗结肠炎的含细胞因子的有效药物。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，本发明提供一种结肠定位复合细胞因子组合物，用于治疗结肠炎。
具体技术方案如下：
一种结肠定位复合细胞因子组合物，包括如下重量百分比的组份：复合细胞因子2～10‰，稀释辅料30％～90％，润滑剂0.5～2.0％，崩解剂3～5％和黏合剂1～2.0％。
上述复合细胞因子包括主要成分和次要成分，其中主要成分为表皮细胞生长因子(EGF)和白细胞介素-6(IL-6)的混合物，次要成分为转化生长因子β1(TGF-β1)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)、类胰岛素生长因子(IGF-1)、血小板衍生因子(PDGF)等免疫调节活性细胞因子和炎症介导活性细胞因子中的一种或多种的混合物。
上述主要成分与次要成分的重量百分比的比例为1～10∶0～1，优选比例为：主要成分：次要成分为9∶1。
上述主要成分中，EGF：IL-6配比为任意组合；次要成分中各成分为任意配比组合。
进一步的，上述稀释辅料选自下列物质中的一种或几种：乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙。
进一步的，上述黏合剂选自下列物质中的至少一种：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆及其衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖浆、炼蜜、液状葡萄糖、阿拉伯胶浆、明胶浆、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
进一步的，上述崩解剂选自下列物质中的一种或几种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉。
进一步的，上述润滑剂选自下列物质中的一种或几种：滑石粉、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类。
进一步的，所述结肠定位复合细胞因子组合物可以制备成片剂、微丸、胶囊、水凝胶和微球等剂型。
本发明的结肠定位复合细胞因子组合物能够激活调节性T细胞并抑制辅助性T细胞的活化和增殖，进而抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，降低炎症反应。EGF和IL-6等多种细胞因子间高度协调、相互调控，能够从不同角度修复受损的结肠组织，改善肝肥大、贫血等症状，减少并发症的产生，从而达到治疗结肠炎的作用，而且还可从多方面对机体进行调控，提高机体免疫力。并且，本发明的复合细胞因子结肠定位组合物易保存，服用方便，崩解时间短，靶向或定位释放功能，同时生产工艺、设备常规，生产成本较低。
下面通过实施例来进一步说明本发明的结肠定位复合细胞因子组合物的配方、制备方法、检测方法及实际效果。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面对本发明的具体实施方式作进一步说明，但不限定本发明的保护范围。
实施例一：复合细胞因子肠溶片及其制备方法
本实施例提供了一种稳定性好、容易加工、质量可控性高、适宜保存的复合细胞因子肠溶片及其制备方法。
本实施例通过以下技术方案予以实现：
一种复合细胞因子肠溶片，按重量百分比含量计，包括以下组分：
主要细胞因子EGF和IL-6、次要细胞因子TGF-β1、FGF、HGF、IGF-1和PDGF，其中主要细胞因子：次要细胞因子的配比为9∶1，EGF∶IL-6为1∶1，TGF-β1、FGF、HGF、IGF-1、PDGF等配比也均为1∶1∶1∶1∶1，细胞因子总含量为10‰，稀释辅料为60％，润滑剂为1.2％，崩解剂为4％和黏合剂为1.5％。
上述复合细胞因子肠溶片的制备方法：
A：配料：按处方比例，称取相应量的复合细胞因子，预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素，硬脂酸镁，滑石粉过100目筛。
B：制软材：将处方量的复合细胞因子和预胶化淀粉混合均匀后，置于混合机内，加入处方量的羧甲基淀粉钠和甲基纤维素，搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的乙醇制软材。
C：制粒：在混合过程中加入乙醇制软材，过40目尼龙筛制粒，常压冷冻干燥(低于30℃)3～5h，20目筛制粒。
D：加入硬脂酸镁，滑石粉，混匀，压片。
E：包薄膜衣：按薄膜包衣常规操作包结肠溶衣，结肠溶衣增重1.5％～3.0％。
F：包装。
实施例二：复合细胞因子结肠定位胶囊及其制备方法
本实施例提供了一种稳定性好、容易加工、质量可控性高、适宜保存的复合细胞因子结肠定位胶囊及其制备方法。
本实施例通过以下技术方案予以实现：
一种复合细胞因子结肠定位胶囊，按重量百分比含量计，包括以下组分：
细胞因子EGF和IL-6，EGF∶IL-6配比为5∶5，细胞因子总含量为8‰。稀释辅料40％，润滑剂1％，崩解剂5％和黏合剂1％组成。
上述复合细胞因子结肠定位胶囊的制备方法：
A：配料：按处方比例，称取相应量的复合细胞因子，乳糖，微粉硅胶，交联聚维酮，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，过80目筛。
B：制软材：将处方量的复合细胞因子和乳糖混合均匀后，置于混合机内，加入处方量的交联聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的乙醇制软材。
C：制粒：在混合过程中加入乙醇制软材，过30目尼龙筛制粒，喷雾干燥(50℃左右)15s，20目筛制粒。
D：肠溶胶囊壳制备：制备常规胶囊壳，往其表面包被肠溶衣料，以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作底衣层，用蜂蜡作外层包衣或用丙烯酸II号、邻苯二甲醋酸纤维素(CAP)作溶液包衣。
E：装粒：将制备好的干燥颗粒填入空的肠溶胶囊壳中。
F：包装。
另外，本发明的复合细胞因子组合物还可以制备成丸剂、水凝胶和微球等剂型，上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。
实施例三：实施例一的复合细胞因子肠溶片质量控制检测方法
性状鉴别：选取不同批次的复合细胞因子结肠定位肠溶片，进行性状外观的观察。复合细胞因子结肠定位肠溶片应为白色或类白色。
含量测定：供试品溶液的制备：取复合细胞因肠溶片20片，研成细粉，精密称取500mg(相当于复合细胞因子肠溶片标示量5mg)，采用试剂盒中样品稀释液进行稀释，作为供试品溶液。对照品溶液的制备：取原倍标准品一支，按照ELISA试剂盒说明书所述方法在小试管中进行稀释。采用酶标仪在450nm测定OD值，按对照品比较法计算样品含量，即可得出复合细胞因子肠溶片中各种因子具体含量数值。本品每片质量为0.507g，总含量的质量为5.01mg。
体外释放度测定：取同一批号的复合细胞因子结肠定位肠溶片成品6片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)转速100r·min-1，依次在以盐酸溶液(9mL→1000mL)900mL为溶剂，依法操作。2h时检查崩解情况并立即弃去盐酸溶液，加入pH6.8的PBS，继续测定，3h时检查崩解情况并立即弃去pH6.8的PBS，加入pH7.8的PBS，继续测定，观察该片在不同溶液中的崩解情况并检测释放度含量。其特征在于：此实验方法确定了复合细胞因子结肠定位肠溶片释放部位。
释放度含量测定：采用上述ELISA试剂盒测定，在10，20，40，60，80，120，130，140，150，160，180，185，190，200，210，220，230，240，280min各取液5mL，过滤，并及时在容器中补充新介质5mL，取续滤液，按照ELISA试剂盒进行检测，计算出各时间点的释放量，统计释放度如下表1所示：
表1 释放度含量测定结果
| 时间 | 盐酸溶液(％) | pH6.8的PBS(％) | pH7.8的PBS(％) |
| 10min | 未检出 | ------ | ------ |
| 20min | 未检出 | ------ | ----- |
| 40min | 未检出 | ------ | ----- |
| 60min | 未检出 | ------ | ----- |
| 80min | 未检出 | ------ | ----- |
| 120min | 未检出 | ------ | ------ |
| 130min | ------ | 1.67 | ------ |
| 140min | ------ | 2.57 | ------ |
| 150min | ------ | 2.92 | ------ |
| 160min | ------ | 3.21 | ------ |
| 180min | ------ | 5.39 | ------ |
| 185min | ------ | ------ | 0.76 |
| 190min | ------ | ------ | 0.95 |
| 200min | ------ | ------ | 36.98 |
| 210min | ------ | ------ | 58.69 |
| 220min | ------ | ------ | 71.05 |
| 230min | ------ | ------ | 86.15 |
| 240min | ------ | ------ | 98.87 |
| 280min | ------ | ------ | 97.23 |
上述步骤不需要有前后顺序，并且可以同时进行常规检测。
综上所述，所制得的复合细胞因子肠溶外观为白色片剂，经多次实验验证，本品在盐酸溶液中2h不崩解，在pH6.8的PBS中3h不崩解，在pH7.8的PBS中，5min和10min内释放量均＜1.0％，在pH7.8的PBS中60min时释放量大于标示量的90％，实现了EGF、IL-6、HGF、TGF-β1等复合细胞因子在小肠定位释放的目的，体外释放度的检测确定了EGF、IL-6、HGF、TGF-β1等复合细胞因子结肠定位肠溶片的主要释放部位。结果确定，符合上述条件的复合细胞因子结肠定位肠溶片剂为合格。
对于其他剂型的复合细胞因子组合物的质量控制方法遵循实施例三的基本质量控制原则。
实验例：
以下临场科学试验例进一步说明了本发明的有益效果。其中所使用的本发明产品样品为实施例一制备的片剂产品。人体试验时本发明的用法用量为：口服，每次1粒，每日3次。
试验例(1)：小鼠急性毒性试验
天津市新药安全评价研究中心对本品的小鼠急性毒性试验做了研究，结果表明：SPF级ICR小鼠30只，体重18.3-20.9g，雌雄各半。试验温度范围：22.5-25.7℃，湿度范围58.7-69.8％，换气次数：不小于15次全新风/h，光照12h明12h暗交替。试验分组：临床剂量组、高剂量组(临床剂量组的5倍)和阴性对照组。经一日三次灌胃给药，间隔4小时，连续观察一周，小鼠无死亡，未发现任何不良反应。根据急性毒性试验结果评价标准，本品经口服急性毒性基本无毒。
试验例(2)：大鼠长期毒性试验
天津市新药安全评价研究中心对本品的对本品进行了大鼠长期毒性试验。结果表明：SPF级SD大鼠30只，体重190-220g，雌雄各半。试验温度范围：22.3-25.8℃，湿度范围55.6-68，3％，换气次数：不小于15次全新风/h，光照12h明12h暗交替。试验分组：临床剂量组、高剂量组(临床剂量组的5倍)和阴性对照组。经一日三次灌胃给药，间隔4小时，连续观察一个月，本发明药物组合物对大鼠的一般状况体重、血液学指标、十项生化指标及主要脏器系数均无明显影响，各脏器肉眼及镜下观察，亦无明显病理变化，表明该药无明显毒性反应，说明本产品在本实验条件下用药是基本安全的，提示本产品在规定剂量下使用是可能安全可靠的。
试验例(3)：大鼠动物疗效试验
采用SD大鼠结肠炎模型进行，190～220g，雌雄各半，随机分成4组(细胞因子组合组、表皮生长因子组、白细胞介素组和空白对照组)，每组30只。经一日三次灌胃给药，间隔4小时，每15天为一个疗程。将病变程度分为：轻度——结肠粘膜充血、水肿；中度——粘膜充血、水肿、糜烂；重度——充血、水肿、糜烂、溃疡、甚至出血。每组设定轻度病变大鼠9例，中度病变大鼠16例，重度病变大鼠5例，并根据病变程度分别给药1、2、3个疗程。观察治疗后治愈例数，计算药物使用治愈率。
表2 结肠炎模型治疗效果
由表2结果可知，在一定的疗程范围内，具有止血加速皮肤和粘膜创伤愈合，消炎镇痛，防止溃疡的功效表皮生长因子对轻度结肠炎的治愈率为55.6％，对中、重度结肠炎的治愈效果不明显；而白细胞介素类的生长因子对结肠炎的治愈率均未超过50％；只有两者联合使用时，才可以达到很高的治愈率。根据试验验证，添加TGF-β1、FGF、HGF、IGF-1、PDGF等具有生长调节功能的细胞因子效果会更加明显。
后期又进一步试验，表明所述结肠定位的药物组合物中细胞因子的配比：主要成分：次要成分可以为5～9∶5～1，其中EGF∶IL-6配比为任意组合，TGF-β1、FGF、HGF、IGF-1、PDGF等配比也为任意组合，均对结肠炎有疗效。作为优选配比，主要成分：次要成分为9∶1，其中EGF∶IL-6为1∶1，TGF-β1、FGF、HGF、IGF-1、PDGF等配比也均为1∶1∶1∶1∶1，这种细胞因子配比的治愈率要比其他细胞因子配比的治愈率高出8％左右。
本发明的结肠定位复合细胞因子组合物相关的配方、剂型、制备方法、质量控制方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变配比或方法步骤来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
Claims (5)
1.一种结肠定位复合细胞因子组合物，其特征在于：包括如下重量百分比的组份：复合细胞因子2～10‰，稀释辅料30％～90％，润滑剂0.5～2.0％，崩解剂3～5％和黏合剂1～2.0％；所述复合细胞因子包括主要成分和次要成分，其中主要成分为表皮细胞生长因子和白细胞介素-6的混合物，次要成分为转化生长因子β1、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、类胰岛素生长因子、血小板衍生因子免疫调节活性细胞因子和炎症介导活性细胞因子中的一种或多种的混合物,所述主要成分与次要成分的重量百分比的比例为9:1，其中主要成分中各成分的比例为1:1。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述稀释辅料选自下列物质中的一种或几种：乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙；所述黏合剂选自下列物质中的至少一种：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆及其衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖浆、炼蜜、液状葡萄糖、阿拉伯胶浆、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；所述崩解剂选自下列物质中的至少一种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉；所述润滑剂选自下列物质中的一种或几种：滑石粉、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述结肠定位复合细胞因子组合物制备成片剂、微丸、胶囊、水凝胶和微球剂型中的任意一种。
4.一种复合细胞因子肠溶片，其特征在于：包括如下重量百分比的组份：复合细胞因子2～10‰，稀释辅料30％～90％，润滑剂0.5～2.0％，崩解剂3～5％和黏合剂1～2.0％；所述复合细胞因子包括主要成分和次要成分，其中主要成分为表皮细胞生长因子和白细胞介素-6的混合物，次要成分为转化生长因子β1、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、类胰岛素生长因子、血小板衍生因子免疫调节活性细胞因子和炎症介导活性细胞因子中的一种或多种的混合物；所述主要成分与次要成分的重量百分比的比例为9:1，其中主要成分中各成分的比例为1:1。
5.一种复合细胞因子结肠定位胶囊，其特征在于：包括如下重量百分比的组份：复合细胞因子2～10‰，稀释辅料30％～90％，润滑剂0.5～2.0％，崩解剂3～5％和黏合剂1～2.0％；所述复合细胞因子包括主要成分和次要成分，其中主要成分为表皮细胞生长因子和白细胞介素-6的混合物，次要成分为转化生长因子β1、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、类胰岛素生长因子、血小板衍生因子免疫调节活性细胞因子和炎症介导活性细胞因子中的一种或多种的混合物；所述主要成分与次要成分的重量百分比的比例为9:1，其中主要成分中各成分的比例为1:1。
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