CN104394906A - 制造医疗设备的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制造医疗设备（1、299、399）的方法，所述方法包括：（i）在被分类为第一悬浮颗粒清洁度的第一清洁室环境中容纳在被分类为高于第一悬浮颗粒清洁度的第二悬浮颗粒清洁度的第二清洁室环境中准备的多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220、320、350），其中，多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220、320、350）中的每个包括密封表面部分；（ii）在第一清洁室环境中至少组装多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220、320、350），由此提供子组件；以及（iii）建立能够保持等价于第一悬浮颗粒清洁度的内部悬浮颗粒清洁度的用于子组件的封闭件。

Description

制造医疗设备的方法

技术领域

本发明涉及医疗设备的制造，更具体地，涉及包括一个或多个无菌表面部分的医疗设备的制造。

背景技术

当进行涉及将外来物质引入患者身体中的医疗相关活动时，最重要的是使用无菌仪器，以便避免感染。例如，当通过静脉配给肠胃外药物时，药物产品和输送药物产品的输液器应该是无菌的，以消除血流污染的风险。

一些适于肠胃外配给的药品在处于可配给形式时仅在相对短的时间段内稳定。为了方便起见，并且为了延长这种药物的货架期，有时优选分开地存储药物的各种成分并且在马上需要给药之前混合它们。

传统上，利用具有针头的注射器混合存储在单独瓶中的两种物质，以从一个瓶中抽取物质并将其注射到另一个瓶中。然后，使用该附有针头的注射器从后一瓶中抽取待被注射到患者的期望量的混合物。例如，当在瓶中重构冻干的药物时，使用者可利用具有针头的常规注射器从溶剂瓶中抽取溶剂，并将溶剂注射到药物瓶中，由此获得可配给产品，之后将该可配给产品抽取到注射器中，以便随后配给。

由于混合过程涉及在环境上通常不可控的场所手动处理各种成分，并且在通常包括刺穿两个橡胶隔膜（以便建立与各个瓶内部的流体连接）的过程中通过具有针头的注射器在瓶之间转移可注射介质，因此无菌性可能受到影响。为了降低污染可配给物质的风险，通常建议使用者佩戴无菌手套并在针头刺穿之前用酒精棉签清洁各个橡胶隔膜。然而，使用者通常认为这很麻烦（尤其是她/他需要迅速混合物质并注射所得药物以消除严重情况时），并且因此倾向于忽略预防措施。从安全性的角度看，上述传统过程不是最佳的，并且在该方面，期望提供药物污染风险较低的方案。

US 5,466,220（Bioject Inc.）公开一种药物混合和转移装置，其包括容纳粉末状药物的瓶和注射器，所述注射器填充有无菌水、被预组装和封装在提供密封无菌系统的柔性保护袋中。在使用之前，瓶经由穿孔连接器被支撑为与穿孔套管相距一定距离。目的在于，药物混合和转移装置保持处于无菌包装中直到该瓶被推入到穿孔连接器中，由此建立与注射器的流体连通。

尽管此系统由于在整个重构过程期间被密封而可提供降低污染可能性的方案，但因为需要在所谓的“关键区域”（特点是具有极高的空气清洁度的受控环境）中组装和封装组成部分，该系统的生产成本相当高。

US 6,883,222（Bioject Inc.）涉及一种制造药筒组件的方法，其包括使用第一清洁室进行某些初始预灭菌步骤并且使用明显较低的单位体积颗粒等级的第二清洁室进行随后的后灭菌步骤，包括填充和密封药筒。

尽管此方法承认了在制造药筒组件期间利用不同的单位体积颗粒等级的清洁室的吸引力，但没能为医疗设备生产的后灭菌部分提供降低成本的方案。

发明内容

本发明的目的是消除或缓解现有技术的至少一个缺点，或提供现有技术方案的有用替代方案。

具体地，本发明的目的是提供一种以成本效益高的方式使用清洁室资源来制造医疗设备的方法。

本发明的另一目的是提供一种制造医疗设备的方法，其得到安全的设备，与传统处理过程相比，降低进入身体的物体（例如药用流体）受污染的风险。

在本发明的公开内容中，将描述如下方面和实施例，它们将达成以上目的中的一个或多个和/或将达成从以下公开内容以及从对示例性实施例的描述显然可知的目的。

医疗设备和制药工业中的各个过程需要严格控制悬浮颗粒。例如，紧挨暴露的无菌容器或封闭件的空气或填充/封闭操作中的空气仅当其满足特定粒度范围内的颗粒浓度的某些需要时才具有可接受的颗粒质量。

国际上，大量清洁室标准对受控环境中的空气清洁度进行分类。国际标准ISO 14644-1和EU-GMP Guide Annex 1是这类标准的例子，其对某些可比较粒度提供不同的等级。然而，原理上，各种标准提供基本相应的指导。因此，对颗粒浓度的上述要求根据由国际标准ISO 14644-1指定的分类在等级5区域中被满足，而根据EU-GMP GUIDE ANNEX 1在等级A区域中被满足。这些范围构成无菌制造环境。

无论具体的清洁室标准如何，对医疗设备和无菌产品的制药学制造的要求导致高成本的生产安装，因为需要在使用和维护费用昂贵的“关键区域”中准备和执行主要过程。

在本发明的一个方面，提供制造医疗设备的方法，所述方法包括：（i）在被分类为第一悬浮颗粒清洁度的第一清洁室环境中容纳在被分类为高于第一悬浮颗粒清洁度的第二悬浮颗粒清洁度的第二清洁室环境中准备的多个医疗部件，其中，多个医疗部件中的每个包括密封表面部分，（ii）在步骤（i）之后，在第一清洁室环境中至少组装多个医疗部件，由此提供子组件，以及（iii）在步骤（ii）之后或同时地，建立能够保持等价于第一悬浮颗粒清洁度的内部悬浮颗粒清洁度的用于子组件的封闭件。

在本发明的背景下，术语“密封表面部分”指的是气密密封表面。因而，多个医疗部件中的每个包括在进入第一清洁室环境时被气密密封的表面部分，从而确保该特定表面部分的局部环境具有等于（或基本等于，即，至少一样高）第二悬浮颗粒清洁度的悬浮颗粒清洁度。密封表面部分中的一个或多个可适于在医疗设备使用期间至少露出一部分，例如通过移除或刺穿各个密封件来实现。

通过提供医疗设备的此方法，作为组成部分的多个医疗部件可被灭菌或以其他方式被处理，并且在高等级清洁区域中被单独处理，然后在较低等级的清洁区域中被组装和封装，而不会影响在高等级清洁区域中获得的特定表面部分的清洁度，例如，无菌性。由此，可降低在更昂贵的更清洁的环境中进行的过程步骤数量和花费的时间，显著降低生产安装的成本。当第二清洁室环境是无菌环境并且第一清洁室环境是非无菌环境时，成本降低尤其显著。

应该注意到，在步骤（iii）中建立的用于子组件的封闭件不必封闭整个子组件。在本发明的一些实施例中，仅气密密封子组件的一部分。

由于步骤（iii）在第一清洁室环境中进行，并且为子组件的至少一部分（其处于第一清洁室环境水平）提供封闭的内部环境，因此医疗设备的封闭部分的总清洁度高于当多个医疗部件在其在正常操作期间暴露于未分级环境时的清洁度。在步骤（iii）中建立的封闭件可容许操作子组件的至少一些部分，并且医疗设备可因此为使用者提供比常规过程更安全的选择，因为消除或至少显著降低了由于在不可控环境中人为操作而导致污染的风险。

多个医疗部件中的一个和多个可在离开第二清洁室环境之后或在穿过中间等级清洁区域之后立即进入第一清洁室环境。替代性地，多个医疗部件中的一个或多个可在进入第一清洁室环境之前进入较低等级的清洁区域、甚至未分级区域，在此情形中，可通过将所讨论的医疗部件布置在（各个）可移除的密封封闭件中来保护所述医疗部件，该封闭件在离开第二清洁室环境之前能够保持与第二悬浮颗粒清洁度等价的内部悬浮颗粒清洁度。

在本发明的背景下，术语“清洁室环境”指的是悬浮颗粒浓度受控的专用空间并且意味着包括受限的清洁空间和开放的清洁区，诸如可在层流罩下获得的。

此外，在本发明的背景下，术语“医疗部件”指的是非流体部件，诸如机械或机电元件或组件，其能够执行医学相关的操作（例如，测量身体参数），其适于进行与医学相关操作相联系的身体接触，或者其包括体液或药物物质（或其成分）或以其他方式适于与体液或药物物质直接接触。

在本发明的具体实施例中，第二悬浮颗粒清洁度是第一悬浮颗粒清洁度的至少1000倍。例如这将对应于：第二清洁室环境满足等级A区域的要求以及第一清洁室环境满足等级C区域的要求。

可在相同的清洁室环境中，例如在相同的特定清洁室中，准备多个医疗部件。然而，可替代性地在不同的清洁室环境中准备多个医疗部件，每个清洁室环境的特征是具有比第一悬浮颗粒清洁度高的悬浮颗粒清洁度。

所述方法可进一步包括：在步骤（i）之前在第二清洁室环境中准备多个医疗部件。准备可包括：灭菌和密封多个医疗部件中每个的所述表面部分。由此，可为特定表面部分中的每个提供无菌的局部环境，当各个医疗部件被转送到第一清洁室环节中时保持该局部环境。

在步骤（ii）中提供的子组件可以是功能性子组件，即，形成医疗设备的一部分的部件的组合体，其中，部件中的至少一些适于在使用医疗设备期间相互作用，以产生或有助于产生某一结果。

具体地，步骤（ii）可提供一种子组件，其中，多个医疗部件中的至少一些可相互移位，由此增强医疗装置的可操作性。在本发明的一些实施例中，步骤（ii）可提供一种子组件，其中，多个医疗部件中的至少一些可按预定方式（例如沿预定路线）相互移位，从而确保医疗设备的自动防止故障操作。

步骤（iii）可包括为子组件提供至少部分地尺寸稳定的外壳。外壳可包括多于一个部分，在此情形中，外壳的多个部分之一的至少一部分是尺寸稳定的。在本发明的特定实施例中，外壳包括多个尺寸稳定部分。

在本发明的背景下，术语“尺寸稳定”用于描述一种结构或结构的一部分，当人手向其施加（非破坏性的）力时其尺寸保持不变或基本不变。

在本发明的一些实施例中，外壳的至少一部分包括模制的塑料部件。

步骤（iii）可进一步包括密封外壳以提供气密的医疗设备，由此使医疗设备的包括子组件的内部与其周围环境流体分离。

外壳可包括相对于彼此可移位的第一部分和第二部分，诸如可移除地附接到底座构件上的盖构件，例如经由螺纹连接。这将容许使用者容易地获取子组件，或子组件的一部分，以便通过简单地处理两个外壳部分（例如简单的扭转动作）来操作子组件。

第一部分和第二部分中的一个可操作性地与子组件耦接，以致使多个医疗部件中的至少两个响应于第一部分和第二部分相对于彼此移位而进行相对运动。这使得使用者能够在不将医疗设备内部暴露于周围环境的情况下操作子组件。

具体地，第一部分和第二部分中的一个的至少一部分可以是尺寸稳定的，并且被构造为响应于该部分与第一部分和第二部分中的另一个之间的相对移位而与子组件相互作用。由此，确保外壳部分和子组件之间的牢固且可靠的相互作用。

在本发明的一些实施例中，盖构件（例如保护盖）被可移除地附接到另一外壳部分或子组件的盖接纳部分，并且被配置为至少在从盖接纳部分拆下期间与子组件的一部分进行相互作用。这在手动处理期间（为了进行进一步操作，其最终将导致子组件或子组件的一部分暴露）提供子组件的自动预先操作。

子组件可例如包括密封药物容器和流体获得设备，例如双向尖端注射针头，其包括密封导管，并且第一部分和第二部分中的一个可操作性地耦接到药物容器和流体获得设备之一并被配置为致使流体获得设备响应于第一部分和第二部分经历相对移位而建立与药物容器的流体连接。当第一部分和第二部分中的一个是保护盖并且第一部分和第二部分中的另一个包括帽接纳部分时，流体获得设备可响应于从帽接纳部分拆下帽而建立与药物容器的流体连接。

密封外壳以提供气密医疗设备的进一步的步骤（iii）可包括将外壳布置在单独的包或袋中，并密封所述包或袋。替代性地或额外地，密封外壳以提供气密医疗设备可包括在第一部分和第二部分之间安装垫圈，例如O形环。当外壳包括多于两个部分时，密封外壳以提供气密医疗设备可包括在各个外壳部分之间安装各个垫圈。

在本发明的特定实施例中，提供制造流体转移设备的方法，所述方法包括：（i）在被分类为第一悬浮颗粒清洁度的第一清洁室环境中容纳a）保存第一介质的第一容器，b）保存第二介质的第二容器以及c）适于建立第一容器和第二容器之间的流体连通的流体连接设备，其中，第一容器、第二容器和流体连接设备中的每个已在被分类为比第一悬浮颗粒清洁度高的第二悬浮颗粒清洁度的第二清洁室环境中被准备，并且其中，第一容器、第二容器和流体连接设备中的每个包括密封表面部分，（ii）在步骤（i）之后，在第一清洁室环境中组装至少第一容器、第二容器和流体连接设备，由此提供子组件，以及（iii）在步骤（ii）之后或同时地，建立能够保持等价于第一悬浮颗粒清洁度的内部悬浮颗粒清洁度的用于子组件的封闭件。

这使得流体转移设备可用作混合设备，其中，第一容器、第二容器和流体连接设备被包裹在被表征为等价于第一清洁室环境的悬浮颗粒清洁度的内部悬浮颗粒清洁度的第一局部环境（例如第一清洁室）中，并且其中，第一容器、第二容器和流体连接设备的特定部分与第一局部环境流体分离，并且被密封在被表征为等价于更清洁的第二清洁室环境的悬浮颗粒清洁度的内部悬浮颗粒清洁度的第二局部环境（例如第二清洁室）中。

第一容器的密封表面部分可包括第一容器的内部，并且第一容器密封件可包括至少一个可刺穿盖，例如，第一可刺穿盖。此第一可刺穿盖可以是第一容器塞或栓。类似地，第二容器的密封表面部分可包括第二容器的内部，并且第二容器密封件可包括至少一个可刺穿盖，例如，第二可刺穿盖。此第二可刺穿盖可以是第二容器塞或栓。在本发明的特定实施例中，第一容器是瓶，并且第一可刺穿盖是瓶塞，例如橡胶栓，而第二容器是注射器，并且第二可刺穿盖是注射器塞，例如，橡胶栓。

流体连接设备可包括限定流路的一个或多个中空尖刺构件。流体连接设备的密封表面部分可包括流路，并且流体连接设备密封件可包括至少一个可刺穿盖，例如，第三可刺穿盖。

在特定实施例中，流体连接设备包括限定被一个可刺穿盖密封的第一流路部分的第一中空尖刺构件，以及限定与第一流路部分流体连接并被另一个可刺穿盖密封的第二流路部分的第二中空尖刺构件。第一中空尖刺构件可包括第一中空轴，并且第二中空尖刺构件可包括从底座部段沿与第一中空轴不同的方向延伸的第二中空轴，并且通过覆盖第一和第二中空轴的外表面的一些部分或整个外表面，各个可刺穿盖可使第一和第二流路部分与周围环境密封地分离。

步骤（ii）可包括布置第一容器、第二容器和流体连接设备，从而使得流体连接设备能够在第一容器和第二容器之间建立通过各个可刺穿盖的流体连接。这可例如通过以接连布置方式组装第一容器、第二容器和流体连接装置来实现，其中，流路位于第一容器和第二容器之间。这种布置容许通过第一容器和第二容器的轴向靠拢移位而在第一容器和第二容器之间容易地建立流体连通。

具体地，接连布置可包括同心地布置第一容器、第二容器和流体连接设备，从而使得第一中空尖刺构件与第一容器塞轴向对齐并且第二中空尖刺构件与第二容器塞轴向对齐。此外，第一中空尖刺构件的端部可邻近第一容器塞布置（例如，其中密封第一流路部分的可刺穿盖作为中间元件）并且第二中空尖刺构件的端部可邻近第二容器塞布置（例如，其中密封第二流路部分的可刺穿盖作为中间元件）。

步骤（iii）可包括将包括第一容器、第二容器和流体连接设备的子组件布置在至少部分地尺寸稳定的外壳中，并且密封外壳以提供气密流体转移设备。外壳可包括适于至少部分地覆盖第一物质容器的第一部分和适于至少部分地覆盖第二物质容器的第二部分。第一部分和第二部分可直接耦接或经由一个或多个中间部分耦接，以形成完整的外壳。当外壳包括多个部分时，多个部分中的至少一个可以是尺寸稳定的。

第一部分和第二部分可相对于彼此移位。具体地，第一部分可包括被配置为可移除地附接到第二部分或中间部分上的盖构件。将子组件布置在至少部分地尺寸稳定的外壳中可包括在子组件与第一部分和第二部分之一之间建立操作性耦接，这引起第一容器、第二容器和流体连接设备中的至少两个之间的响应于第一部分和第二部分在医疗设备使用期间相对于彼此移位而进行的相对运动，例如第一容器和第二容器之间的相对靠拢运动。

在本发明的特定实施例中，子组件进一步包括适于支撑第一容器的第一容器托架和适于支撑第二容器的第二容器托架，第一容器托架包括第一耦接装置并且第二容器托架包括适于与第一耦接装置接合的第二耦接装置，以相对于第二容器沿轴向可变地定位第一容器。第一耦接装置可例如包括第一螺旋螺纹并且第二耦接装置可例如包括配合的第二螺旋螺纹。替代性地，可采用其他合适的耦接装置，例如花键和凹槽。

在本发明的特定实施例中，盖构件是尺寸稳定的并且包括用于与第一容器操作性地耦接的接合装置。接合装置可包括沿盖构件长度的至少一部分轴向地延伸的刚性花键，花键适于与第一容器或第一容器托架上的接合装置（例如，一个或多个棘爪）接合，从而阻止盖构件沿特定角方向相对于第一容器或第一容器托架的旋转运动。当盖构件被构造为经由螺纹连接可移除地附接到多个外壳部分中的一个的盖接纳部分上时，盖构件和第一容器之间的操作性耦接被配置为响应于从盖接纳部分旋开盖构件而引起第一容器和第二容器之间的轴向靠拢运动。例如，当螺纹连接包括右旋螺纹并且第一耦接装置包括左旋螺纹（或反之亦然）时，可获得以上结果。

替代性地，盖构件的可操作部分相对于盖构件的另一部分可移动，例如可旋转，并可包括用于例如经由第一容器托架与第一容器操作性地耦接的接合装置，然后该操作性耦接被配置为响应于相对于盖构件的另一部分移动可操作部分而引起第一容器和第二容器之间的轴向靠拢运动。通过确保可操作部分和第一容器托架的沿某一方向的联合旋转运动的棘轮棘爪机构，可获得以上结果。

这种构造使得能够从外壳外侧操作子组件，例如与从设备的其余部分移除盖构件相关地或在此之前。因此，第一容器和第二容器的轴向靠拢运动可致使在子组件暴露于自由的周围环境之前经由流体连接设备限定的流路在第一容器内部和第二容器内部之间建立流体流通。

因此，上述流体转移设备容许在总体上表征为悬浮颗粒清洁度高于自由周围环境的悬浮颗粒清洁度的封闭局部环境内混合所述物质，特别是对于具有根据需要降低流体污染风险的悬浮颗粒清洁度的构成流体流路的主要区域。显然，由于最小化了高等级清洁室资源的使用，与此流体转移设备相关的制造支出相对低。

步骤（iii）可替代性地包括将帽结构放置在子组件的至少一部分上并且将子组件的该至少一部分气密密封在帽结构内，例如利用一个或多个垫圈。

将帽结构放置在子组件的至少一部分上可包括在帽结构和子组件之间建立操作性耦接，其响应于帽结构和多个医疗部分之一在医疗设备使用期间相对于彼此的移位而引起多个医疗部件中的至少两个之间的相对运动。这将容许在不降低帽结构内的悬浮颗粒清洁度的情况下操作子组件。

在本发明的特定实施例中，提供制造流体转移设备的方法，所述方法包括：（i）在被分类为第一悬浮颗粒清洁度的第一清洁室环境中容纳a）包括可变体积腔的药物容器，以及b）适于建立与可变体积腔的流体连接的流体获得设备，其中，药物容器和流体获得设备中的每个已在被分类为比第一悬浮颗粒清洁度高的第二悬浮颗粒清洁度的第二清洁室环境中被准备，并且其中，药物容器和流体获得设备的每个包括密封表面部分，（ii）在步骤（i）之后，在第一清洁室环境中组装至少药物容器和流体获得设备，由此提供子组件，以及（iii）在步骤（ii）之后或同时地，将帽结构放置在子组件的至少一部分上并且将子组件的该至少一部分气密密封在帽结构内。

药物容器可进一步包括被可刺穿（例如自密封的）隔膜密封的出口部分，并且流体获得设备可适于通过隔膜建立与可变体积腔的流体连接。因此，步骤（iii）可包括将至少隔膜和流体获得设备气密密封在帽结构内。

流体获得设备可包括用于刺穿隔膜的穿孔装置。将帽结构放置在子组件的至少一部分上可包括：在帽结构和子组件之间建立可操作耦接，这致使穿孔装置响应于帽结构和药物容器之间的相对移位而刺穿隔膜。由此，可在流体获得设备和药物容器之间建立流体连接，而不会影响为隔膜和流体获得设备提供的密封环境。

药物容器可以是被布置在筒托架中的药筒，药筒包括可移位活塞，并且帽结构和子组件之间的操作性耦接可致使穿孔装置响应于帽结构和筒托架之间的相对移位而刺穿隔膜。

流体获得设备可进一步包括鲁尔连接器和使鲁尔连接器和穿孔装置流体连接的导管。鲁尔连接器可被配合部分密封地覆盖，该配合部分可在从子组件拆下帽结构的同时或之后被移除。这使得能够在移除帽结构之后快速且容易地附接输液器（或类似结构），而使用者不需要用酒精棉签手动地清洁任何表面。药筒可与包括活塞执行器的药物排出机构耦接，在此情形中，在附接输液器之后的药物排出机构的操作可导致立即输送药物通过流体获得设备和输液器。

根据本发明的方法尤其适于制造下述医疗设备，该医疗设备包括一组件，在该组件中，在不存在劣化风险的情况下不能对一个或多个组成部分进行灭菌，从而妨碍对组件自身进行灭菌。

在本说明书中，对某一方面或某一实施例（例如，“一个方面”、“第一方面”、“一个实施例”、“示例性实施例”等）的引用表明，结合各个方面或实施例描述的具体特征、结构或特点被包括在本发明的至少该一方面或实施例中或为其所固有，但未必包括在本发明的所有方面或实施例中或为其所固有。然而，应该强调的是，本发明包括结合本发明描述的各个特征、结构和/或特点的任何组合，除非本文明确陈述或与上下文明显矛盾。

文本中所使用的任何和全部例子或示例性语言（例如，诸如、等）仅意在说明本发明，而非限制本发明的范围，除非另有声明。此外，说明书中的语言或措辞不应该被解释为表明任何未要求保护的元件是实践本发明所必须的。

附图说明

下面将参照附图进一步描述本发明，在附图中：

图1是根据现有技术的医疗设备制造过程的示意图，

图2是根据本发明的实施例的制造医疗设备的方法的示意图，

图3-5是用于各个医疗部件的示例性过程步骤的示意图，

图6是利用根据本发明的实施例的方法制造的医疗设备的纵向剖视图，

图7是在封闭件和医疗设备的子组件之间的医疗耦接件的近距离立体图，以及

图8是利用根据本发明的实施例的方法制造的另一医疗设备的一部分的纵向剖视图。

在附图中，相似的结构主要由相似的附图标记表示。

具体实施方式

当下文使用相对性表达（诸如“向上”和“向下”）时，它们指代的是附图并且未必指代实际使用情况。所示附图是示意性图示，为此，不同结构的配置以及它们的相对尺寸仅旨在用于说明性目的。

图1示意性地示出了用于制造需要一定程度的无菌性的医疗设备的常规过程。设备的不同部件110、120在清洁室环境100的入口部段101、102中被预处理（例如灭菌）并进入能够保持可接受的较高悬浮颗粒清洁度的等级A清洁室103。在清洁室103中，组装并以其他方式来处理部件110、120，以生产最终设备199，最终设备199在经由出口部段104离开之前被封闭在无菌包装中，由此提供与清洁室103的颗粒环境等价的内部颗粒环境。

在清洁室环境100中组装、处理和封装设备部件是昂贵的。因而，期望最小化对这种清洁室环境的使用。

图2示意性地示出了根据本发明的实施例的制造医疗设备的方法。该医疗设备的类型与结合图1描述的类型相同。通过本方法，已准备好（例如经灭菌）并且已在等级A清洁室中密封了各个表面部分211、221的第一部件210和第二部件220通过各个入口部段201、202进入较低等级的清洁室环境200。在本特定实施例中，清洁室环境200由等级C清洁室203表示，其特征在于悬浮颗粒清洁度是等级A清洁室的约1/1000。两个部件210、220被组装以形成子组件，并随后被布置在能够保持与清洁室203的颗粒环境等价的内部颗粒环境的封闭件中。

子组件和封闭件共同构成医疗设备产品299，当经由出口部段204离开清洁室203时，产品299包括提供与等级A清洁室的颗粒环境等价的各个内部颗粒环境的某些密封部分以及提供与等级C清洁室的颗粒环境等价的各个内部颗粒环境的其余密封部分。由此，整个设备产品299的清洁度可低于通过上述现有技术方法制造的设备199，但设备产品299的特定部分同样清洁，并且可利用用于生产其他设备199的成本的一部分来获得产品299。

图3-5示出用于通过根据本发明的实施例的方法制造的医疗混合设备1（在图6中示出）的三个部件的过程步骤，三个部件分别是瓶20（图3）、注射器储液器10（图4）和连接器部分50（图5）。

参照图3，瓶20经过灭菌并进入等级A清洁室300，在该处通过开口27被填充以液体形式的药剂。随后将瓶塞23放置在开口27中，从而留有使气体流过的空间，并且瓶20进入冻干机180，在其中液体被冻干以产生粉末状药剂。然后，操纵瓶塞以合适地密封瓶20，由此保持与清洁室300的颗粒环境等价的内部颗粒环境，并且密封的瓶20进入等级C清洁室400，在其中瓶20被设置有密封帽22并被布置在能够保持与清洁室400的颗粒环境等价的内部颗粒环境的双层包装90中。然后，封装的瓶20离开清洁室400并在未分级情况下（例如卡车车厢上）被运输到不同的制造地点，所述瓶在该处进入气闸185。拆开包装取出瓶20，并且将瓶20从气闸185中进入等级C清洁室1000，这是最终组装区域。

参照图4，包括针筒11、鲁尔套环13和注射器塞60的注射器储液器10进入无菌包装中的气闸285。在拆开包装之后，注射器储液器10进入等级A清洁室500，在该处它通过后部开口17被填充以溶剂并且被橡胶活塞19密封。然后，密封的注射器储液器10进入高压灭菌器195并经灭菌。在灭菌之后，注射器储液器10进入等级C清洁室600，在该处它被布置在能够保持与清洁室600的颗粒环境等价的内部颗粒环境的双层包装190中。然后，封装的注射器储液器10离开清洁室600并被运输到最终组装区域。

参照图5，连接器部分50包括第一中空尖刺轴52和第二中空尖刺轴53，它们限定流动通道并各自具有能够刺穿障碍元件（例如橡胶隔膜）的尖锐端部。每个尖刺轴52、53设置有覆盖其整个表面的软密封盖92、93。然而，密封盖92、93可替代性地仅覆盖部分尖刺轴52、53，只要相对于开放的周围环境密封流动通道即可。

连接器部分50在等级C清洁室800中被组装并在离开以进入辐射灭菌室295（例如电子束或伽马灭菌室）之前被布置在密封的双层包装290中。在灭菌过程之后，连接器部分50进入气闸185，在该处被拆开包装，并随后进入清洁室1000，以进行最终组装。

然后在清洁室1000中，瓶20、注射器储液器10和连接器部分50被布置为形成适于在混合设备1中使用的子组件。因此瓶20包括保存冻干药物的密封无菌内部，注射器储液器10包括保存溶剂的密封无菌内部，并且连接器部分50包括密封的无菌流动通道。

在上述实施例中，在将瓶20、注射器储液器10和连接器部分50运输到最终组装区域之前，在不同的清洁室中制备它们。然而，显然的是，可替代性地，在相同清洁室中或在相邻清洁室中准备这些部件中的一些或全部，并使它们从该处直接进入清洁室1000而不进行中间运输。

图6示出混合设备1的纵向剖视图，其包括呈稍有改变的替代性形式的上述子组件，因为瓶20由具有与瓶塞23不同的设计的瓶塞23’密封，并且因为连接器部分50由具有不同配置的连接器部分50’替代。混合设备1适于利用最初容纳在注射器内部18中的溶剂来重构瓶内部28中的粉末状药物，并且被示出处于在其第一次使用之前的组装状态。

瓶20被布置在由透明塑料或其他合适的材料制成的保护瓶支撑件2中。锁定环3配合在瓶支撑件2的一部分上并且经由与瓶支撑件2的外表面中的纵向凹槽（不可见）接合的纵向内部肋（不可见）被锁定以防止相对于瓶支撑件2的旋转。锁定环3经由锁定环3的内表面上的凸起91和耦接元件40的外表面中的凸起接收卡口凹槽（不可见）而被连接到耦接元件40。

耦接元件40包括管状套管，其进一步具有：在其远端部分处的用于与瓶支撑件2中的内螺纹7接合的外螺纹43；以及在其近端部分处的用于与注射器托架30的外螺纹31接合的内螺纹41。耦接元件40还具有靠近外螺纹43布置的外螺纹42以及从内螺纹41端部处的横向部分向下延伸的若干周向间隔开的捕获臂45，以便牢固地附接瓶20。

注射器托架30具有适于容纳注射器储液器10的一部分的近端部分、以及带有外螺纹31并被设计用以容纳和支撑（例如通过摩擦配合）连接器部分50’的至少一部分的远端部分。若干棘爪臂32沿注射器托架30的中心部分的圆周等距地布置。注射器储液器10经由鲁尔套环13和塞紧固件70之间的螺纹接合可释放地连接到注射器托架30，从而被可平移和可旋转地锁定到注射器托架30。活塞杆14经由锯齿状耦接头16牢固地耦接到活塞19。

连接器部分50’可滑动地容纳在注射器托架30的远端部分的中空内部中。套管主体支撑带有指向远端的中空尖刺构件52’和指向近端的中空尖刺构件53’的横向尖刺底座。两个中空尖刺构件52’、53’共同限定用作流体流路的内腔55’。整个中空尖刺构件53’被可刺穿密封膜93’覆盖，并且中空尖刺构件52’的尖端部分被可刺穿密封膜92’覆盖，由此包裹内腔55’。

在混合设备1的所述状态，中空尖刺构件53’被布置在注射器塞60的刚好远端处，并且中空尖刺构件52’被布置在瓶塞23’的刚好近端处。因此，此时注射器储液器10和瓶20未流体连接。

帽4被布置为在混合设备1的存储和运输期间覆盖活塞杆14和注射器储液器10的一部分，以阻止活塞杆14的操作并由此确保压力不会过早地施加到注射器储液器10的内容物。帽4具有适于与外螺纹42接合的内螺纹5，以便相对于耦接构件40来定位帽4。

在本实施例中，帽4、锁定环3和瓶支撑件2构成用于子组件的外壳，子组件包括注射器储液器10（具有活塞杆14）、注射器托架30、连接器部分50’、瓶20和耦接元件40。

图7是混合设备1的一部分的近距离立体图，示出了帽4和注射器储液器10之间的操作性耦接。为了清楚起见，已经切除了帽4的一部分，以露出棘爪臂32之一与被布置在帽4的内表面部分上的若干个轴向延伸肋6之一的接合。此棘爪机构提供帽4和注射器托架30之间的单向旋转耦接，从而确保在从外螺纹42旋开帽4期间锁定帽4和注射器托架30以防止其相对旋转。当沿逆时针方向转动帽4时，肋6将使注射器托架30从动，并由此使注射器储液器10从动，而当帽4沿顺时针方向转动时，肋6将骑跨在棘爪臂32上，从而确保当将帽4旋到外螺纹42上时帽4和注射器托架30之间的相对旋转移动。

外螺纹42是右旋螺纹并且内螺纹41是左旋螺纹（或反之亦然），因此当从外螺纹42旋开帽4并且帽4由此沿轴向远离耦接元件40移动时，外螺纹31进一步旋到内螺纹41中，由此注射器托架30沿相反方向朝向瓶20轴向地移动，同时棘爪臂32沿肋6滑动。由此引起的注射器储液器10和瓶20之间的靠拢相对运动将最终致使中空尖刺构件53’刺穿密封膜93’和注射器塞60，并且使得中空尖刺构件52’刺穿密封膜92’和瓶塞23’，以在注射器内部18和瓶内部28之间建立合适的流体连通。

O形环形式的垫圈（不可见）被设置在外壳的各个部分之间，以密封混合设备1的内部。这在混合设备1离开清洁室1000之前完成，由此确保子组件被容纳在具有与清洁室1000的悬浮颗粒清洁度相对应的内部悬浮颗粒清洁度的环境中。在从外螺纹42旋开帽期间致使中空尖刺构件53’刺穿密封膜93’和注射器塞60并且致使中空尖刺构件52’刺穿密封膜92’和瓶塞23’的帽4和注射器10之间的操作性耦接以及注射器托架30和耦接元件40之间的螺纹连接由此使得在具有与等级C清洁室水平相对应的悬浮颗粒清洁度的局部周围环境中（即，在比开放的周围环境清洁很多的环境中）自动地建立无菌注射器内部18和无菌瓶内部28之间的通过无菌内腔55’的流体连通。

由此消除由手动操作导致的物质受污染的风险，因为当已经从耦接元件40完全移除帽4之后，可操作活塞杆14，从而首先通过内腔55’将溶剂从注射器内部18转移到瓶内部28，然后使得重构药物沿相反方向从瓶内部28转移到注射器内部18，而注射器内部18和瓶内部28之间的封闭流路不会受到任何中间干扰。一旦已将重构药物转移到注射器内部18，注射器储液器10就被从注射器托架30取出并用于配给药物。

图8示出药物输送设备399的远端部分，特别是药物容纳筒320的被承托在筒托架302（仅示出其最远端部分）中的肩部和颈部、连接器部分350和帽304。通过近端可滑动活塞（未示出）和可刺穿自密封橡胶隔膜323相对于周围环境来气密密封筒320的内部。连接器部分350包括被配置为刺穿隔膜323的指向近端的尖刺轴352、指向远端的鲁尔连接器353和围绕鲁尔连接器353的一部分的螺纹套环354。内腔355延伸通过连接器部分350并使尖刺轴352的近端部分与鲁尔连接器353流体连接。密封盖392以流体密封方式包围尖刺轴352，并且具有紧配合延伸部393的配合部分396密封地包围鲁尔连接器，密封盖392和配合部分396由此为内腔355提供流体密封。垫圈395被设置在帽304和筒托架302之间，另一垫圈394被设置在筒托架302和筒320的顶部之间，以相对于周围环境气密密封隔膜323和连接器部分350。

帽304的内壁部分设置有适于在药物输送设备399的操作期间导引筒托架302上的突起342的螺旋轨道305。

在等级A清洁室中灭菌、填充和密封筒320。此外，在等级A清洁室中对连接器部分350进行灭菌并且通过密封盖392和配合部分396来密封内腔355。随后，筒320及具有密封盖392和配合部分396的连接器部分350进入等级C清洁室设施，在其中它们被组装并被帽304和垫圈394、395密封地覆盖。这提供了与等级C清洁室中的环境等价的用于组装的内部环境，同时保持筒内部和内腔355的无菌性，所述内腔在药物配给期间构成流体路径的一部分。

在使用时，帽304相对于筒托架302的旋转致使突起342沿螺旋轨道305行进，由此帽304受迫向下，从而沿相同方向推动配合部分396和连接器部分350以最终通过尖刺轴352刺穿密封盖392和隔膜323，因此建立与筒320内部的流体连接。随后从筒托架302拆下帽304会露出配合部分396，可手动移除配合部分396以使输液器（未示出）能够附接到鲁尔连接器353。通过活塞在筒320中的前进（如本领域周知的，手动或自动的前进），药物通过内腔355和输液器被输送到期望配给位置。

Claims (19)

1. 一种制造医疗设备（1、299、399）的方法，所述方法包括：

（i）在被分类为第一悬浮颗粒清洁度的第一清洁室环境中容纳在被分类为高于第一悬浮颗粒清洁度的第二悬浮颗粒清洁度的第二清洁室环境中准备的多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220、320、350），其中，多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220、320、350）中的每个都包括密封表面部分，

（ii）在所述第一清洁室环境中至少组装多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220、320、350），由此提供子组件，以及

（iii）建立能够保持等价于所述第一悬浮颗粒清洁度的内部悬浮颗粒清洁度的用于所述子组件的封闭件。

2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二清洁室环境是无菌环境并且第一清洁室环境是非无菌环境。

3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第二悬浮颗粒清洁度是第一悬浮颗粒清洁度的至少1000倍。

4. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，步骤（iii）包括：将所述子组件布置在至少部分地尺寸稳定的外壳（2、3、4）中，以及密封所述外壳（2、3、4）以提供气密医疗设备（1、299）。

5. 根据权利要求4所述的方法，其中，密封所述外壳（2、3、4）以提供气密医疗设备（1、299）包括：将所述外壳（2、3、4）布置在袋中并密封所述袋。

6. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述外壳（2、3、4）包括第一部分（4）和第二部分（3），所述第一部分（4）和第二部分（3）能够相对于彼此移位。

7. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述第一部分（4）包括被构造用于能够拆卸地附接到所述第二部分（3）的盖构件。

8. 根据权利要求6或7所述的方法，其中，将子组件布置在至少部分地尺寸稳定的外壳（2、3、4）中包括：在所述子组件与所述第一部分（4）和所述第二部分（3）之一之间建立操作性耦接，这在所述医疗设备（1、299）的使用期间响应于所述第一部分（4）和所述第二部分（3）相对于彼此被移位而引起所述多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220）中的至少两个之间的相对运动。

9. 根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中，密封所述外壳（2、3、4）以提供气密医疗设备（1、299）包括：在所述第一部分（4）和所述第二部分（3）之间安装垫圈。

10. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括：在步骤（i）之前在第二清洁室环境中准备多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220），所述准备包括对多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220）中的每个的表面部分进行灭菌和密封。

11. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述医疗设备（1、299）是混合设备，并且其中，多个医疗部件（10、20、50、50’、210、220）包括第一物质容器（10）、第二物质容器（20）、和在使用所述混合设备期间适于在第一物质容器（10）和第二物质容器（20）建立流体连接的流体连接设备（50、50’）。

12. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述第一物质容器（10）的密封表面部分包括被至少一个可刺穿盖（60）密封的第一物质容器（10）的内部，所述第二物质容器（20）的密封表面部分包括被至少一个另外的可刺穿盖（23’）密封的第二物质容器（20）的内部，并且流体连接设备（50、50’） 的密封表面部分包括被至少一个另外的可刺穿盖（92’、93’）密封的流路（55’）。

13. 根据权利要求12所述的方法，其中，步骤（ii）包括：布置第一物质容器（10）、第二物质容器（20）和流体连接设备（50、50’），从而使得流体连接设备（50、50’）能够通过各个可刺穿盖在第一物质容器（10）和第二物质容器（20）之间建立流体连接。

14. 根据权利要求13所述的方法，其中，步骤（ii）包括：接连地布置第一物质容器（10）、第二物质容器（20）和流体连接设备（50、50’），其中，流路（55’）位于所述第一物质容器（10）和第二物质容器（20）之间。

15. 根据权利要求14所述的方法，其中，所述流路（55’）由第一中空尖刺构件（53’）和第二中空尖刺构件（52’）限定，并且其中，步骤（ii）包括：同心地布置第一物质容器（10）、第二物质容器（20）和流体连接设备（50、50’），从而使得第一中空尖刺构件（53’）与密封第一物质容器（10）的至少一个可刺穿盖（60）轴向对齐，并且第二中空尖刺构件（52’）与密封第二物质容器（20）的至少一个另外的可刺穿盖（23’）轴向对齐。

16. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，步骤（iii）包括：将帽结构（304）放置在子组件的至少一部分上，并且将子组件的至少一部分气密密封在帽结构（304）内。

17. 根据权利要求16所述的方法，其中，将帽结构（304）放置在子组件的至少一部分上包括：在帽结构（304）和子组件之间建立操作性耦接，这在医疗设备（399）的使用期间响应于帽结构（304）和多个医疗部件（320、350）中的一个相对于彼此被移位而引起多个医疗部件（320、350）中的至少两个之间的相对运动。

18. 根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述多个医疗部件（320、350）包括具有被可刺穿隔膜（323）密封的出口部分的药物容器（320）和流体获取设备（350），所述流体获取设备在医疗设备（399）的使用期间适于通过隔膜（323）建立与药物容器的流体连接，并且其中，步骤（iii）致使至少隔膜（323）和流体获取设备（350）在帽结构（304）内变得气密密封。

19. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述流体获取设备（350）包括用于刺穿隔膜（323）的穿孔装置（352）、鲁尔连接器（353）、和使穿孔装置（352）和鲁尔连接器（353）流体连接的导管（355）。