CN104398662A - 一种治疗股骨头坏死的中药制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗股骨头坏死的中药制剂及其制备工艺，该中药制剂是由熟地、山茱萸、杞子、白芥子、红花、没药、杜仲、菟丝子、附子、当归、月见草、鹿角胶、土元等中药材，通过现代制药工艺制成中药制剂。该中药制剂对股骨头坏死有十分显著的治疗效果，并且制备工艺简便、制剂稳定性好、方便携带服用，易于推广应用。

Description

一种治疗股骨头坏死的中药制剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗股骨头坏死的中药制剂及其制备工艺。

技术背景

股骨头坏死因其主要病理系股骨头血运受阻，遭受破坏而引起的股骨头骨质缺血，故多称为股骨头缺血性坏死或股骨头无菌性坏死。常见的类型有：激素性股骨头坏死、酒精性股骨头坏死、外伤性股骨头坏死、老年股骨头坏死、儿童股骨头坏死。近年来股骨头 坏死发病率逐渐上升，发病年龄有逐渐下降的趋势。股骨头坏死的主要临 床表现为髋部疼痛、跛行、关节功能障碍，继而进一步发展为股骨头塌陷、 变形、骨性关节炎，最终导致关节残废，造成患者终生残疾。目前，股骨头坏死的治疗方法有药物治疗、介入疗法、髓芯减压术、骨移植术、全髋关节置换等。临床上通常采用的全髋关节置换手术， 虽成功率较高，但费用高昂，且人工髋关节的平均寿命只有 10～15年，需作定期更换，置换的髋关节还可能会产生感染、松动、脱 位等并发症，造成了手术的后期效果不够理想。而其他手术治疗仅在一定时间内缓解疼痛，但不能阻止病程发展、恶化的过程。药物治疗至今尚无 理想的化学药物，目前临床应用的药物主要有降脂药物、抗凝药物、细胞 调节因子，仅缓解、改善症状，但不能根治。

中医认为，股骨头坏死属于“骨痹”、“骨蚀”，对本病的医治以“补 益肝肾、活血化瘀、理气止痛”为基本治则，早期强调活血化瘀，后期注重补肾壮骨，通过改善股骨头的血液微循环、抑制毛细血管通透性、促进成骨细胞的增殖、降低骨内压，以逐步恢复股骨头的正常生理机能，从而达到标本兼治的目的。专利号：201010161388公开了一种治疗股骨头坏死的中药颗粒剂及其制备方法，中药组合物各组分重量份为：黄芪1000-1200、丹参1000-1200、杜仲500-600、当归1000-1200、延胡索1000-1200、菟丝子350-400。专利号：201410149860公开了一种治疗股骨头坏死的中药组合物及其制备方法，中药组合物包括：当归、寻骨风、络石藤、桑寄生、麻黄、杜仲、五味子、白芍、覆盆子、白芥子、土鳖虫、僵蚕、地龙、姜黄、独活、伸筋草、延胡索、白芷、狗脊、木瓜、乌药、乌梢蛇。这些方法制作的药物对缓解症状均有一定作用，但在疗程速度和疾病根治方面大都不能令人满意。

本发明结合现代中医药发展理论，从提高药物疗效、降低副作用的角度出发，经过对中药成分进行筛选提取和/或配伍制得的制剂，其副作用小，安全性高，对治疗股骨头坏死具有很好的疗效。 

发明内容

本发明目的在于提供一种质量稳定、疗效可靠的治疗股骨头坏死的中药制剂；该中药由以下重量份的原料制成：熟地10-20份、山茱萸8-15份、杞子10-20份、白芥子8-15份、红花3-7份、没药8-15份、杜仲2-4.5份、菟丝子5-10份、附子2-4.5份、当归8-15份、月见草10-20份、鹿角胶3-6份、土元3-6份。

优选的该中药由以下重量份的原料制成：熟地15份、山茱萸13份、杞子10份、白芥子11份、红花5份、没药12份、杜仲3.5份、菟丝子7份、附子3份、当归13份、月见草15份、鹿角胶4份、土元4份。

本发明中药制剂的制备工艺为以下步骤：

步骤1、按本发明中药组方称取熟地、山茱萸、杞子、白芥子、红花、没药、杜仲、菟丝子、附子、当归、月见草、土元12味药材，分别粉碎，混合，加入药材重量5-9倍的50-65%的乙醇，加热回流2-3小时，过滤；滤渣加入4-6倍初始药材重量的50-65%的乙醇，加热回流1-2小时，过滤；将两次滤液混合，减压蒸馏除去乙醇，获得提取液1，备用；

步骤2、按本发明中药组方称取鹿角胶，加入6-10倍重量的纯化水，煎煮30-60分钟，使其溶化，即为提取液2；

步骤3、将提取液1、2混合，浓缩至密度为1.15-1.28（70-80℃测），即为中药浸膏；

步骤4、将中药浸膏添加辅料制成成品中药制剂。

本发明中药制成的制剂，其剂型可以为：片剂、胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、糖衣片剂、口含剂、冲剂。

本发明所用中药材的性质及功效：

熟地：又名熟地黄或伏地，补血滋润；益精填髓。主治：血虎萎黄；眩晕心悸；月经不调；崩不止；肝肾阴亏；潮热盗汗；遗精阳痿；不育不孕；腰膝酸软；耳鸣耳聋；头目昏花；须发早白；消渴；便秘；肾虚喘促。选玄参科植物地黄的块根。

山茱萸：又名山芋肉、药枣、实枣儿、枣皮、肉枣等，为我国常用名贵中药材，应用历史悠久。有补力平和、壮阳而不助火，滋阴而不腻膈，收敛而不留邪等特殊功效。据化学分析，山茱萸含有生理活性较强的山茱萸甙、酒石酸、没食子酸、苹果酸、树酯、鞣质和多种维生素等有效成分，具有增强免疫、抗炎、抗菌等药理作用，用于：腰膝酸痛 、头晕耳鸣，健忘、 遗精滑精，遗尿尿频，崩漏带下、月经不调，大汗虚脱等 。

杞子：养肝；滋肾；润肺。主治：肝肾亏虚；头晕目眩；目视一清；腰膝酸软；阳痿贵精；虚劳咳嗽；消渴引饮。选茄科植物宁夏枸杞的果实。

红花：活血通经、散瘀止痛。用于经闭、痛经、恶露不行、症瘕痞块、跌打损伤，适用各种静脉曲张，末梢神经炎，血液循环不好，腿脚麻木或青紫等淤血症。选菊科植物红花的干燥花。

没药：散血去瘀，消肿定痛。主治胸腹瘀痛、痛经、经闭、癥瘕、跌打损伤、痈肿疮疡、肠痈、目赤肿痛。有活血止痛、消肿生肌等功效。选橄榄科植物没药树或爱伦堡没药树的胶树脂。

杜仲：降血压、补肝肾，强筋骨，安胎气。适用于：眩晕、腰膝酸痛、筋骨痿弱、慢性关节疾病、骨结核、痛经、功能失调性子宫出血、慢性盆腔炎等疾病。选杜仲科植物杜仲的干燥树皮。

菟丝子：补肾益精，养肝明目。适用于肝肾不足的腰膝筋骨酸痛，腿脚软弱无力、阳痿遗精、呓语、小便频数、尿有余沥、头晕眼花、视物不清、耳鸣耳聋以及妇女带下、习惯性流产等症。选双子叶植物药旋花科植物菟丝子。

附子：性味归经：辛、甘，大热；有毒。归心、肾、脾经。功能：回阳救逆，补火助阳，散寒止痛。“为回阳救逆第一品药”。主治：用于阴盛格阳，大汗亡阳，吐泻厥逆，肢冷脉微，心腹冷痛，冷痢，脚气水肿，风寒湿痹，阳痿，宫冷，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，阴疽疮疡以及一切沉寒痼冷之疾。选毛茛科植物乌头的子根的加工品。

当归：补血药；补血、活血、调经止痛、润燥滑肠，主治血虚诸证；月经不调；经闭；痛经；症瘕结聚；崩漏；虚寒腹痛；痿痹；肌肤麻木；肠燥便难；赤痢后重；痈疽疮疡；跌扑损伤。选伞形科植物当归的干燥根。

月见草含月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生素、辛酸等成分，有强筋壮骨、祛风除湿的功能，用于治疗风湿病，筋骨疼痛等症。其种子所榨提的月见草油在治疗高血压、预防脑血栓、降脂、降糖、抗衰老等方面有广泛的医用、药用价值。

鹿角胶：温补肝肾，益精养血。用于阳痿滑精，腰膝酸冷，虚劳赢瘦，崩漏下血，便血尿血，阴疽肿痛。

土元：破瘀血，续筋骨。用于筋骨折伤，瘀血经闭，症瘕痞块。捕捉后，置沸水中烫死，晒干或烘干。

本发明中药制剂的中药组方分析：

本发明中药组方依据中医对股骨头坏死的辨证，结合中药的配伍理论以及多年的临床实践，合理搭配而成验方。该中药组方是以熟地、山茱萸、附子、鹿角胶为君药，滋阴潜阳、逐瘀通经、补肾强骨、解表祛风、散风透疹；以红花、没药、杜仲、菟丝子、杞子、白芥子、土元为臣药，活血通经、清热解毒、散瘀止痛、祛风除湿；以当归、月见草为佐药，滋肝补肾、通痹止痛、息风止痉、清湿止痹；诸药配伍，相辅相成，共同作用，可以达到滋阴潜阳、祛风养血、化痰通腑、益气活血、滋阴熄风的功效，对治疗股骨头坏死有显著的疗效。

与现有技术相比，本发明中药制剂具有治疗效果好、毒副作用小、患者身体调理的好、抗病力增强等显著技术优势，具体可见实施例中临床试验效果。

具体实施方式

实施例1

按本发明中药组方实际生产中药胶囊剂，胶囊剂编号A为优选方案配比制剂，胶囊剂编号B、C为组方最小、最大范围配比制剂，每种胶囊剂原料配比如表1所示。

表1 胶囊剂原料配比表（单位：g）

中药组合物的制备：

步骤1、按表1中药组方称取熟地、山茱萸、杞子、白芥子、红花、没药、杜仲、菟丝子、附子、当归、月见草、土元12味药材，分别粉碎，混合，加入药材重量6倍的60%的乙醇，加热回流2小时，过滤；滤渣加入5倍初始药材重量的60%的乙醇，加热回流1.5小时，过滤；将两次滤液混合，减压蒸馏除去乙醇，获得提取液1，备用；

步骤2、按本发明中药组方称取鹿角胶，加入8倍重量的纯化水，煎煮45分钟，使其溶化，即为提取液2；

步骤3、将提取液1、2混合，浓缩至密度为1.20（75℃测），即为中药浸膏；

步骤4、将中药浸膏添加辅料制成成品中药制剂。

步骤5、将中药浸膏烘干粉碎，添加辅料制成胶囊，规格为0.2g/粒，折合生药含量约为1g/粒。

实施例2、本发明中药胶囊剂的动物毒性试验

（1）试验药品：本发明实施例1所制得中药胶囊剂，破除胶囊壳，将药粉加纯化水调制成稀糊状，备用。

试验所用动物：普通级NIH小鼠，体重21g±6g，雌雄各半，雌性小鼠均无孕；SD大鼠，初始体重218±9g，雌雄各半，雌性大鼠均无孕。

（2）急性毒性试验

应用小鼠进行急性毒性实验表明：小鼠灌胃本发明的中药稀糊，在45g生药/kg剂量下，给药后小鼠出现轻微活动减少，1小时左右恢复正常，给药后连续观察7天，无一小鼠死亡，且全身状况、饮食、摄水、小便和体重增长均正常。实验结果表明：小鼠灌胃本发明的中药口服液的最大给药量为45g生药/kg/d（LD50＞45g生药/kg）。本发明的中药制剂每日临床用药总量为0.20g生药/kg/d；按体重计，小鼠灌胃本发明中药制剂的耐受量为临床病人的225倍。提示该药急性毒性极低，临床用药安全。

（3）长期毒性试验

选用SD大鼠，给予三种剂量的本发明中药口服液：36.0g生药/kg、12.0g生药/kg、4.0g生药/kg（单位体重给药量按临床用药量的20倍计算，临床用药量依据《中华人民共和国药典》2010 年版一部）。每天灌胃一次，连续90天，末次给药后24小时各组活杀1/2动物（雌雄各半），其余1/2动物继续观察2周后活杀。试验期间观察动物的外观、一般行为、摄食量、体重变化；给药后90天和停药2周进行血液学（RBC、HB、网织红细胞、PLT、CT、WBC及分类）和血液生化（AST、ALT、ALP、Glu、BUN、Crea、TP、T.BIL、ALB、CHOL）、尿液生化、脏器系数、病理组织学等指标检查。

试验结果表明：本发明的中药制剂在高、中、低剂量组动物一般状态良好，外观体征、行为活动、进食量和体重增长均无异常变化；三个剂量组及对照组血液学检查、血液生化学、尿液生化检查均在正常范围，组间无显著差异；各组主要脏器组织病理学检查未见明显异常。上述指标停药2周后也未见改变。本试验用药剂量分别为临床用药剂量的180、60、20倍，根据试验结果：本发明中药制剂在高、中、低三个剂量（36.0g生药/kg、12.0g生药/kg、4.0g生药/kg）连续90天给药对大鼠无明显影响，无明确的毒性靶器官和敏感指标，恢复期观察也未见延迟性毒性反应，提示本发明的中药制剂临床应用的剂量安全性很高。

实施例3

本发明中药胶囊的临床效果试验

1、受试者的来源及分组

所有受试者均来自某市人民医院，于2011年5月至2013年10月收治的股骨头坏死患者（患者表现为：①疼痛。疼痛可为间歇性或持续性，行走活动后加重，有时为休息痛。疼痛多为针刺样、钝痛或酸痛不适等，常向腹股沟区，大腿内侧，臀后侧和膝内侧放射，并有该区麻木感。②关节僵硬与活动受限。患髋关节屈伸不利、下蹲困难、不能久站、行走鸭子步。早期症状为外展、外旋活动受限明显。③跛行。为进行性短缩性跛行，由于髋痛及股骨头塌陷，或晚期出现髋关节半脱位所致。早期往往出现间歇性跛行，儿童患者则更为明显。④体征。局部深压痛，内收肌止点压痛，4字试验阳性，伽咖s征阳性，A11is征阳性TKdele叻uq试验阳性。外展、外旋或内旋活动受限，患肢可缩短，肌肉萎缩，甚至有半脱位体征。有时轴冲痛阳性。⑤X线表现。骨纹理细小或中断，股骨头囊肿、硬化、扁平或塌陷），从中筛选出适合试验的患者160例，其中，男100例，年龄40-75岁，女60例，年龄50-67岁。将所有受试者平均分成4个组，分别编号为对照组、A组、B组、C组。

2、试验药品

（1）丹郁骨康丸，规格10g*15袋，国药准字Z20020077，河南明善堂药业有限公司。

（2）本发明实施例1所制得的胶囊剂，编号为A、B、C。

3、试验方法

对照组服用丹郁骨康丸，每日3次，每次1袋。A-C组分别服用实施例1所制编号A-C的胶囊，每日3次，每次4粒（折合生药约4g）。4周为一个疗程，连续治疗3个疗程，治疗过程中，认真记录患者服药后的感觉、身体状况，。

４、评判标准

参照《最新国内外疾病诊疗标准》中股骨头坏死的疗效判定标准，对本发明的治疗后的疗效标准确定如下：

（3）治愈：股骨头坏死所有症状完全消失，患者完全恢复正常，并得到CT扫描予以确认。

（4）显效：股骨头坏死的部分症状消失或缓解，仍需要继续治疗。

（5）无效：股骨头坏死的所有症状均未得到任何改善，甚至更加严重。

5、治疗结果统计分析

试验全部结束后，试验结果统计分析见表2。

表2  试验结果统计分析表

6、试验结论

从以上三方面的试验结果均可以看出，本发明中药胶囊的治疗效果均明显优于对照药，特别是平均治愈率（19.17%）是对照组的1.5倍，平均总有效率（90.83%）比对照组高15.83%。因此，本发明中药相对于现有技术，具有显著的技术优势，显现出了难以预料的技术效果。 

Claims (4)

1.一种治疗股骨头坏死的中药制剂，其特征在于由以下重量份的原材料制备而成：熟地10-20份、山茱萸8-15份、杞子10-20份、白芥子8-15份、红花3-7份、没药8-15份、杜仲2-4.5份、菟丝子5-10份、附子2-4.5份、当归8-15份、月见草10-20份、鹿角胶3-6份、土元3-6份。

2.如权利要求1所述的治疗股骨头坏死的中药制剂，其特征在于由以下重量份的原材料制备而成：熟地15份、山茱萸13份、杞子10份、白芥子11份、红花5份、没药12份、杜仲3.5份、菟丝子7份、附子3份、当归13份、月见草15份、鹿角胶4份、土元4份。

3.如权利要求1或2所述的治疗股骨头坏死的中药制剂，其特征在于所述中药制剂的制备工艺为以下步骤：

步骤1、按本发明中药组方称取熟地、山茱萸、杞子、白芥子、红花、没药、杜仲、菟丝子、附子、当归、月见草、土元12味药材，分别粉碎，混合，加入药材重量5-9倍的50-65%的乙醇，加热回流2-3小时，过滤；滤渣加入4-6倍初始药材重量的50-65%的乙醇，加热回流1-2小时，过滤；将两次滤液混合，减压蒸馏除去乙醇，获得提取液1，备用；

步骤2、按本发明中药组方称取鹿角胶，加入6-10倍重量的纯化水，煎煮30-60分钟，使其溶化，即为提取液2；

步骤3、将提取液1、2混合，浓缩至密度为1.15-1.28（70-80℃测），即为中药浸膏；

步骤4、将中药浸膏添加辅料制成成品中药制剂。

4.如权利要求1或2所述的治疗股骨头坏死的中药制剂，其特征在于所述中药可以制成的剂型有：片剂、胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、糖衣片剂、口含剂、冲剂。