CN1043887C - 抗化学活性的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

抗化学活性的化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

兹公开了式(Ⅰ)化合物，其中基团定义见说明书。本发明还提供式(Ⅰ)化合物的制备方法和含式(Ⅰ)化合物作为活性成分的组合物。式(Ⅰ)化合物可以有效地抑制Ⅰ相反应相关酶的表达，同时活化Ⅱ相反应相关酶的表达，从而可有利地用于保护肝不受各种化学品的损害。

Description

抗化学活性的化合物及其制备方法和用途
本发明涉及新的有用化合物，其用途和制备方法。更具体地讲，本发明涉及具有抗化学活性的新化合物和其制备方法，及含有它们作为活性成分的组合物。
生命机体具有排泄异生素(Xenobiotics)的功能，使其失活或降低其亲脂性，转化成亲水性物质。这些功能通过各种酶的调节来进行，并根据酶的种类分为两类：Ⅰ相反应(氧化、还原和水解等)和Ⅱ相反应(结合)。有时，这些功能的发挥可产生不利影响，形成更易反应的化合物，对细胞中的大分子造成损害，这样诱使癌的形成。
特别是，存在于肝细胞和其它细胞的滑面内质网中的细胞色素P-450(CYP 450)为Ⅰ相反应中涉及的一种氧化酶。细胞色素P-450氧化生命体内合成的甾体、脂肪酸和胺，以及代谢药物、化学致癌物和致突变物，使其成为更亲水的可排泄物质。但细胞色素P-450有时活性化异生素，它损害大分子，从而诱异癌的形成(Black,S.D.,Coon,M.J.,P-450细胞色素：结构和功能，Adv.Enzymol.,60:35-87(1987))。根据碱基序列的相似性，细胞色素P-450可分成不同基因系和亚系。在众多形式的P-450中，细胞色素P-4502E1对广谱的外源性物质具有很高的底物特异性，并通过活化它们，增加这些外源性物质的毒性。
例如，治疗有效量的醋氨酚在长期酗酒者中产生肝毒性，因为细胞色素P-450 2E1以高底物特异性活化醋氨酚，活化的醋氨酚攻击大分子如蛋白质，产生肝坏死(Wrighton,S.A.,Thomas,P.E.,Molowa,D.T.,Haniu,M,Guzelian P.S.，乙醇可诱导的人肝N-亚硝基二甲胺脱甲基化酶的特征，Biochemistry,25；6731-6735(1986))。
对于引起肝坏死的四氯化碳的代谢，据报导反应性代谢物水平的提高与细胞色素P-450 2E1的表达增加密切相关(Ansher,S.S；Dolan,P.,Bueding E.，两种二巯基硫酮和丁基羟基茴香醚对四氯化碳和醋氨酚毒性的抗化学效果，Hepatoloty,3；932-935(1983))。与致癌剂前体亚硝胺的高亲和力现在活化异生素中起重要作用(Peng,R.,Yang,C.S.，乙醇对高亲和力微粒体亚硝基二甲胺脱甲基化酶的诱导和竞争性抑制，Carcinogenesis,3；1457-1461(1982))。
已知苯诱导leucopenia、白血病和粒细胞缺乏性贫血，已报导了苯的代射中涉及细胞色素P-450(Lewis,J.G.,Stewarl,W.,Adams,D.C.，氧自由基在苯代谢物诱导DNA损坏中的作用，Cancer Res.,48；4762-4765(1988))。最近报导这种酶对吸入麻醉剂三氟溴氯乙烷显示非常高的底物特异性，因而产生肝毒性。这是因为从中间体形成的三氟乙酰游离基增加，其与肝蛋白质形成加合物，产生新抗原(Kenna,J.G.,Pohm,L.R.，在用卤代烷处理的大鼠中，影响三氟乙酰化微粒体蛋白新抗原表达的因素，Drug Metab.Dispos.,18；788-792(1990))。
另外，细胞色素P-450 2E1与活化各种低分量的有机物质而增加肝毒性密切相关，其中低分子量有机物如异烟肼、乙醇、丙酮、对亚硝基二甲胺、亚硝胺、苯酚、呲啶、吡唑、对硝基苯酚、苯胺或乙醚。通过节食或如糖尿病的疾病也可诱导细胞色素P-450 2E1。
另一方面，Ⅱ相反应涉及的酶如谷脱甘肽S-转移酶(以下称为“GST”)和微粒体环氧化物水解酚(以下称为“mEH”)，具有解毒外源性毒性物质的作用。这些酶以各种方式解毒外源性毒性物质，例如GST的不同同工酶将谷脱甘肽的巯基转移到亲电性受体上，nEH水解氧化物。因此，这种酶量的增加可以起到保护组织免受氧化损害和环境压力的作用(Pickett,C.B.,Lu,A.Y.H.，谷脱甘肽S-转移酶；基因结构，调节和生物功能，Annu.Rev.Biochem.,58；743-764(1989)和Seidegrad,J,DePierre,J.W.，微粒体环氧化物水解酶的性质，调节和功能，Biochem.Biophys.Acta.,695；251-270(1983))。
因此，可以通过调节这种机制来防止由于异生素的活化而产生的癌诱发和毒性，即，抑制Ⅰ相反应以抑制活化毒性中间体的形成，并增强Ⅱ相反应以提促进毒性物质的排泄。已进行了广泛的研究以寻找具有上述机制调节活性的抗化学药物。结果，报导了一些具有抗化学活性的化合物。
例如，食物抗氧化剂丁基羟基茴香醚通过诱导Ⅱ相反应相关酶而显示抗癌活性(Cha,Y.N.,Bueding,E.，小鼠服用2(3)-叔丁基-4-羟基茴香醚对几种肝微粒体和胞浆酶的作用，Biochem.Pharmacol.,28；1917-1921(1979))，丁基羟基甲苯也因诱导Ⅱ相反应相关酶而显示抗癌活性(Cha,Y.N.，和Heine,H.S.，小鼠和大鼠中，饮食中施加2(3)-叔丁基-4-羟基茴香醚和3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯，对几种肝酶活性的对比作用，Cancer Res.,42；2609-2615(1982))。
已报导天然或合成药物如吡嗪酰胺或oltipraz中的成分-吡嗪具有诱导细胞色素P-450 2E1(1相反应相关酶)以及GST和mEH(Ⅱ相反应相关酶)的活性(Novak,R.F.,Kin,S.G.,Brooks,S.C.,Primiano.T.,Slinas,F.和Novak,J.C.，噻唑、哒嗪和吡嗪诱导大鼠谷脱甘肽S-转移酶Toxicologist,11；48(1990))。在分子中含有吡嗪的oltipraz还具有诱导Ⅱ相反应酶的能力，因此可抑制肺癌和胃癌。
这些物质虽具有诱导Ⅱ相反应酶的能力，但对Ⅰ相反应酶未显示任何抑制作用。
另一方面，据报导蒜油中的成分烯丙基化硫对肝癌和结肠癌具有强抑制作用，这是因其抑制活化致癌剂前体亚硝胺的细胞色素P-450 2E1的表达(Brady,J.F.,Li,D,Ishzaki,H和Yang,C.S.,二烯丙基化硫对大鼠肝微粒体亚硝胺代谢和其它单氧化酶活性的影响，Cancer Res.,48；5937-5940(1988)和Hayes,M.A.,Rushmore,T.H.和Goldberg.M.T.蒜油成分二烯丙基化硫抑制对1,2-二甲基肼的致癌反应，Carcinogenesis,8；1155-1157(1987))。另外，本发明者已证明烯丙基化硫强烈抑制细胞P-450 2E1的表达，并完全抑制吡嗪作用所诱导的细胞色素P-450 2E1(Biochemical Pharma-cology，(送交)1993)。
但是还没有抑制Ⅰ相反应酶同时诱导Ⅱ相反应酶的有效抗化学药。
为了寻找抑制Ⅰ相反应酶的表达和活性，同时诱导Ⅱ相反应酶并使其不受抑制物如异烟肼的抑制的抗化学剂，本发明者进行了广泛的研究。结果，我们完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供新的吡嗪衍生物，它能够抑制Ⅰ相反应酶以防止活化的毒性中间体的形成，同时能够诱导Ⅱ相反应以促进毒性物质的排泄。
本发明的另一目的是提供下式(Ⅰ)的新化合物：
Figure C9419081000091
其中，R1代表氢原子或C1-3烷基；和R2代表苯基或呋喃基，或式-C(Ra)=C(Rb)(Rc)代表的基团，其中Ra、Rb和Rc相同或不同，为氢原子或甲基或苯基。
本发明的另一目的提供化合物(Ⅰ)的制备方法，包括式(Ⅱ)化合物：
Figure C9419081000092
与式(Ⅲ)化合物反应：(Ⅲ)其中X代表卤原子或羟基；和R1和R2如上所定义。
本发明的另一目的是提供含有化合物(Ⅰ)作为活性成分的保护肝不受可损害肝的化学物损害的药物组合物。
通过本发明的下列详细描述，本领域技术人员将明显看出本发明的其它目的和应用。
图1为来自用玉米油、吡嗪和本发明化合物处理的大鼠的肝微粒体与抗P-450 2E1抗体的免疫吸印分析(试验实施例1(1))。第1组：对照第2组：施用吡嗪1天第3组：施用吡嗪2天第4组：施用吡嗪3天差5组：施用实施例1-1化合物1天第6组：施用实施例1-1化合物2天第7组：施用实施例1-1化合物3天
图2表示用吡嗪和本发明化合物处理后对硝基苯酚羟化酶活性随时间的变化(试验实施例1(2-1))。
吡嗪施用组
■实施例1-1化合物施用组
图3表示用吡嗪和本发明化合物处理后苯胺羟化酶活性随时间的变化(试验实施例1(2-2))。
吡嗪施用组
■实施例1-1化合物施用组
图4表示用吡嗪和本发明化合物处理后N-亚硝基二甲胺脱甲基化酶的活性随时间的变化(试验实施例1(2-3))。
Figure C9419081000111
吡嗪施用组
■实施例1-1化合物施用组
图5为从用玉米油、INAH、INAH加本发明化合物处理的大鼠中分离的微粒体与抗P-450 2E1抗体的免疫吸印分析(试验实施例2)。第1组：对照第2组：INAH施用组第3组：INAH+实施例2化合物施用组第4组：INAH+实施例3化合物施用组第5组：INAH+实施例4化合物施用组第6组：INAH+实施例5化合物施用组第7组：INAH+实施例6化合物施用组第8组：INAH+实施例7化合物施用组第9组：INAH+实施例8化合物施用组
图6为从用玉米油、吡嗪和本发明化合物处理过的大鼠中分离的肝微粒体与抗mEH抗体的免疫吸印分析(试验实施例3)。第1组：对照第2组：施用吡嗪1天第3组：施用吡嗪2天第4组：施用吡嗪3天第5组：施用实施例1-1化合物1天第6组：施用实施例1-1化合物2天第7组：施用实施例1-1化合物3天
图7表示用玉米油和本发明化合物处理后，谷脱甘肽S-转移酶活性随时间的变化(试验实施例3(2))。
Figure C9419081000112
吡嗪施用组
■实施例1-1化合物施用组
图8表示用吡嗪和本发明化合物处理后，谷脱甘肽S-转移酶活性随时间的变化(试验实施例3(2))。
吡嗪施用组
实施例1-1化合物施用组附着粒子数
图9表示用玉米油、吡嗪、本发明化合物和吡嗪加本发明化合物处理后，谷脱甘肽S-转移酶的活性(试验实施例3(2))。CTL：对照AS：实施例1-1化合物施用组PZ：吡嗪施用组AS+PZ：吡嗪+实施例1-1化合物施用组
图10为从用玉米油和本发明化合物处理过的大鼠中分离的微粒体与抗mEH抗体的免疫吸印分析(试验实施例4)。
第1组：对照
第2组：实施例2化合物施用组
第3组：实施例3化合物施用组
第4组：实施例4化合物施用组
第5组：实施例5化合物施用组
第6组：实施例6化合物施用组
第7组：实施例7化合物施用组
第8组：实施例8化合物施用组
本文所用述语“抗化学剂”指能够抑制Ⅰ相反应以防止活化的毒性中间体代谢物的形成，同时提高Ⅱ相反应以促进毒性物的排泄的化合物。本发明化合物在Ⅰ相反应诱导剂或Ⅱ相反应抑制剂存在下有效，因而可有效地防止肝受到各种化学物的损害。
根据本发明，提供下式(Ⅰ)的新呲嗪衍生物：
Figure C9419081000122
(Ⅰ)其中，R1代表氢原子或C1-3烷基；和R2代表苯基或呋喃基，或式-C(Ra)=C(Rb)(Rc)代表的基团的式(Ⅰ)化合物，其中Ra、Rb和Rc相同或不同，为氢原子或甲基或苯基。
其中，优选其中R1为氢原子或甲基，R2为式-C(Ra)=C(Rb)(Rc)所代表的基团，其中Ra、Rb和Rc相同或不同，为氢原子或甲基的化合物(Ⅰ)。
最优选列于下表1中的显示高抗化学活性的化合物(Ⅰ)。
                      表1
    化合物     R1     R2
    12345678     HHHHHHH甲基     -CH=CH2-C6H5-CH=C(CH3)2-CH=CH(C6H5)2-呋喃基-CH2C(CH2)(CH3)-CH=C(CH3)-CH=CH2
本发明提供式(Ⅰ)化合物的制备方法。
该方法包括化合物(Ⅱ)：与化合物(Ⅲ)反应：
Figure C9419081000142
其中，X代表卤原子或羟基；及R1和R2如上所定义。
当其中X为卤原子的化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)反应时，该反应可在碱存在下在惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中进行。本发明中所用碱可包括(但不限于)如三乙胺、三甲胺、N,N-二甲基苯胺或二氮杂双环十一碳烯。反应温度可在0℃到100℃，优选30℃到80℃间变化。反应时间在1-5小时范围内。
当使用其中X为羟基的化合物(Ⅲ)时，化合物(Ⅲ)用有机膦如三苯膦在惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中处理，形成中间体，后者与化合物(Ⅱ)反应。为此，借助于有机碱如三乙胺、三甲胺或N,N-二甲基苯胺将化合物(Ⅱ)溶解在惰性溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中。
本发明还提供含有式(Ⅰ)化合物作为活性成分的药物组合物。该组合物可含有药学上可接受的常规载体或赋形剂。可用普通技术将此组合物配制成固体、液体或粉末形式。本发明不限定配制技术和添加剂，它们是药学领域中通用的，本领域技术人员可容易地选择。
可将化合物(Ⅰ)通过非限定的途径给药于人或动物。虽然化合物(Ⅰ)的量可根据给药途径、年龄和症状，或目的而变化，但可在50-500mg/kg内，优选在100-300mg/kg范围内选择。
下列实施例将更详细地描述本发明，但不对本发明构成任何限制。参考例1：制备2-巯基吡嗪
将5.0g2-氯吡嗪溶解在40ml二甲基甲酰胺中，向其中加入5.0g NaSH,xH2O。将混合物在60℃加热2小时，冷却至5℃。过滤出生成的沉淀，向滤液中加入400ml乙醚。沉淀用乙醚洗，干燥，得到3.0g黄色固体。 IR(KB3):1650,1570,1562,1425cm-1。NMR(DMSO-d6)ppm:7.60(d,1H),7.80(d,1H),8.55(s,1H),
            14.35(bs,1H)实施例1-1：制备2-(2-丙烯基硫基)吡嗪
将6.57g参考例1制备的2-巯基吡嗪溶解在80ml二甲基甲酰胺中，加入8.6ml三乙胺。向此溶液中，加入6.84ml烯丙基溴，在50℃下搅拌该混合物2小时。向此反应溶液中加入500ml冰水，用乙醚萃取所形成的混合物，浓缩。减压蒸馏残余物，得到7.85g(85％)油状浅黄色液体。
沸点：0.5托/68-69℃。
IR(石蜡油)：1700、1633、1559、1506、cm-1NMR(DMSO-d6)ppm:3.77(d,2H),5.10(d,1H),5.30(d,1H),
            5.81-6.02(m,1H),8.33(s,1H),8.48(s,1H),
            8.60(s,1H)实施例1-2：制备2-(2-丙烯硫基)吡嗪
用烯丙基氯代替烯丙基溴，进行实施例1-1的相同步骤，得到标题化合物。
bp:0.5托/68-69℃
IR：(石蜡油)：1700,1633,1559,1506cm-1NMR(DMSO-d6)ppm:3.77(d,2H),5.10(d,1H),5.30(d,1H),
            5.81-6.02(m,1H),8.33(s,1H),8.48(s,1H),
            8.60(s,1H)实施例1-3：制备2-(2-丙烯硫基)吡嗪
将0.58g烯丙醇溶解在50ml二氯甲烷中，向其中加入2.89g三苯膦和1.96g N-溴琥珀酰亚胺。室温下搅拌此混合物30分钟，向此溶液中加入溶有1.0g 2-巯基吡嗪和1ml三乙胺的5ml二甲基甲酰胺溶液。形成的混合物在室温下搅拌1小时，倾入100ml水中。分出有机层，浓缩至干。残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶正己烷=1∶1，得到0.6g标题化合物。
bp:0.5托/68-69℃
IR：(石蜡油)：1700,1633,1559,1506cm-1,NMR(DMSO-d6)ppm:3.77(d,2H),5.10(d,1H),5.30(d,1H),
            5.81-6.02(m,1H),8.33(s,1H),8.48(s,1H),
            8.60(s,1H)实施例2：制备2-(苄基硫基)吡嗪
用苄基溴代替烯丙基溴，进行实施例1-1的相同步骤，用乙酸乙酯∶正己烷=1∶5作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到了标题化合物。
m.p.65-67℃(白色固体)IR(KBr):1500,1445,1380cm-1NMR(DMSO-d6)ppm:4.45(s,2H),7.2-7.35(m,5H),8.2-8.35(m,3H)实施例3：制备2-(3-甲基-2-丁烯硫基)吡嗪
用异戊烯醇代替烯丙醇，进行实施例1-3的相同步骤，得到油状液体标题化合物。
IR：(石蜡油)：1501,1375cm-1NMR(CDCl3)ppm:1.74(s,6H),3.81(d,2H),5.35(m,1H),8.2, 8.35,
          8.4(m,3H)实施例4：制备2-(肉桂基硫基)吡嗪
用肉桂醇代替烯丙醇，进行实施例1-3中的相同步骤，得到白色固体标题化合物。
IR：(石蜡油)：1490,1440,1380cm-1NMR(CDCl3)ppm:4.04(d,2H),6.35(tt,1H),6.6(d,1H),
          7.2-7.4(m,5H),8.2,8.4,8.47(m,3H)实施例5：制备2-(糠基硫基)吡嗪
用糠醇代替烯丙醇，进行实施例1-3的相同步骤，得到油状液体标题化合物。
IR：(石蜡油)：14501,1456,1382cm-1NMR(CDCl3)ppm:4.46(s,2H),6.26(m,2H),7.34(d,1H),8.2,8.4,
          8.45(m,3H)实施例6：制备2-(3-甲基-3-丁烯硫基)吡嗪
用3-甲基-3-丁烯-1-醇代替烯丙醇，进行实施例1-3的相同步骤，得到油状液体标题化合物。
IR：(石蜡油)：1550,1450,1370cm-1NMR(CDCl3)ppm:1.80(s,3H),2.42(t,2H),3.3(t,2H),4.8(d,2H),
          8.2,8.4,8.45(m,3H)实施例7：制备2-(2-丁烯硫基)吡嗪
用2-丁烯-1-醇代替烯丙醇，进行实施例1-3中相同步骤，得到油状液体标题化合物。
IR：(石蜡油)：1502,1455,1381cm-1NMR(CDCl3)ppm:1.7(d,3H),3.8(d,2H),5.6(m,2H),8.2,8.4,
          8.45(m,3H)实施例8：制备2-(3-丁烯硫基)吡嗪
用3-丁烯-2-醇代替烯丙醇，进行实施例1-3中的相同步骤，得到油状液体标题化合物。
IR：(石蜡油)：1502,1475,1380cm-1NMR(CDCl3)ppm:1.4(d,3H),4.4(m,1H),5.0(d,1H),5.2(d,1H),
          5.9(m,1H),8.14,8.3,8.35(m,3H)试验实施例1：Ⅰ相反应的抑制(1)
(1)Western吸印分析
为了检验本发明化合物对Ⅰ相反应相关酶的表达的作用，进行了如下的Western吸印分析：
将28只重190±30g的雄性Spragne-Dawley火鼠分成7组。对作为对照组的第一组，腹膜内给予0.1ml玉米油/200g体重。第2-4组腹膜内分别给予用玉米油稀释的吡嗪1,2或3天，剂量均为200mg/kg体重。第5-7组腹膜内分别给予用玉米油稀释的实施例1-1制备的化合物第1,2或3天，剂量均为200mg/kg体重。在上午11时左右给予试验化合物。
给予试验化合物后，将大鼠禁食18小时，第2天7-8am左右割颈处死动物。处死后，马上从肝门静脉输入生理盐水，以从肝组织中除去血液。取出肝，切细。加入4倍体积的0.1M TrisHCl缓冲液(PH 7.4)，均化此肝组织。所有步骤在4℃恒温下进行。均化的组织以12,000g离心20分钟，上清液于105,000g超速离心1小时，以将胞液(上清液)和微粒体(沉淀)分离。将如此得到的微粒体分散在0.1M Tris.KCl缓冲液中，于105,000g超速离心1小时澄清，得到纯的肝微粒体。
按照Laemmli的方法(Laemmli,U.K．细菌噬菌体T4的头部组装中结构蛋白的裂解，Nature,227∶680-685,1970)，所得微粒休在十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳上进行免疫吸印分析。
使用了BioRad Mini ProteinⅡ，凝胶制备如下：
这样制备分离凝胶：将4.9ml重蒸水、2.5ml 1.5M Tris缓冲液(PH8.8)、50μl 20％十二烷基硫酸钠(SDS)和2.5ml 30％丙烯酰胺和0.8％二丙烯酰胺的混合物混合，真空脱气，加入50μl 10％过硫酸铵和5μl N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，让形成的混合物在两玻璃板之间静置1小时，得到凝胶。
这样制备积层凝胶：将7.35ml双蒸水、1.25ml 1.5M Tris缓冲液(PH 6.8),50μl 20％SDS和1.3ml 30％丙烯酰胺的和0.8％二丙烯酰胺混合物混合，真空脱气，加入50μl 10％过硫酸铵和10μl N,N，N’,N’-四甲基乙二胺，让形成的混合物在两玻璃板之间静置1小时，得到凝胶。
来自第一、第二和三组的微粒体用样品缓冲液(1M Tris(pH6.8)2.5ml,80％甘油5mi,20％SDS 5ml,1％溴酚蓝0.2ml,β-巯基乙醇2ml和重蒸水5.3ml)稀释，并在100℃加热5分钟。确定稀释比，使每一样品含有20μg的细胞色素P-450 2E1/7μl。
将样品点在凝胶上，用电泳缓冲液(每升含3.04g Tris,14.42g甘氨酸和5ml 20％ADS)进行电泳。施加的电流为：积层凝胶12.5mA，电泳胶20mA。
电泳结束后，按Davis的方法(Davis,L.G.,Dibner,Elsevier,311-314(1986))，将凝胶进行Western吸印分析。用BioRad MiniTrans-blot于70伏2小时，将凝胶转移到硝基纤维素纸上。将3.04gTris,14.42g甘氨酸和200ml甲醇溶解在1升蒸馏水中制备转移缓冲液。转移完成后，硝基纤维素纸用水洗，浸泡在4℃的3％脱脂奶液中过夜。然后用生理盐水洗，如下进行免疫化学分析：
将14μl羊抗兔P-450 2E1 IgG与15ml PBS混合，放入含上述处理过的硝酸纤维纸的袋中，振摇2小时。向用PBS洗过的硝基纤维纸上加入15ml PBS中的15μl生物素化的驴抗羊IgG，反应2小时。反应混合物用PBS洗，加入15ml PBS中的1μl亲和链霉素-辣根过氧化物酶。反应1小时后，向反应混合物中加入4-氯-1-萘酚(1mg/kg甲醇)和15μl过氧化氢酶。约30秒种后，当观察到变色时，用去离子水洗涤混合物以终止反应。
结果示于图1中。施用吡嗪的组，即第2到4组显示P-450 2E1的表达与服用时间成比例地显著提高。但接受实施例1-1的化合物的第5-7组，P-450 2E1的表达与服用时间成比例地显著降低。特别是，分别服用了2天和3天的第6组和第7组显示蛋白表达降低的显著效应，表达低于对照组。(2)酶活性
为了检验本发明化合物对Ⅰ相反应相关酶活性的作用，进行了如下试验：(2-1)对硝基苯酚羟化酶
给予重190±30g的6组Sprague-Dawley大鼠200mg/kg剂量的吡嗪(1-3组)或实施例1-1制备的化合物(4-6组)1、2或3天。按以上(1)中相同步骤分离出肝微粒体后，按Koop的方法测定对硝基苯酚羟化酶的活性(Dennis R.Koop，免的乙醇可诱导细胞色素P-450同工酶3a对对硝基苯酚的羟化，Molecular Pharmacol.29,399-404(1986))。
将1mg微粒体和1mM对硝基苯酚加到0.6ml 0.1M磷酸钾缓冲液(PH 6.8)中，使总体积达0.9ml。形成的混合物在37℃孵箱中预反应2分钟，加入1mM NADPH(0.1ml)开始反应。3分钟后，加入0.5ml 0.6N高氯酸显色，马上测定546nm处的吸光度。酶活性用反应1分钟生成的4-硝基儿茶酚的摩尔浓度表示。
结果示于图2中。在图2中，“☆”表示每个个体的显著差别，“☆”、“☆☆”和“☆☆☆”分别表示P＜0.05,P＜0.01和P＜0.001。在所有图中均如此。从图2可以看出，第4-6组(接受本发明化合物)与第1-3组相比，给药1、2和3天后的对硝基苯酚羟化酶活性分别降低64％、73％和82％。(2-2)苯胺羟化酶
为测定苯胺羟化酶的活性进行以上(2-1)中的相同步骤。根据Mieyal的方法测定苯胺羟化酶的活性(John J.Mieyal，苯胺加速人氧血红蛋白的自动氧化及其与血红蛋白催化的苯胺羟化的关系，J.Biol.Chem.251,3442-3446(1976))。
将1mg微粒体和5mM苯胺加到0.6m2 0.1M磷酸钾缓冲液(PH6.8)中，使总体积为0.9ml。加入1mM NADPH使总体积为1.0ml,混合物在37℃反应。10分钟后，加入20％三氯乙酸终止反应，离心反应混合物。向1ml上清液中加入0.1ml 5％苯酚和0.1ml 2.5N碳酸钠，溶解在0.1N NaOH中。让此混合物静置30分钟显色，马上测定630nm处的吸光度。酶活性用反应1分钟生成的4-氨基苯酚的摩尔浓度表示。
结果示于图3中。从图3可以看出，与第1-3组(接受吡嗪)相比，第4-6组(接受本发明化合物)给药1、2和3天后，苯胺羟化酶的活性分别下降57％、80％和88％。(2-3)N-亚硝基二甲胺脱甲基化酶
进行以上(2-1)的相同步骤，以测定N-亚硝基二甲胺脱甲基化酶的活性。按Kaul和Novak的方法测定N-亚硝基二甲胺脱甲基化酶的活性(Kaul,L.L和Novak,R,F.，咪唑诱导兔肝微粒体细胞色素P-450；提高代谢活性及改变底物特异性，Arch.Biochem.Biophys.,235,470-481(1984))。
向1mg微粒体中加入10mM N-亚硝基二甲胺和0.6ml 0.1M磷酸钾缓冲液(PH 7.4)，并加入1mM NADPH使总体积达1ml。此混合物在37℃反应30分钟后，加入20％三氟乙酸终止反应，离心反应混合物。向0.75m上清液中加入Nash试剂(100ml蒸馏水中含乙酸铵15.416g，乙酰乙酸盐0.206ml和乙酸0.289ml)。让混合物于37℃放置45分钟显色，测定412nm处的吸光度。酶活性用反应1分钟产生的甲醛的摩尔浓度表示。
结果示于图4中。从图4可以看出，与第1-3组(接受吡嗪)相比，第4-6组的N-亚硝基二甲胺脱甲基化酶的活性与给药时间成比例，降低49-73％。试验实施例2：Ⅰ相反应的抑制(2)(1)免疫吸印分析
为了检验本发明化合物与异烟肼(INAH,Ⅰ相反应相关酶系统的诱导剂)一起给药时，对Ⅰ相反应相关酶的表达的作用，进行了如下免疫吸印分析：
将36只重190±30g的雄性Sprague-Dawley大鼠分成9个组。第1组作为对照组，腹膜内给以0.1ml/200g体重的玉米油。第2组腹膜内给以200mg/kg体重剂量的PBS稀释的INAH。第3-9组腹膜内给予200mg/kg体重剂量的PBS稀释的1NAH，再腹膜内分别给予实施例2-8的化合物，后者用玉米油稀释，剂量为200mg/kg体重。按照上述试验实施例1(1)中的相同步骤，分离了肝微粒体并在SDS-PAGE上进行Western吸印分析。
结果示于图5中，从图5可在看出，接受INAH加本发明化合物的第3-9组(3-9道)显示弱带，表示本发明化合物抑制了由INAH诱导的酶表达。接受实施例8的化合物的第9组显示最强的抑制。
(2)酶活性
为了检测本发明化合物与INAH联合给药时，对Ⅰ相反应相关酶活性的作用，进行如下试验：
8组重190±30g的Sprague-Dawley大鼠，腹膜内给以INAH(第1组)，或INAH加实施例2-8的化合物(第2-8组)，剂量均为200mg/kg。本发明化合物和INAH分别用玉米油和PBS稀释，给予INAH后马上给以试验化合物。
用试验实施例1(2-1)和(2-2)中的相同步骤，测定了对硝基苯酚羟化酶和苯胺羟化酶的活性变化。将仅给INAH时的酶活性作为100％，确定酶活性。结果示于表2中。                                    表2
Figure C9419081000251
Ex-实施例
从表2可以看出，本发明化合物抑制由INAH诱导的对硝基苯酚羟化酶和苯胺羟化酶的表达。特别是实施例7和8的化合物显示优异的抑制作用。试验实施例3：Ⅱ相反应的诱导(1)(1)Western吸印分析
为了检查本发明化合物对Ⅱ相反应相关酶表达的作用，进行了如下Western吸印分析：
将28只重190±30g的Sprague-Dawley大鼠分成7组。第1组作为对照组，腹膜内给以0.1ml玉米油/200g体重。第2-4组分别腹膜内给予1、2和3天玉米油稀释的比嗪，剂量为200mg/kg体重。第3-7组分别腹膜内给予1、2和3天用玉米油稀释的实施例1-1制备的化合物，剂量为200mg/kg。
按以上试验实施例1(1)中的相同步骤，分离肝微粒体，进行SDS-聚丙烯酰胶凝胶电泳。然后进行如下的微粒体环氧化物水解酶(mEH)Western吸印分析。
将5μl兔抗大鼠环氧化物水解酶IgG与15ml PBS混合，放入含电泳后的硝基纤维素纸的袋中，振摇2小时。向此硝基纤维素纸上加入15ml PBS中的15μl生物素化的驴抗羊IgG(第二抗体)反应2小时。向反应混合物中加入亲和链霉素-辣根过氧化物酶和4-氯-1-萘酚显色。
结果示于图6中。与第一组(对照)或第2-4组(接受呲嗪)相比，接受本发明化合物的第5-7显示mEH的表达明显提高。特别是第6和第7组的mEH表达与给药时间成比列提高了4倍和5倍，这两组分别施用了本发明化合物2天和3天。(2)酶活性
为了检查发明化合物对Ⅱ相反应相关酶谷脱甘肽S-转移酶(GST)活性的作用，进行了下列试验：
给予重190±30g的9组Sprague-Dawley大鼠玉米油(1-3组)、吡嗪(4-6组)或实施例1-1中制备的化合物(7-9组)1、2或3天，剂量为200mg/kg。第10组给予200mg/kg剂量的比嗪加实施例1-1中制得的化合物，共计3天。按试验实施例1(1)中的相同步骤分离了肝微粒体，按Habig的方法测定GST的胞液活性(Habig,W.H.,J.Biol.Chem.249,7130-7139(1974))。
向25μg(0.1ml)胞液蛋白中加入0.1mM 1-氟-2,4-硝基苯和1.0mM谷脱量肽作为底物，加入0.1M磷酸钾使总体积达1.0ml(PH 6.4)。形成的混合物在室温静置2分钟，在1分钟内每隔15秒测定340nm处的吸光度。作为参考，使用了加热变性的胞液蛋白。通过测定1分钟内的吸光度变化并使用消光系数9.6mM-1cm-1来计算GST的活性。
结果示于图7-9中。图7为比较对照组与接受本发明化合物组别结果的棒图。图8为比较接受吡嗪的组和接受本发明化合物的组别的结果的棒图。图9为比较对照组与服用3天吡嗪、烯丙基化硫、和吡嗪加本发明化合物的组别结果的棒图。
从图7-9可以看出。与对照组相比，接受本发明化合物1、2和3天的组，其GST活性根据不同时间分别提高135％、178％和200％，远高于接受吡嗪和吡嗪加本发明化合物计3天的组提高130％和140％。因此，本发明化合物有效地诱导Ⅱ相反相关酶。试验实施例4：Ⅱ相反应的诱导(2)
(1)免疫吸印分析
为了检查本发明化合物对Ⅱ相反相关酶的表达的作用，进行了如下免疫吸印分析：
将重190±30g的32只Sprague-Dawley大鼠分成8组。向第一组(对照组)腹膜内给予0.1ml玉米油/200g体重。第2-8组腹膜内给予用玉米油稀释的200mg/kg体重剂量的实施例2-8的化合物。
按照上述试验实施例1(1)中的相同步骤，分离肝微粒体，在SDS-PAGE上进行免疫吸印分析。结果示于图10中。从图10可以看出，接受本发明化合物的第2-8组(2-8道)显示强带，说明本发明化合物诱导该酶表达。(2)酶活性
为了检查本发明化合物单独给药或与INAH联合给药时对Ⅱ相反应相关酶活性的作用，进行了如下试验：
腹膜内给予16组重190±30g的SD大鼠玉米油(第1组)、实施例2-8的化合物(2-8组)、INAH(第9组)，或INAH加实施例2-8的化合物(10-16组)，剂量均为200mg/kg。本发明化合物和INAH用玉米油稀释，给予INAH后马上给予试验化合物。
用试验实施例3(2)中的相同步骤测定GST活性的变化。以仅给予玉米油或INAH时的酶活性为100％，确定酶活性。结果示于表3中。                 表3
Figure C9419081000291
Ex-实施例
从表3中可以看出，本发明化合物诱导谷脱甘肽S-转移酶的表达，特别是实施例5,7和8的化合物提高酶表达70％或更高。另外，表3．中的结果显示，甚至在施用该酶的表达抑制剂INAH时，实施例3,5和8的化合物对酶表达有强诱导作用。
综上所述，本发明化合物可有效地抑制Ⅰ相反应相关酶的表达，而活化Ⅱ相反应相关酶的表达，从而可有利地用于保护肝不受各种化学品的损害。

Claims (5)

1．下式(Ⅰ)的化合物：其中：R1代表氢原子或C1-3烷基；和R2代表苯基或呋喃基，或式-C(Ru)=C(Rb)(Rc)代表的基团，其中Ra、Rb和Rc相同或不同，为氢原子或甲基或苯基。
2．权利要求1的化合物，其中R2为氢原子或甲基，R2为式-C(Ra)=C(Rb)(Rc)代表的基团，其中Ra、Rb和Rc相同或不同，为氢原子或甲基。
3．权利要求1的化合物，其为选自2-(2-丙烯硫基)吡嗪、2-(苄硫基)吡嗪、2-(3-甲基-2-丁烯硫基)吡嗪、2-(肉桂基硫基)吡嗪、2-(糠基硫基)吡嗪、2-(3-甲基-3-丁烯基硫基)吡嗪、2-(2-丁烯基硫基)吡嗪和2-(3-丁烯基硫基)吡嗪中的一种。
4．制备式(Ⅰ)化合物的方法：
Figure C9419081000022
其中R1代表氢原子或C1-3烷基；和R2代表苯基或呋喃基，或式-C(R3)=C(Rb)(Rc)代表的基团，其中Ra、Rb和Rc相同或不同，为氢原子或甲基或苯基，
该方法包括式(Ⅱ)化合物
Figure C9419081000031
与式(Ⅲ)化合物反应：
Figure C9419081000032
其中X代表卤原子或羟基；和R1和R2如上所定义。
5．一种含作为活性成分的式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的载体的抗化学组合物：
Figure C9419081000033
其中，R1代表氢原子或C1-3烷基；和R2代表苯基或呋喃基，或式-C(Ra)=C(Rb)(Rc)代表的基团，其中Ra、Rb和Rc相同或不同，为氢原子或甲基或苯基。
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Applicant after: Jin Dou

Applicant before: Zheng Yuangen

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