JP2015521515A - 医療機器を製造する方法 - Google Patents

Abstract

発明は、医療機器（１、２９９、３９９）を製造するための方法に関し、方法は、（ｉ）第１浮遊粒子清浄度よりも高次の第２浮遊粒子清浄度に分類される第２クリーンルーム環境において準備した複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０、３２０、３５０）を、第１浮遊粒子清浄度に分類される第１クリーンルーム環境において、受領することを含み、複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０、３２０、３５０）の各々は、密封された表面部分を備え、（ｉｉ）少なくとも前記複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０、３２０、３５０）を、第１クリーンルーム環境で組み立てることによって、サブアセンブリを提供することと、（ｉｉｉ）内部の浮遊粒子清浄度を第１浮遊粒子清浄度に等しく維持可能な包囲物をサブアセンブリに対して設置することを含む。【選択図】図２

Description

本発明は、医療機器の製造、具体的には、一又は複数の無菌表面部分を備える医療機器の製造に関する。

被検体内への異物の導入を伴う医療関連行為を実施する際には、感染症を回避するために、滅菌器材を使用することが肝要である。例えば、静脈内に非経口薬剤を投与する時には、血流汚染の危険を排除するために、製剤とそれを送達する輸液セットの両方が滅菌されるべきである。

非経口投与に適合した医薬品の一部は、投与可能形態で安定していられるのは比較的短期間のみである。便宜的な理由により、また、薬剤の保管寿命を延ばすためにも、薬剤の個々の成分を個別に貯蔵しておいて、服用が必要となる直前になってから、それらを混合することが好ましいことがある。

従来、個別のバイアル内に貯蔵された２つの物質の混合は、物質を１つのバイアルから取り出して別のバイアル内へと注入するための針を備えた、注射器を使用して実行される。針が取り付けられた注射器は、次いで、患者へと注射されるべき所望の量の混合物を後者のバイアルから取出すために使用される。例えば、バイアル内の凍結乾燥薬剤を再構成する場合、主体ユーザは、針を備えた従来型の注射器を使用して、溶媒を溶媒バイアルから取り出し、それを薬剤バイアルに注入することによって、投与可能な生成物を得られ、次いでそれを、後続の投与のために、注射器内へと吸入する。

混合手順は、環境面で制御されていないことが多い状況での、個々の構成要素の手作業での操作を伴い、かつ、それぞれのバイアル内部への流体接続を確立するために、２つのゴム製隔壁を貫通することを一般的に含む手順において、注射可能な溶剤が、針を備えた注射器により、バイアル間を輸送されることから、無菌状態が損なわれることがある。投与可能物質の汚染の危険を低減するために、ユーザは慣例上、針の貫通前に、滅菌手袋を着用し、それぞれのゴム製隔壁をアルコール消毒綿で消毒するよう奨励される。しかしこれは（特にユーザが、深刻な状況を避けるために、物質の混合と結果として得られる薬剤の投与を早急に行う必要がある場合には）、ユーザに手間と考えられることが多く、従って、この予防措置は無視されがちである。安全上の観点から見ると、上述の従来の手順は最適とは言えず、その点に関して、薬剤汚染の危険を減少させる解決策を提供することが望ましい。

ＵＳ５，４６６，２２０（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｉｎｃ．）は、散剤を内包するバイアルと滅菌水が充填された注射器とを備え、事前に組み立てられ、密封滅菌システムを実現する柔軟な保護袋に包装された、薬剤を混合し輸送する装置を開示している。バイアルは、使用前に、刺入カニューレから一定の距離を保つ、刺入コネクタによって支持される。その意図は、薬剤を混合し輸送する装置が、バイアルが刺入コネクタに押し込まれ、それによって、注射器への流体接続が確立するまで、滅菌包装の内部に残存することである。

このシステムは、再構成処理の間ずっと密封されていることから、汚染の可能性を低減させる解決策を提示しうる一方で、構成部品の組立及び包装を、極度に高レベルな空気清浄度により特徴付けられた、いわゆる「重要エリア」である制御された環境で行う必要があるために、生産にかなりコストがかかる。

ＵＳ６，８８３，２２２（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｉｎｃ．）は、薬剤カートリッジ組立品を製造する方法に関するものであって、最初の一定の事前滅菌ステップのために第１クリーンルームを使用し、後続の事後滅菌ステップのために、容積当たり粒子が相当程度少ない高位の第２クリーンルームを使用して薬剤カートリッジの充填及び密封を行う。

この方法は、薬剤カートリッジ組立品の製造中に、容積当たり粒子の等級が異なるクリーンルームを使用することの長所を認めている一方で、医療機器生産の事後滅菌部分に関して、コスト削減策を提供できていない。

発明の一目的は、従来技術の欠点のうち少なくとも１つを排除する、又は低減すること、或いは、従来技術の手法に対する有用な代替策を提供することである。

詳細には、発明の一目的は、クリーンルームリソースの使用において費用効果が高い、医療機器の製造方法を提供することである。

発明の別の目的は、安全な機器をもたらし、従来の操作手順と比較して、例えば薬液のような、体内進入物の汚染の危険を低減する、医療機器の製造方法を提供することである。

本発明の開示において、上記の一又は複数の目的に対処する、及び／又は、下記の開示から、並びに例示的な実施形態の説明から明らかになる目的に対処する、態様及び実施形態が説明される。

医療機器業界及び製薬業界における様々な工程は、浮遊粒子の厳格な制御を必要とする。例えば、曝露状態の滅菌された容器又はクロージャ、或いは充填／密閉作業の直近の空気は、それが、特定の粒径範囲内の粒子の濃度に対する一定の要件を満たす時にのみ、許容可能な粒子品質の空気となる。

国際的に、多数のクリーンルーム標準により、制御された環境における空気清浄度が区分されている。国際標準ＩＳＯ１４６４４−１及びＥＵ−ＧＭＰ Ｇｕｉｄｅ Ａｎｎｅｘ１は、一定の同等な粒径について異なる等級付けを行う、かかる標準の事例である。しかし原則的に、様々な標準は、多かれ少なかれ一致したガイダンスを提供するものである。ゆえに、上述の粒子の濃度に対する要件は、国際標準ＩＳＯ１４６４４−１によって定められた区分ではＣｌａｓｓ５の領域に該当するのに対し、ＥＵ−ＧＭＰ Ｇｕｉｄｅ Ａｎｎｅｘ１ではＧｒａｄｅＡの領域に該当する。これらの領域は、無菌製造環境を構成する。

特定のクリーンルーム標準にかかわらず、医療機器及び無菌製剤の製剤加工のための要件は、使用料や維持費が高価な「重要エリア」において、不可欠な工程の準備や実施が必要となることから、生産の立ち上げ費用がかさむ原因となる。

発明の一態様において、医療機器を製造する方法が提供され、この方法は、（ｉ）第１浮遊粒子清浄度よりも高次の第２浮遊粒子清浄度に分類される第２クリーンルーム環境において準備した複数の医療用部品を、第１浮遊粒子清浄度に分類される第１クリーンルーム環境において受領することを含み、複数の医療用部品の各々は、密封された表面部分を備え、（ｉｉ）ステップ（ｉ）に後続して、第１クリーンルーム環境内で、少なくとも複数の医療用部品を組み立てることによって、サブアセンブリを提供することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に後続して、又はそれと同時に、サブアセンブリのための包囲物として、内部の浮遊粒子清浄度を第１浮遊粒子清浄度に等しく維持可能な包囲物を設置することを含む。

本文脈において、「密封された表面部分」という用語は、密封包囲された表面を明示する。ゆえに、複数の医療用部品の各々は表面部分を備え、表面部分は、第２浮遊粒子清浄度と等しい（又は、少なくとも同等に高次であるという点において実質的に等しい）浮遊粒子清浄度を有する、その特定の表面部分のための局所的環境を担保するために、第１クリーンルーム環境に入る時に密封包囲されている。密封された表面部分のうち一又は複数は、例えばそれぞれの密封の除去又は貫通によって、医療機器の使用中に少なくとも幾分曝露されることになるよう適合しうる。

医療機器を提供するこの方法によって、複数の医療用部品の構成物は、高位レベルなクリーンエリア内で個々に滅菌されるか、若しくは処理され、かつ操作されることが可能であり、それに後続して、高位レベルなクリーンエリア内で得られた特定の表面部分の清浄度、例えば無菌状態を損なうことなく、下位レベルのクリーンエリア内で、組立と包装の両方が行われうる。それによって、工程ステップの数、及び、より高価で清浄度が高い環境内で費やされる時間が削減され、生産設定における有意義なコスト削減が可能になりうる。コスト削減は、第２クリーンルーム環境が無菌環境であり、第１クリーンルーム環境が非無菌環境である場合、特に明白である。

ステップ（ｉｉｉ）で設置されたサブアセンブリのための包囲物は、必ずしもサブアセンブリ全体を包囲する訳ではないことが、留意される。発明のいくつかの実施形態では、サブアセンブリの一部分のみが密封包囲される。

ステップ（ｉｉｉ）は、第１クリーンルーム環境内で実行され、サブアセンブリの少なくとも一部分について、第１クリーンルーム環境のレベルにある閉鎖された内部環境を提供することから、医療機器の包囲された部分の全体的な清浄度は、複数の医療用部品が、通常の操作手順の中でそれらが無区分環境に曝露された場合になるべき清浄度よりも高い。ステップ（ｉｉｉ）で設置された包囲物により、サブアセンブリの少なくともいくつかの部品の動作が可能になり、ゆえに、非制御環境での人手による操作による汚染の危険が排除され、又は少なくとも大幅に減少することから、医療機器はユーザに、従来の手順よりも安全な選択肢を提供しうる。

複数の医療用部品のうち一又は複数は、第２クリーンルーム環境を退出し次第、又は、中間等級のクリーンエリアの通過に続いて、第１クリーンルーム環境に入りうる。代替的には、複数の医療用部品のうち一又は複数は、第１クリーンルーム環境に入る前に、下位等級のクリーンエリア或いは無区分エリアに入りうるが、かかる場合、当該の医療用部品は、第２クリーンルーム環境を退出する前に、内部の浮遊粒子清浄度を第２浮遊粒子清浄度に等しく維持可能な、（複数の場合はそれぞれの）除去可能な密封包囲物内に配設されることによって、保護されうる。

本文脈において、「クリーンルーム環境」という用語は、浮遊粒子の濃度が制御されている専用の空間を明示し、限定された清浄空間と、例えばラミナーフローフードの下で得られるもののような開放的な清浄ゾーンの両方を包括することが意図される。

更に、本文脈において、「医療用部品」という用語は、医療関連作業（例えば身体パラメータの測定）を実行することが可能であり、医療関連作業に関連する対人接触に適合しており、或いは、体液又は医薬物質（若しくはそれらの成分）との直接接触を包含し、又はそれに適合している、医療用又は電気機械式の要素或いは組立品のような、非流体構成要素を明示する。

発明の特定の実施形態では、第２浮遊粒子清浄度は、第１浮遊粒子清浄度よりも、少なくとも１０００倍高次である。これは、例えば、ＧｒａｄｅＡ領域に対する要件を満たす第２クリーンルーム環境、及び、ＧｒａｄｅＣ領域に対する要件を満たす第１クリーンルーム環境に相当する。

複数の医療用部品は、同じクリーンルーム環境、例えば、同一の特定のクリーンルームにおいて準備されたものでありうる。しかし、複数の医療用部品は、代替的には、各々が第１浮遊粒子清浄度よりも高次の浮遊粒子清浄度により特徴付けられた、別々のクリーンルーム環境で準備されたものでありうる。

方法は更に、ステップ（ｉ）に先立って、複数の医療用部品を第２クリーンルーム環境内で準備することを含みうる。準備は、複数の医療用部品の各々の前記表面部分を滅菌し、密封することを含みうる。それによって、特定の表面部分の各々のための無菌局所環境が提供され、それぞれの医療用部品が第１クリーンルーム環境へと中継される時に、かかる局所環境は維持される。

ステップ（ｉｉ）で提供されたサブアセンブリは、機能的サブアセンブリ、すなわち医療機器の一部を形成する構成要素の組立品である可能性があり、構成要素の少なくとも一部は、医療機器の使用中に、相互作用して、一定の結果を生成する、又は一定の結果の生成に寄与するよう適合している。

具体的には、ステップ（ｉｉ）はサブアセンブリを提供することがあり、複数の医療用部品のうち少なくともいくつかは、相互変位可能であることにより、医療機器の操作性を向上させる。発明のいくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）はサブアセンブリを提供し、複数の医療用部品のうち少なくともいくつかは、所定の様態において、例えば所定のルートに沿って、相互変位可能であり、医療機器の絶対安全な動作を担保する。

ステップ（ｉｉｉ）は、サブアセンブリのための、少なくとも部分的に寸法が安定しているハウジングを提供することを含みうる。ハウジングは、２つ以上の部品を備えることがあり、かかる場合には、ハウジングの部品のうちの１つの少なくとも一部分は、寸法が安定している。発明の特定の実施形態では、ハウジングは、寸法が安定している複数の部品を備える。

本文脈において、「寸法が安定している」という用語は、人の手によって（破壊的ではない）力が印加される時に、寸法が一定、若しくは実質的に一定に保たれる構造物又は構造物の一部分を描写するために使用される。

発明のいくつかの実施形態では、ハウジングの少なくとも１つの部品は、成形されたプラスチック構成要素を備える。

ステップ（ｉｉｉ）は更に、ハウジングを密封して、気密性医療機器を提供することによって、サブアセンブリを備える医療機器の内部を、その周囲環境から流体的に分離することを含みうる。

ハウジングは、例えばネジ接続を介して、取り外し可能な状態でベース部材に取り付け可能なカバー部材のような、互いに対して変位可能な第１部品と第２部品とを備えうる。これによって、ユーザが、２つのハウジング部品の単純な操作、例えば単純なねじり動作によって、サブアセンブリ又はサブアセンブリの一部に、それらの動作のために、容易にアクセスすることが可能になる。

第１部品と第２部品のうち一方は、サブアセンブリと動作可能な状態で結合されうることで、第１部品と第２部品が互いに対して変位することに応答して、複数の医療用部品のうち少なくとも２つの間の相対運動を引き起こす。これによって、医療機器の内部が周囲環境に曝露されることなく、ユーザがサブアセンブリを動作させることが可能になる。

詳細には、第１部品と第２部品のうち一方の少なくとも一部分は、寸法が安定しており、第１部品及び第２部品のその部分と他の部分の間の変位に応答して、サブアセンブリと相互作用するよう構成されうる。それによって、ハウジング部品とサブアセンブリの間の、堅固かつ信頼性の高い相互作用が担保される。

発明のいくつかの実施形態では、カバー部材、例えば保護キャップは、別のハウジング部品又はサブアセンブリのカバー受け部分に、取り外し可能な状態で取り付けられ、少なくともカバー受け部分からの分離中には、サブアセンブリの一部分と相互作用するよう構成される。これにより、最終的にサブアセンブリ、又はサブアセンブリの一部分の曝露という結果をもたらすことになる、手作業での操作の段階で、サブアセンブリの更なる動作のために、サブアセンブリの自動事前動作が実現する。

サブアセンブリは、例えば、密封された薬剤容器と、密封された導管を備える、例えば両端が尖った注射針のような、流体アクセス装置とを備えることがあり、第１部品と第２部品のうち一方は、薬剤容器と流体アクセス装置のうち一方に動作可能な状態で結合され、第１部品と第２部品が相対変位を蒙ることに応答して、流体アクセス装置による薬剤容器への流体接続の確立を引き起こすよう構成されることがある。第１部品と第２部品のうち一方が保護キャップであり、第１部品と第２部品のうち他方はキャップ受け部分を備える場合、流体アクセス装置は、キャップがキャップ受け部分から取り外されることに応答して、薬剤容器への流体接続を確立しうる。

ステップ（ｉｉｉ）に加えて、ハウジングを密封して気密性医療機器を提供することは、ハウジングを個別の袋又は小袋内に配設すること、及び、袋又は小袋を密封することを含みうる。代替的に、又は追加的には、ハウジングを密封して気密性医療機器を提供することは、第１部品と第２部品との間に、Ｏリングのようなガスケットを装着することを含みうる。ハウジングが３つ以上の部品を備える場合、ハウジングを密封して気密性医療機器を提供することは、それぞれのハウジング部品の間にそれぞれのガスケットを装着することを含みうる。

発明の特定の実施形態では、流体輸送装置を製造する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）第１浮遊粒子清浄度に分類される第１クリーンルーム環境において、ａ）第１溶剤を保持する第１容器と、ｂ）第２溶剤を保持する第２容器と、ｃ）第１容器と第２容器との間の流体連通を確立するよう適合した流体接続装置とを、受領することを含み、第１容器、第２容器、及び流体接続装置は、第１浮遊粒子清浄度よりも高次の第２浮遊粒子清浄度に分類される第２クリーンルーム環境で準備されたものであり、第１容器、第２容器、及び流体接続装置は、密封された表面部分を備え、（ｉｉ）ステップ（ｉ）に後続して、少なくとも第１容器、第２容器、及び流体接続装置を第１クリーンルーム環境において組み立てることによって、サブアセンブリを提供することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に後続して、又はそれと同時に、内部の浮遊粒子清浄度を第１浮遊粒子清浄度に等しく維持可能な、サブアセンブリのための包囲物を設置することを含む。

これによって、混合装置として使用されうる流体輸送装置が実現し、第１容器、第２容器、及び流体接続装置は、第１クリーンルーム環境、例えば第１クリーンルームのものと等しい内部浮遊粒子清浄度により特徴付けられた、第１局所環境内に封入され、第１容器、第２容器、及び流体接続装置の特定の部分は、第１局所環境から流体的に分離され、第２クリーンルーム環境、例えば第２クリーンルームのものと等しい内部浮遊粒子清浄度により特徴付けられた、第２局所環境の中に密封される。

第１容器の密封された表面部分は第１容器の内部を含み、第１容器の密封は、少なくとも１つの貫通可能カバー、例えば第１貫通可能カバーを含みうる。この第１貫通可能カバーは、第１容器のストッパ又は栓でありうる。同様に、第２容器の密封された表面部分は第２容器の内部を含み、第２容器の密封は、少なくとも１つの貫通可能カバー、例えば第２貫通可能カバーを含みうる。この第２貫通可能カバーは、第２容器のストッパ又は栓でありうる。発明の特定の実施形態では、第１容器はバイアルであり、第１貫通可能カバーはバイアルのストッパ、例えばゴム製の栓である一方で、第２容器は注射器であり、第２貫通可能カバーは注射器のストッパ、例えばゴム製の栓である。

流体接続装置は、流路を画定する、一又は複数の中空スパイク部材を備えうる。流体接続装置の密封された表面部分は流路を含み、流体接続装置の密封は、少なくとも１つの貫通可能カバー、例えば第３貫通可能カバーを含みうる。

特定の実施形態では、流体接続装置は、１つの貫通可能カバーによって密封されている第１流路部分を画定する第１中空スパイク部材と、第１流路部分に流体接続され、かつ、別の貫通可能カバーによって密封されている第２流路部分を画定する第２中空スパイク部材とを備え、第１中空スパイク部材は第１中空シャフトを備え、第２中空スパイク部材は、基部から第１中空シャフトとは異なる方向に延在する、第２中空シャフトを備え、それぞれの貫通可能カバーは、第１及び第２の中空シャフトの外表面の一部、又は外表面全体を覆うことによって、第１及び第２の流路部分を、密封状態で、周囲環境から分離させうる。

ステップ（ｉｉ）は、流体接続装置が、それぞれの貫通可能カバーを通じて、第１容器と第２容器との間に流体接続を確立することを可能にするように、第１容器、第２容器、及び流体接続装置を配設することを含みうる。これは例えば、第１容器、第２容器、及び流体接続装置を、第１容器と第２容器との間に流路が位置付けられる、直列配設に組み立てることによって行われうる。かかる配設によって、第１容器と第２容器との軸方向の収束変位により、その２つ間の流体連通の容易な確立が可能になる。

具体的には、直列配設は、第１中空スパイク部材が第１容器のストッパと軸方向に一直線になり、かつ、第２中空スパイク部材が第２容器のストッパと軸方向に一直線になるように、第１容器、第２容器、及び流体接続装置を、同心円的に配設することを含みうる。更に、第１中空スパイク部材の端部は、（例えば、貫通可能カバーが中間要素として第１流路部分を密封している状態で）第１容器のストッパに隣接して配設され、第２中空スパイク部材の端部は、（例えば、貫通可能カバーが中間要素として第２流路部分を密封している状態で）第２容器のストッパに隣接して配設されうる。

ステップ（ｉｉｉ）は、少なくとも部分的に寸法が安定しているハウジング内に、第１容器、第２容器、及び流体接続装置を備えるサブアセンブリを配設すること、及び、ハウジングを密封して、気密性流体輸送装置を提供することを、含みうる。ハウジングは、第１部物質容器を少なくとも部分的に覆うよう適合した第１部品と、第２部物質容器を少なくとも部分的に覆うよう適合した第２部品とを備えうる。第１部品と第２部品とは、直接的に或いは一又は複数の中間部品を介して、結合されて、ハウジング全体を形成しうる。ハウジングが複数の部品を備える場合、複数の部品のうち少なくとも１つは、寸法が安定したものでありうる。

第１部品と第２部品は、互いに対して変位可能でありうる。具体的には、第１部品は、第２部品又は中間部品に、取り外し可能な状態で取り付けるように構成されたカバー部材を備えうる。サブアセンブリを、少なくとも部分的に寸法が安定しているハウジング内に配設することは、サブアセンブリと、第１部品と第２部品のうち一方との間に、医療機器の使用中に、第１部品と第２部品が互いに対して変位することに応答して、第１容器、第２容器、及び流体接続装置のうち少なくとも２つの間の相対運動、例えば第１容器と第２容器との間の収束運動を引き起こす、動作時の結合が形成されることを含みうる。

発明の特定の実施形態では、サブアセンブリは更に、第１容器を支持するよう適合した第１容器ホルダと、第２容器を支持するよう適合した第２容器ホルダとを含み、第１容器ホルダは第１結合手段を備え、第２容器ホルダは、第１容器の第２容器に対する可変的な軸方向の位置付けを実現するために、第１結合手段との係合に適合した第２結合手段を備える。第１結合手段は、例えば第１螺旋ネジ部を含み、第２結合手段は、例えば、相手側の第２螺旋ネジ部を含みうる。代替的には、例えばスプラインと溝のような、他の適切な結合手段が用いられうる。

発明の特定の実施形態では、カバー部材は、寸法が安定しており、第１容器との動作時の結合のための係合手段を備える。係合手段は、カバー部材長さの少なくとも一部分に沿って軸方向に延在する硬性スプラインを備えることがあり、スプラインは、第１容器又は第１容器ホルダに対する特定の角度方向へのカバー部材の回転運動を防止するために、第１容器又は第１容器ホルダ上での、係合手段、例えば一又は複数のラチェットとの係合に適合している。カバー部材が、ネジ接続を介して、ハウジング部品のうちの１つのカバー受け部分に取り外し可能な状態で取り付けられるよう構成されている場合、カバー部材と第１容器との間の動作時の結合は、カバー部材がカバー受け部分との螺合から外れることに応答して、第１容器と第２容器との間に軸方向の収束運動を引き起こすよう構成されうる。これは例えば、ネジ接続が右ネジを含み、第１結合手段が左ネジを含む、又はその逆である場合に、可能となる。

代替的には、カバー部材の動作可能な部分は、カバー部材の別の部分に対して可動、例えば回転可能であり、例えば第１容器ホルダを介して、第１容器との動作時の結合のための係合手段を備えることがあり、動作時の結合は次いで、カバー部材の動作可能な部分が他の部分に対して移動することに応答して、第１容器と第２容器との間の、軸方向の収束運動を引き起こすよう構成される。これは例えば、動作可能部分と第１容器ホルダの一定の方向への、継手回転運動を担保する、ラチェットと爪による機構によって可能となる。

かかる構造により、例えば、カバー部材の機器の残部からの除去に関連して、又はその除去の前に、ハウジングの外側からサブアセンブリを動作させることが可能になる。第１容器と第２容器の軸方向の収束運動は、従って、制約のない周囲環境へのサブアセンブリの曝露の前に、流体接続装置によって画定された流路を介して、第１容器内部と第２容器内部との間の流体連通を確立するという結果をもたらしうる。

ゆえに上述の流体輸送装置は、制約のない周囲環境よりも高次の浮遊粒子清浄度により一般的に特徴付けられた、閉鎖された局所環境の内部での、物質の混合を可能にし、具体的には、流体流路を構成する核心エリアに関して、流体汚染の危険を低減すことへの要求を満足させる、浮遊粒子清浄度を可能にする。高レベルなクリーンルームリソースの使用が最低限になることから、この流体輸送装置に伴う製造経費が比較的安価であることは、注目に値する。

ステップ（ｉｉｉ）は、代替的には、キャップ構造物をサブアセンブリの少なくとも一部分の上に配置すること、及び、サブアセンブリのその少なくとも一部分を、例えば一又は複数のガスケットを使用して、キャップ構造物の内部に封止密封することを含みうる。

キャップ構造物をサブアセンブリの少なくとも一部分の上に配置することは、キャップ構造物とサブアセンブリとの間に、医療機器の使用中に、キャップ構造物と、複数の医療用部品のうちの１つが互いに対して変位することに応答して、複数の医療用部品のうち少なくとも２つの間の相対運動を引き起こす、動作時の結合が形成されることを含みうる。これは、キャップ構造物の内部浮遊粒子清浄度を低下させることなく、サブアセンブリの動作を可能にすることになる。

発明の特定の実施形態では、医療機器を製造する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）第１浮遊粒子清浄度に分類される第１クリーンルーム環境において、ａ）可変容積チャンバを備える薬剤容器と、ｂ）可変容積チャンバへの流体接続を確立するよう適合した、流体アクセス装置とを受領することを含み、薬剤容器と流体アクセス装置の各々は、第１浮遊粒子清浄度よりも高次の２浮遊粒子清浄度に分類される第２クリーンルーム環境で準備されたものであり、薬剤容器と流体アクセス装置の各々は、密封された表面部分を備え、（ｉｉ）ステップ（ｉ）に後続して、少なくとも薬剤容器と流体アクセス装置を、第１クリーンルーム環境において組み立てることによって、サブアセンブリを提供することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に後続して、又はそれと同時に、キャップ構造物を、サブアセンブリの少なくとも一部分の上に配置すること、及び、サブアセンブリのその少なくとも一部分を、キャップ構造物の内部に封止密封することを含む。

薬剤容器は更に、貫通可能な、例えば自己気密性の隔壁によって密封された放出部分を備え、流体アクセス装置は、隔壁を通じて可変容積チャンバへの流体接続を確立することに適合しうる。ステップ（ｉｉｉ）は、ゆえに、キャップ構造物の内部に、少なくとも隔壁と流体アクセス装置を封止密封することを含みうる。

流体アクセス装置は、隔壁を貫通するための刺入手段を備えうる。サブアセンブリの少なくとも一部分の上にキャップ構造物を配置することは、キャップ構造物とサブアセンブリとの間に、キャップ構造物と薬剤容器との間の相対変位に応答して、刺入手段による隔壁の貫通を引き起こす、動作時の結合が形成されることを含みうる。それによって、隔壁と流体アクセス装置に提供された密封環境を損なうことなく、流体アクセス装置と薬剤容器との間に、流体接続が確立されうる。

薬剤容器はカートリッジホルダ内に配設された薬剤カートリッジであることがあり、薬剤カートリッジは変位可能なピストンを備え、キャップ構造物とサブアセンブリとの間の動作時の結合は、キャップ構造物とカートリッジホルダとの間の相対変位に応答して、刺入手段による隔壁の貫通を引き起こしうる。

流体アクセス装置は更に、ルアーコネクタ、及び、ルアーコネクタと刺入手段とを流体的に接続する導管を備えることがある。ルアーコネクタは、嵌合部材によって密封状態に覆われることがあり、かかる嵌合部材は、キャップ構造物をサブアセンブリから取り除くのと同時に、又はそれに後続して、取り外し可能である。これは、ユーザがアルコール消毒綿を使用していかなる表面も手作業で消毒する必要なく、キャップ構造物の除去後に、輸液セット（又はその同等物）を迅速かつ容易に取り付けることを可能にする。薬剤カートリッジは、ピストンアクチュエータを備える薬剤吐出機構に結合されることがあり、かかる場合には、輸液セットの取り付けに後続する薬剤吐出機構の動作は、流体アクセス装置と輸液セットとを通じて、薬剤を即座に送達するという結果をもたらしうる。

本発明による方法は、一又は複数の構成物が、汚染の危険なくしては滅菌され得ず、組立品自体の滅菌を妨げる、組立品を備える医療機器の製造に、特に適する。

本明細書では、一定の態様又は一定の実施形態（例えば「一態様」「第１態様」「一実施形態」「例示的な一実施形態」等）への言及は、それぞれの態様又は実施形態に関連して説明される特定の特性、構造或いは特徴が、発明の少なくともその１つの態様又は実施形態に含まれ、或いはそれに内在することを表すが、必ずしも、発明の全ての態様又は実施形態に含まれ／内在することを表すわけではない。しかし、発明に関連して説明される様々な特性、構造及び／又は特徴の任意の組合せは、本書に明示的に記述されるか、或いは、文脈によって明確に否定されない限り、発明によって包括されることが強調される。

本文における、実施例又は例示的な文言（例えば「など」）のうち、任意のもの、及びそれら全ての使用は、単に発明を明快にすることを意図するものであり、特許請求の範囲で主張されない限り、発明の範囲に限定を課するものではない。更に、明細書中のいかなる文言又は言い回しも、特許請求されていない任意の要素が発明の実施に対して不可欠であることを示していると、解釈されるべきではない。

以下に、図面を参照して発明を更に説明する。
従来技術による、医療関連製造工程の概略図である。 発明の一実施形態による、医療機器を製造するための方法の概略図である。 個々の医療用部品向けの例示的な工程ステップの概略図である。 個々の医療用部品向けの例示的な工程ステップの概略図である。 個々の医療用部品向けの例示的な工程ステップの概略図である。 発明の一実施形態による、方法を使用して製造された医療機器の、長手方向断面図である。 包囲物と医療機器のサブアセンブリとの間の機械的結合部の近接斜視図である。 発明の一実施形態による、方法を使用して製造された別の医療機器の一部分の、長手方向断面図である。 図面において、同様の構造物は、主として同様の参照番号で識別される。

下記で、「上向きに」及び「下向きに」のような相対的表現が使用される時には、これらは添付の図面に言及するものであり、必ずしも実際の使用状況に言及している訳ではない。示されている図面は概略表現であり、そのため、種々の構造体の構成、並びにそれらの相対的寸法は、例示目的のためにのみ使用されることが意図されている。

図１は、一定のレベルの無菌状態を要する医療機器を製造するための、従来工程を概略的に示す。機器の異なる構成要素１１０、１２０は、クリーンルーム環境１００の入口区域１０１、１０２で、前処理、例えば滅菌され、受容可能な程度に高次の浮遊粒子清浄度を維持することが可能な、ＧｒａｄｅＡのクリーンルーム１０３に入る。クリーンルーム１０３において、構成要素１１０、１２０は、組み立てられ又は操作されて、最終的な装置１９９を生成し、この装置はその後、出口区域１０４を介して退出する前に、滅菌包装に包囲されることによって、クリーンルーム１０３のものと等しい内部粒子環境を提供する。

クリーンルーム環境１００における機器構成要素の組み立て、操作及び包装は、費用がかさむ。ゆえに、この区分のクリーンルーム環境の使用を最小限に留めることが望ましい。

図２は、発明の一実施形態による、医療機器を製造する方法を概略的に示す。医療機器は、図１に関連して説明されたものと同種のものである。この方法によって、両方が、ＧｒａｄｅＡクリーンルーム内で準備され、例えば滅菌され、かつ、ＧｒａｄｅＡクリーンルーム内で密封されたそれぞれの表面部分２１１、２２１を有する、第１構成要素２１０と第２構成要素２２０は、それぞれの入口区域２０１、２０２を通じて、下位区分のクリーンルーム環境２００に入る。この特定の実施形態では、クリーンルーム環境２００は、ＧｒａｄｅＡクリーンルームのおよそ１０００分の１の浮遊粒子清浄度により特徴付けられた、ＧｒａｄｅＣクリーンルーム２０３によって表される。２つの構成要素２１０、２２０は、組み立てられてサブアセンブリを形成し、後続して、クリーンルーム２０３のものと等しい内部粒子環境を維持することが可能な、包囲物内に配設される

サブアセンブリと包囲物は共に、医療機器製品２９９を構成し、この製品は、出口区域２０４を介してクリーンルーム２０３を退出する際に、ＧｒａｄｅＡクリーンルームのものと等しいそれぞれの内部粒子環境を提供する、一定の密封部分と、ＧｒａｄｅＣクリーンルームのものと等しいそれぞれの内部粒子環境を提供する、それ以外の密閉部分とを備える。それによって、機器製品２９９の全体の清浄度は、上述の従来技術の方法を経て製造された機器１９９よりも低くなりうるが、機器製品２９９の特定の部分の清浄度は同様であり、これは、他の機器１９９の生産の何分の一かのわずかな費用で可能となる。

図３から図５は、発明の一実施形態による方法で製造された医療用混合装置１（図６に図示）のための、それぞれ、バイアル２０（図３）、注射器リザーバ１０（図４）、及びコネクタ部材５０（図５）という、３つの構成要素の工程ステップを示す。

図３を参照するに、バイアル２０は滅菌され、ＧｒａｄｅＡクリーンルーム３００に入り、そこで、開口部２７を通じて液状の薬品を充填される。後続して、バイアルのストッパ２３が、ガスがそこを通って移送されるための空間を空けた状態で開口部２７内に配置され、バイアル２０は、液体が凍結乾燥されて粉末状薬品を生成する、凍結乾燥機に入る次いでバイアルのストッパは、バイアル２０をきちんと密封するよう操作されることによって、クリーンルーム３００のものと等しい内部粒子環境を維持し、密封されたバイアル２０はＧｒａｄｅＣクリーンルーム４００に入り、そこで、密封キャップ２２が設けられ、クリーンルーム４００のものと等しい内部粒子環境を維持することが可能な、二重層包装９０の中に配設される。包装されたバイアル２０は次いで、クリーンルーム４００を退出し、無区分条件の下で、例えばトラックの荷台で、異なる製造現場へと移送され、そこでエアロック１８５に入る。バイアル２０は、包装を解かれ、エアロック１８５から、最終組み立てエリアであるＧｒａｄｅＣクリーンルーム１０００に入る。

図４を参照するに、バレル１１、ルアーカラー１３及び注射器ストッパ６０を備える注射器リザーバ１０は、滅菌包装に包まれてエアロック２８５に入る。注射器リザーバ１０は、包装解除に続いて、ＧｒａｄｅＡクリーンルーム５００に入り、そこで、後部開口部１７を通じて溶媒を充填され、ゴム製ピストン１９によって密封される。密封された注射器リザーバ１０は次いで、オートクレーブ１９５に入り、滅菌される。滅菌に続いて、注射器リザーバ１０は、ＧｒａｄｅＣクリーンルーム６００に入り、そこで、クリーンルーム６００のものと等しい内部粒子環境を維持することが可能な、二重層包装１９０の中に配設される。包装された注射器リザーバ１０は次いで、クリーンルーム６００を退出し、最終組み立てエリアへと移送される。

図５を参照するに、コネクタ部材５０は、流路を画定し、例えばゴム製隔壁のようなバリア要素を貫通することが可能なそれぞれの尖った端部を有する、第１中空スパイクシャフト５２と第２中空スパイクシャフト５３とを備える。スパイクシャフト５２、５３の各々には、その表面全体を覆う、軟質密封カバー９２、９３が設けられる。しかし、密封カバー９２、９３は、代替的には、流路が開放的周囲環境から密封される限りにおいて、スパイクシャフト５２、５３を部分的にのみ覆いうる。

コネクタ部材５０は、ＧｒａｄｅＣクリーンルーム８００内で組み立てられ、放射線滅菌２９５、例えばＥビーム滅菌又はガンマ線滅菌のために退出する前に、密封二重層包装２９０の中に配設される。滅菌工程に続いて、コネクタ部材５０はエアロック１８５に入り、そこで包装を解かれ、後続して、最終組立のためのクリーンルーム１０００に入る。

クリーンルーム１０００内で、バイアル２０、注射器リザーバ１０及びコネクタ部材５０は次いで、混合装置１における使用に適するサブアセンブリを形成するよう配設される。ゆえに、バイアル２０は凍結乾燥薬剤を保持する密封された無菌内部を備え、注射器リザーバ１０は溶媒を保持する密封された無菌内部を備え、コネクタ部材５０は、密封された無菌流路を備える。

上述の実施形態では、バイアル２０、注射器リザーバ１０及びコネクタ部材５０は、最終組立のエリアへと移送される前に、異なるクリーンルームにおいて準備される。しかし、これらの構成要素の一部又は全ては、代替的には、同一のクリーンルームにおいて、或いは隣接したクリーンルームにおいて準備され、中間移送なく、そこから直接クリーンルーム１０００に入りうることは明白である。

図６は、バイアル２０はバイアルのストッパ２３とは異なる設計のバイアルのストッパ２３’によって密封されていることから、また、コネクタ部材５０が異なる構成を有するコネクタ部材５０’に置換されていることから、若干代替的なバージョンである、上述のサブアセンブリを備える、混合装置１の長手方向断面図を示す。混合装置１は、最初から注射器内部１８に内包されている溶媒を使用しての、バイアル内部２８における散剤の再構成に適合しており、その最初の使用に先立つ、組立済状態が示されている。

バイアル２０は、透明なプラスチック又は他の適切な材料で作られた、保護支持体２内に配設される。係止リング３は、バイアル支持体２の一部分の上に嵌合され、バイアル支持体２の外表面の長手方向溝（視認できず）を係合する長手方向内部リブ（視認できず）を介して、バイアル支持体２に対して回転しないよう係止される。係止リング３は、係止リング３の内表面上のカム９１を介して、結合要素４０に接続され、カムは、結合要素４０の外表面のバヨネット溝（視認できず）を受容する。

結合要素４０は、バイアル支持体２の内部ネジ部７と係合するために、遠位端部に外部ネジ部４３を更に有し、注射器ホルダ３０の外部ネジ部３１と係合するために、近位端部に内部ネジ部４１を更に有する、筒状スリーブを備える。結合要素４０は、外部ネジ部４３の近位に配設された外部ネジ部４２、及び、バイアル２０の堅固な取り付けを確実にするために、周方向に間隔を空けて、内部ネジ部４１の端部の横断的位置から下向きに延在する、いくつかのキャッチアーム４５も有する。

注射器ホルダ３０は、注射器リザーバ１０の一部分を受容するよう適合した近位部分と、外部ネジ部３１を担持し、かつ、コネクタ部材５０’の少なくとも一部分を、例えば摩擦嵌合によって、収容し支持するよう設計されている、遠位部分とを有する。いくつかのラチェットアーム３２は、注射器ホルダ３０の中央部の周囲に沿って、等間隔に配設される。注射器リザーバ１０は、両方とも注射器ホルダ３０に直線方向及び回転方向に係止されている、ルアーカラー１３とストッパ固定具７０との間のネジ係合を介して、注射器ホルダ３０に遊離可能に接続される。ピストンロッド１４は、のこ刃状結合ヘッド１６を介して、ピストン１９に堅固に結合する。

コネクタ部材５０’は、注射器ホルダ３０の遠位部分の中空内部に、摺動可能な状態で受容される。スリーブ体は、遠位を向いた中空スパイク部材５２’、並びに近位を向いた中空スパイク部材５３’を担持する、横断スパイクベースを支持する。２つの中空スパイク部材５２’、５３’は共に、流体流路としての役割を果たす管状空洞部（ｌｕｍｅｎ）５５’を画定する。中空スパイク部材５３’の全体は貫通可能な密封膜９３’によって覆われ、中空スパイク部材５２’の先端部は貫通可能な密封膜９２’によって覆われ、それによって、管状空洞部５５’は封入される。

混合装置１の図示された状態では、中空スパイク部材５３’は注射器ストッパ６０の遠位直近に配設され、中空スパイク部材５２’はバイアルのストッパ２３’の近位直近に配設される。従って、注射器リザーバ１０とバイアル２０は、この時点では、流体的に非接続状態である。

キャップ４は、ピストンロッド１４の動作を防止することによって、注射器リザーバ１０の内容物に早まって圧力が印加されないことを担保するために、混合装置１の貯蔵及び移送中に、ピストンロッド１４と注射器リザーバ１０の一部分とを覆うよう配設される。キャップ４は、結合部材４０に対してキャップ４を位置付けるために、外部ネジ部４２と係合するよう適合した、内部ネジ部５を有する。

本実施形態では、キャップ４、係止リング３及びバイアル支持体２は、注射器リザーバ１０（ピストンロッド１４を有する）、注射器ホルダ３０、コネクタ部材５０’、バイアル２０、及び結合部材を備えるサブアセンブリのための、ハウジングを構成する。

図７は、キャップ４と注射器リザーバ１０との間の動作時の結合を示す、混合装置１の一部分の近接斜視図である。明確にする目的で、キャップ４の一部分が、ラチェットアーム３２のうちの１つと、キャップ４の内表面部上に配設された軸方向に延在するいくつかのリブ６のうちの１つとの係合を明らかにするよう、切り取られている。このラチェット機構は、キャップ４と注射器ホルダ３０との間の一方向性回転結合を実現し、キャップ４と注射器ホルダ３０が、キャップ４が外部ネジ部４２との螺合から外れる間に、相対回転しないよう係止されることを担保する。キャップ４が反時計回り方向にひねられる時、リブ６は、注射器ホルダ３０、従って注射器リザーバ１０に従属することになるのに対して、キャップ４が時計回り方向にひねられる時には、リブ６は、ラチェットアーム３２に乗り上げることになり、キャップ４が外部ネジ部４２と螺合される際に、キャップ４と注射器ホルダ３０との間の相対回転動作を可能にする。

外部ネジ部４２は右ネジであり、内部ネジ部４１は左ネジである（又はその逆である）ため、キャップ４が外部ネジ部４２との螺合から外れ、従って、キャップ４が結合要素４０から軸方向に離れるように移動する時に、外部ネジ部３１は、内部ネジ部４１と更に螺合し、それによって、注射器ホルダ３０が軸方向に反対方向に、バイアル２０に向かって移動する一方で、ラチェットアーム３２はリブ６に沿って摺動する。それによって誘発された、注射器リザーバ１０とバイアル２０との間の収束性相対運動は、最終的に、中空スパイク部材５３’による、密封膜９３’と注射器ストッパ６０の貫通、及び、中空スパイク部材５２による、密封膜９２’とバイアルのストッパ２３’の貫通を引き起こして、注射器内部１８とバイアル内部２８との間に、妥当な流体連通を確立することになる。

Ｏリングの形状のガスケット（視認できず）は、混合装置１の内部を密封するために、ハウジングの様々な部品の間に設けられる。これは、混合装置１がクリーンルーム１０００を退出する前に行われ、それによって、サブアセンブリが、クリーンルーム１０００に相当する内部浮遊粒子清浄度を有する環境に内包されることが、担保される。キャップ４と注射器リザーバ１０との間の動作時の結合、及び、キャップを外部ネジ部４２との螺合から外す間に、中空スパイク部材５３’による密封膜９３’と注射器ストッパ６０の貫通を引き起こし、かつ、中空スパイク部材５２’による密封膜９２’とバイアルのストッパ２３’の貫通を引き起こす、注射器ホルダ３０と結合要素４０との間のネジ接続は、ゆえに、ＧｒａｄｅＣクリーンルームレベルに相当する浮遊粒子清浄度を有する局所的周囲環境内に、すなわち、開放的周囲環境よりもずっと清浄度が高い環境内に、無菌管状空洞部５５’を通じて、無菌注射器内部１８と無菌バイアル内部２８との間に、流体連通の自動的な確立を実現する。

それによって、キャップ４が結合要素４０から完全に取り外されると、注射器内部１８とバイアル内部２８との間の閉鎖された流路のいかなる中間干渉もない状態で、ピストンロッド１４は、第一に、管状空洞部５５’を通じての注射器内部１８からバイアル内部２８への溶媒の輸送を引き起こし、後続して、バイアル内部２８から注射器内部１８への、再構成された薬剤の反対方向への輸送を引き起こすよう動作しうることから、手作業での操作の結果としての物質の汚染の危険が排除される。再構成された薬剤の注射器内部２８への輸送が完了すると、注射器リザーバ１０は、注射器ホルダ３０から取り外され、薬剤の投与に使用されうる。

図８は、薬剤送達装置３９９の遠位部分、具体的には、カートリッジホルダ３０２（その最遠位部分のみが示されている）の中に保持されている薬剤内包カートリッジ３２０の肩部と首部と、コネクタ部材３５０と、キャップ３０４とを示す。カートリッジ３２０の内部は、近位の摺動可能ピストン（図示せず）と、貫通可能な自己気密性ゴム製隔壁３２３によって、周囲環境から封止密封されている。コネクタ部材３５０は、隔壁３２３を貫通するよう構成され近位を向いたスパイクシャフト３５２、遠位を向いたルアーコネクタ３５３、及び、ルアーコネクタ３５３の一部分を囲むネジカラー３５４を備える。管状空洞部３５５は、コネクタ部材３５０を通って延在し、スパイクシャフト３５２の近位端部をルアーコネクタ３５３と流体的に接続する。スパイクシャフト３５２は、液密性の様態で密封カバー３９２によって囲まれ、ルアーコネクタは、密接嵌合延在部３９３を有する嵌合部材３９６により、密封状態に囲まれ、それによって、密封カバー３９２と嵌合部材３９６は、管状空洞部３５５に流体密封を提供する。ガスケット３９５は、キャップ３０４とカートリッジホルダ３０２との間に設けられ、別のガスケット３９４は、カートリッジホルダ３０２とカートリッジ３２０の最上部との間に設けられて、隔壁３２３及びコネクタ部材３５０を周囲環境から封止密封する。

キャップ３０４の内部壁部分には、薬剤送達装置３９９の動作中に、カートリッジホルダ３０２上の突起部３４２をガイドするよう適合した、螺旋状トラック３０５が設けられる。

カートリッジ３２０は、ＧｒａｄｅＡクリーンルーム内で滅菌され、充填され、密封される。更に、ＧｒａｄｅＡクリーンルーム内で、コネクタ部材３５０は滅菌され、管状空洞部３５５は、密封カバー３９２及び嵌合部材３９６によって密封される。後続して、カートリッジ３２０、及び、密封カバー３９２と嵌合部材３９６とを備えたコネクタ部材３５０は、それらが組み立てられ、キャップ３０４とガスケット３９４、３９５を用いて密封状態に覆われる、ＧｒａｄｅＣクリーンルーム設備に入る。これが、ＧｒａｄｅＣクリーンルーム内の環境に等しい組立品の内部環境を提供する一方で、薬剤の投与中に流体経路の一部を構成する、カートリッジ内部及び管状空洞部３５５の無菌状態は保たれる。

使用時に、キャップ３０４のカートリッジホルダ３０２に対する回転は、突起部３４２による、らせん状トラック３０５の沿進を引き起こし、それによって、キャップ３０４は、下向きの力を受け、嵌合部材３９６とコネクタ部材３５０とを同じ方向に押圧して、最終的に、スパイクシャフト３５２による密封カバー３９２と隔壁３２３の貫通をもたらし、その結果として、カートリッジ３２０の内部への流体接続を確立する。後続の、カートリッジホルダ３０２からのキャップ３０４の除去により、手作業で取り外されうる嵌合部材３９６が曝露され、輸液セット（図示せず）のルアーコネクタ３５３への取り付けが可能になる。カートリッジ３２０内のピストンの前進（従来技術において既知であるような手動又は自動の前進）によって、管状空洞部３５５と輸液セットを通して、所望の投与場所へと、薬剤は送達される。

Claims (19)

1. 医療機器（１、２９９、３９９）を製造する方法であって、
   （ｉ）第１浮遊粒子清浄度よりも高次の第２浮遊粒子清浄度に分類される第２クリーンルーム環境において準備した複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０、３２０、３５０）を、第１浮遊粒子清浄度に分類される第１クリーンルーム環境において、受領することを含み、前記複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０、３２０、３５０）の各々は、密封された表面部分を備え、
   （ｉｉ）少なくとも前記複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０、３２０、３５０）を、第１クリーンルーム環境で組み立てることによって、サブアセンブリを提供することと、
   （ｉｉｉ）前記サブアセンブリのための包囲物として、内部の浮遊粒子清浄度を第１浮遊粒子清浄度に等しく維持可能な包囲物を設置することを含む、方法。
2. 第２クリーンルーム環境が無菌環境であり、第１クリーンルーム環境が非無菌環境である、請求項１に記載の方法。
3. 第２浮遊粒子清浄度は、第１浮遊粒子清浄度よりも、少なくとも１０００倍高次である、請求項１又は２に記載の方法。
4. ステップ（ｉｉｉ）は、前記サブアセンブリを、少なくとも部分的に寸法が安定しているハウジング（２、３、４）内に配設すること、及び、前記ハウジング（２、３、４）を密封して、気密性医療機器（１、２９９）を提供することを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記ハウジング（２、３、４）を密封して、気密性医療機器（１、２９９）を提供することは、前記ハウジング（２、３、４）を、小袋の中に配設すること、及び、前記小袋を密封することを含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記ハウジング（２、３、４）は第１部品（４）と第２部品（３）とを備え、第１部品（４）と第２部品（３）は互いに対して変位可能である、請求項４に記載の方法。
7. 第１部品（４）は、第２部品（３）に取り外し可能な状態で取り付けられるよう構成されたカバー部材を備える、請求項６に記載の方法。
8. 前記サブアセンブリを、少なくとも部分的に寸法が安定しているハウジング（２、３、４）内に配設することは、前記サブアセンブリと、第１部品（４）及び第２部品（３）のうち一方との間に、動作時の結合が形成されるようにすることを含み、医療機器（１、２９９）の使用中に、第１部品（４）と第２部品（３）が互いに対して変位することに応答して、前記複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０）のうち少なくとも２つの間の相対運動が、前記結合を介して、引き起こされる、請求項６又は７に記載の方法。
9. 前記ハウジング（２、３、４）を密封して、気密性医療機器（１、２９９）を提供することは、第１部品（４）と第２部品（３）との間にガスケットを装着することを含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 更に、ステップ（ｉ）に先立って、第２クリーンルーム環境内で、前記複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０）を準備することを含み、準備は、前記複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０）の各々の表面部分を、滅菌し、密封することを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 医療機器（１、２９９）は、混合装置であり、前記複数の医療用部品（１０、２０、５０、５０’、２１０、２２０）は、第１物質容器（１０）、第２物質容器（２０）、及び、流体接続装置（５０、５０’）とを備え、流体接続装置（５０、５０’）は、前記混合装置の使用中に、第１物質容器（１０）と第２物質容器（２０）との間に流体接続を確立する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 第１物質容器（１０）の密封された表面部分は、少なくとも１つの貫通可能カバー（６０）によって密封された第１物質容器（１０）の内部を含み、第２物質容器（２０）の密封された表面部分は、少なくとも１つの他の貫通可能カバー（２３’）によって密封された第２物質容器（２０）の内部を含み、流体接続装置（５０、５０’）の密封された表面部分は、少なくとも１つの更なる貫通可能カバー（９２’、９３’）によって密封された流路（５５’）を含む、請求項１１に記載の方法。
13. ステップ（ｉｉ）は、第１物質容器（１０）、第２物質容器（２０）、及び流体接続装置（５０、５０’）を配設することを含み、配設によって、流体接続装置（５０、５０’）は、第１物資容器（１０）と第２物資容器（２０）との間に、各貫通可能カバーを介して、流体接続を確立する、請求項１２に記載の方法。
14. ステップ（ｉｉ）は、第１物質容器（１０）、第２物質容器（２０）、及び流体接続装置（５０、５５’）を直列に配設して、第１物質容器（１０）と第２物質容器（２０）との間に流路（５５’）を形成することを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記流路（５５’）は、第１中空スパイク部材（５３’）及び第２中空スパイク部材（５２’）によって画定され、ステップ（ｉｉ）は、第１物質容器（１０）、第２物質容器（２０）、及び流体接続装置（５０、５５’）を同心円状に配設することを含み、同心円状の配設により、第１中空スパイク部材（５３’）は、第１物質容器（１０）を密封する少なくとも１つの貫通可能カバー（６０）と軸方向に一致し、第２中空スパイク部材（５２’）は、第２物質容器（２０）を密封する少なくとも１つの別の貫通可能カバー（２３’）と軸方向に一致する、請求項１４に記載の方法。
16. ステップ（ｉｉｉ）は、キャップ構造物（３０４）を、前記サブアセンブリの少なくとも一部分の上に配置すること、及び、前記サブアセンブリの少なくとも一部分を、キャップ構造物（３０４）の内部に封止密封することを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
17. キャップ構造物（３０４）を前記サブアセンブリの少なくとも一部分の上に配置することは、キャップ構造物（３０４）と前記サブアセンブリとの間に、動作時の結合が形成されるようにすることを含み、医療機器（３９９）の使用中に、前記キャップ構造物（３０４）と、前記複数の医療用部品（３２０、３５０）のうちの１つとが、互いに対して変位することに応答して、前記複数の医療用部品（３２０、３５０）のうち少なくとも２つの間の相対運動が、前記結合を介して、引き起こされる、請求項１６に記載の方法。
18. 前記複数の医療用部品（３２０、３５０）は、貫通可能隔壁（３２３）によって密封された放出部分を有する薬剤容器（３２０）と、医療機器（３９９）の使用中に、貫通可能隔壁（３２３）を通じて薬剤容器への流体接続を確立する流体アクセス装置（３５０）とを含み、ステップ（ｉｉｉ）の結果として、少なくとも貫通可能隔壁（３２３）と流体アクセス装置（３５０）が、キャップ構造物（３０４）の内部に封止密封される、請求項１６又は１７に記載の方法。
19. 流体アクセス装置（３５０）は、貫通可能隔壁（３２３）を貫通するための刺入手段（３５２）と、ルアーコネクタ（３５３）と、刺入手段（３５２）とルアーコネクタ（３５３）とを流体的に接続する導管（３５５）とを備える、請求項１８に記載の方法。
    

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