KR0157105B1 - 화학적 발암억제제 - Google Patents

화학적 발암억제제

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KR0157105B1 KR1019950035537A KR19950035537A KR0157105B1 KR 0157105 B1 KR0157105 B1 KR 0157105B1 KR 1019950035537 A KR1019950035537 A KR 1019950035537A KR 19950035537 A KR19950035537 A KR 19950035537A KR 0157105 B1 KR0157105 B1 KR 0157105B1
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Abstract

본 발명은 신규의 화학적 발암억제제(cancer chemopreventive agent)에 관한 것으로 더욱 상세하게는, 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 발암예방작용을 갖는 화학적 발암억제제(cancer chemopreventive agent)에 관한 것이다.

Description

화학적 발암억제제(cancer chemopreventive agent)
제1도는 비닐카바메이트 투여시 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트의 항돌연변이성 시험결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 신규의 화학적 발암억제제(cancer chemopreventive agent)에 관한 것으로 더욱 상세하게는, 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 발암예방작용을 갖는 화학적 발암억제제(cancer chemopreventive agent)에 관한 것이다.
화학적 발암억제제(cancer chemopreventive agent)란 암(cancer)의 발생을 억제 또는 지연시키는 효과를 나타내는 화합물 또는 이를 함유한 제제를 의미하며, 본 발명의 명세서내에서 사용한 화학적 발암억제제는 상기 정의에 따른다.
종래에 개발되었거나 개발중인 항암제는 이미 발생한 암의 치료나 억제를 위한 것이었으나, 최근들어 암의 생성자체를 미연에 억제하기 위한 의약으로서 화학적 발암억제제에 대한 많은 연구가 진행되고 있다. 특히, 기존의 의약품들중에서 본래의 약효와는 별도로 화학적 발암억제제로서의 응용가능성이 발견되어 암예방에 응용하려는 기초 및 임상연구가 진행되는 경우도 있다. 대표적인 예가 디스토마치료제로 개발되었던 올티프라즈(Oltipraz)로서 이는 여러가지 동물실험에 탁월한 항암효과를 나타내어 현재 미국국립암연구센터의 지원을 받아 화학적 발암억제제로의 개발이 추진되고 있다. (Chinthalapally, V.R., K. Tokomo, G. Kelloff and B.S. Reddy (1991) Inhibition by dietary oltipraz of experimental intestinal carcinogenesis induced by azoxymethane in male F344 rats. Carcinogenesis, 12, 1051-1055.)
한편, 본 발명자들은 우수한 간장질환 치료 및 예방효과를 갖는 화합물로서 티오케텐 유도체 또는 이들의 무독성 염을 개발한 바 있으며, 이를 특허출원하여 특허 제 55163 호 (1992년) 로 등록을 마친 바 있다. 특히, 상기 특허에 개시된 티오케텐 유도체중 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염은 사염화탄소(CCl4)로 유발시킨 간장해 실험동물모델에서 우수한 간장질환 치료효과를 나타낼 뿐 아니라 고용량에서도 독성이 거의 나타나지 않는 것이 특징이다.
이에 본 발명자는 상기의 티오케텐 유도체 또는 이들의 무독성 염의 약리효과를 다각도로 연구하던중 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염이 우수한 화학적 발암억제효과(cancer chemopreventive effect)를 나타낸다는 점을 확인함으로써 화학적 발암억제제로서 개발할 수 있다는 점을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이는 본 발명자들이 개시한 바 있는 제 55163 호에서의 해독작용에 따른 간장질환 치료 및 예방효과와는 달리 상기한 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염이 발암억제에도 유효한 효과를 가지고 있음을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하는 화학적 발암억제제(cancer chemopreventive agent)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 발암예방작용을 갖는 화학적 발암억제제(cancer chemopreventive agent)에 관한 것이다.
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트의 구조는 다음과 같다
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트의 무독성 염으로는 염산염등의 무기산염이나, 메탄설폰산(Methanesulfonic acid)등의 유기산염을 포함한다.
본 발명자들은 일반식 (I)로 표시되는 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염의 화학적 발암억제효과를 항돌연변이성 시험, 돌연변이원의 DNA공유결합억제시험, 마우스피부암에 대한 억제시험 등을 통하여 확인하였다.
하기 시험예에서 확인할 수 있는 바와 같이 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염은 대표적인 환경발암원인 벤조파이렌(Benzo[a]pyrene) 및 그 활성형인 벤조파이렌디올에폭사이드(benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide), 비닐카바메이트의 돌연변이성(Mutagenecity)을 용량의존적으로 억제하였으며, 또한 발암원인 벤조파이렌의 DNA공유결합도 용량의존적으로 억제하였다.
또한, 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염은 벤조파이렌 및 비닐카바메이트(Vinyl carbamate)로 유발시킨 마우스의 피부암도 효과적으로 억제하였다.
따라서, 본 발명자들이 간장질환예방 및 치료제로 개발한 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염은 기존의 효능이외에도 돌연변이 및 발암을 효과적으로 예방할 수 있는 화학적 발암억제제(Chemopreventive agent)로서의 효능을 가지고 있음을 확인하였다.
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염은 본 발명자들의 특허 제 55163 호에서 개시한 제조방법에 의하여 용이하게 제조할 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유시켜 다양한 제형의 약학적 제제로 제조될 수 있다.
제형에 따라 약제학적으로 허용되는 첨가제로는 모든 형태의 희석제 또는 용매, 충진제, 비산제, 결합제, 분산제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 부형제 또는 습윤제를 포함한다. 또한, 필요시 상용되는 용해보조제, 완충제, 보존제, 착색제, 향료, 감미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제의 투여단위형태는 구체적으로 제한되지 않으며, 여러가지 치료목적에 따라 널리 선택되어질 수 있다. 예를 들어, 정제, 캅셀제, 과립제, 유제, 현탁제 등의 제형이 선택될 수 있다.
상기한 여러가지 제형은 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제, 캅셀제, 과립제 등과 같은 경구투여제제를 제조함에 있어서, 백당, 유당, 글루코오스, 전분, 만니톨과 같은 부형제; 시럽, 아라비아 고무, 솔비톨, 트리가칸트고무, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제; 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 칼슘염, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨 등과 같은 붕해제; 탈크, 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 실리카 등과 같은 윤활제; 라우릴황산나트륨, 글리세롤 등과 같은 습윤제를 이용하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 하는 본 발명에 따른 약학적 제제의 용량은 투여방법, 제제형태, 환자의 나이, 환자의 체중, 환자의 감수성, 질환의 상태에 따라 적절하게 선택되어질 수 있으며, 구체적으로 제한된 것은 아니나, 유효성분의 양은 경구투여에 있어서 하루 20mg 내지 1g을 1회 또는 수회 투여할 수 있으며 단위 제형은 20 내지 200mg일 수 있다. 물론, 활성성분의 투여량이 상기한 범위를 벗어난 양일 수도 있다.
상기의 본 발명을 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
[시험예 1. 항돌연변이성 시험(Anti-mutagenity test)]
벤조파이렌(Benzo[a]pyrene, 이하 B[a]P이라 한다)은 대표적인 환경 발암원(prototypic environmental carcinogen)으로서 시토크롬P450(CYP)의 서브그룹인 CYP1A 및 CYP3A에 의해 최종발암물질인 벤조파이렌디올 에폭사이드(benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide, 이하 BPDE라 한다)를 생성한다. 또한, 비닐카바메이트(Vinyl carbamate, 이하 VC라 한다)도 돌연변이 및 발암을 유발하는 대표적인 화합물으로서 CYP2E1에 의해 최종발암물질인 비닐카바메이트 에폭사이드(Vinyl carbamate epoxide, 이하 VC epoxide라 한다).
이에 본 발명자들은 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트의 B[a]P, BPDE, VC, VC epoxide에 대한 항돌연변이성을 각각 측정하였다.
[1-1. B[a]P에 대한 항돌연변이성 시험]
쥐티푸스균(Salmonella typhimurium) TA98과 TA100을 이용하여 Maron과 Ames의 액체 배양법 (Maron, D. M. and B. N. Ames, Revised methods for the salmonella mutagenicity test. Mutation Res., 113, 173-221, 1983.)에 따라 항돌연변이성 시험(Ames His+ reversion assay)을 행하였다.
즉, NADPH생성계(NADPH generating system)를 가한 쥐 간 후사립체(postmitochondria) 배양액에 쥐티푸스균주 및 B[a]P(2.5㎍)을 DMSO에 용해시켜 가했다. 그리고 각기 다양한 농도의 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트를 DMSO에 용해시켜 가한 후, 37℃에서 20분간 전배양(preincubation)하였다.
전배양후 혼합액을 연질한천에 희석시킨 후 경질한천판에 붓고 다시 48시간 배양후 돌연변이 집락(His+ revertant colony)의 갯수를 측정하였으며, 자연돌연변이 집락의 갯수를 감하여 보정한 결과는 다음 표 1과 같다.
[1-2. BPDE에 대한 항돌연변이성 시험]
돌연변이원으로 BPDE를 사용하고, 균주로서 쥐티푸스균(Salmonella typhimurium)TA100을 사용하고, BPDE(25nmol)와 각기 다양한 농도의 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트를 가한 혼합액을 연질한천에 희석시킨 후 경질한천판에 붓고 48시간 배양후 돌연변이 집락(His+ revertant colony)의 갯수를 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 2와 같다. 표 2의 결과는 이중분석(duplicate analysis)으로 부터 얻은 수치의 평균값을 나타낸 것이다.
[1-3. VC에 대한 항돌연변이성 시험]
돌연변이원으로 VC(10umol)를 사용하고, 균주로서 쥐티푸스균(Salmonella typhimurium)TA100과 TA1535를 이용하였으며, 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트는 2.5㎍과 25㎍의 용량을 설정하여 시험예 1-1과 동일한 방법으로 항돌연변이성을 측정하였으며, 그 결과는 제1도와 같다.
[1-4. VC epoxide에 대한 항 돌연변이성 시험]
돌연변이원으로 VC epoxide(25nmol, 50nmol)를 사용하고, 균주로서 쥐티푸스균(Salmonella typhimurium) TA100을 이용하여, 시험예 1-2와 동일한 방법으로 항 돌연변이성을 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 3과 같다.
표 1, 표 2, 제1도, 표 3의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트는 대표적인 돌연변이원인 B[a]P, BPDE, VC 및 VC epoxide로 유발된 균주에 대한 돌연변이를 효과적으로 억제함을 알 수 있으며, 특히, 돌연변이 억제효과가 용량의존적임을 확인할 수 있다.
[시험예 2. B[a]P의 DNA 공유결합에 대한 억제시험 (Determination of covalent DNA binding of B[a]P)]
간 후사립체 상등액(hepatic postmitochondrial supernatant, 4mg), 트리튬( H)으로 표지시킨 B[a]P (0.25㎍), 소흉선 DNA(calf thymus, 2mg), 에틸렌디아민초산(EDTA, 25mg) 및 NADPH(0.65mM)를 함유한 2ml의 칼륨인산염완충액 (50mM, pH7.4)에 각기 다른 농도의 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트를 가한후 37℃에서 30분간 배양하였다.
배양후, 에탄올로 분리하여 얻은 DNA침전물을 1% 염화나트륨을 함유한 75%에탄올, 100%에탄올, 아세톤 및 에틸에테르로 세척한 후, 건조시킨 다음, 15mM염화나트륨-1.5mM염화구연산염 완충액(pH7.0)에 용해시켰다.
얻어진 DNA용액을 솔바블(Du Pont/NEN Research products, Boston, MA)에 용해시킨 후, 빙초산으로 중화시켜 DNA에 결합된 탄화수소의 공유결합도를 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)로 측정하였으며, 그 결과는 다음 표4와 같다.
표 4의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트는 B[a]P이 DNA에 공유결합하는 것을 용량의존적으로 억제함을 알 수 있다.
[시험예 3. 마우스피부암에 대한 억제효과]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트의 발암억제효과를 시험하기 위해 마늘성분으로서 화학적 발암억제작용을 나타내는 것으로 공지되어 있는 디알릴설파이드(Diallyl sulfide)를 대조약물로 사용하여 경시적인 발암억제시험을 행하였다.
[3-1. 경시적인 발암억제효과(1)]
0.2% Na CMC에 현탁시킨 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트(2.5μmol)와 대조약물로서 0.1M칼륨인산염완충용액에 용해시킨 디알릴설파이드(Diallyl sulfide, 8μmol)를 털을 제거한 ICR계 자성 마우스에 투여하고 10분뒤 VC를 15%DMSO에 용해시켜(5.8μmol) 피하주사하였다.
1주일 경과후 아세톤에 녹인 12-O-테트라데카노일포볼-13-아세테이트(12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetate)를 1주일에 2번씩 피하주사하여 발암을 촉진시켰다.
생성된 유두종중 지름 1mm이상의 유두종의 갯수를 시험개시후 14주부터 2주 간격으로 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 5와 같다.
[3-2. 경시적인 발암억제효과(2)]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트(0.15mg/10㎕/g body wt.)와 디알릴설파이드(0.2mg/10㎕/g body wt.)를 트리옥타노인(Trioctanoin)에 현탁시켜 CD-1계 자성 마우스에 발암물질 투여하기 24,1시간전에 투여한후, 아세톤에 녹인 B[a]P(0.3μmol) 또는 VC(11.5μmol)를 복강주사하였다.
1주일 경과후 아세톤에 녹인 12-O-테트라데카노일포볼-13-아세테이트(12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetate)를 1주일에 2번씩 피하주사하여 발암을 촉진시켰다. 생성된 유두종중 지름 1mm이상의 유두종의 갯수를 시험개시후 16주에 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 6과 같다.
표 5 및 표 6의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트는 B[a]P 또는 VC로 유발되는 피부암을 효과적으로 억제함을 알 수 있다.

Claims (1)

  1. 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 발암예방작용을 갖는 화학적 발암억제제(cancer chemopreventive agent).
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