JPH09249564A - 発癌阻害剤 - Google Patents
発癌阻害剤Info
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- JPH09249564A JPH09249564A JP8289348A JP28934896A JPH09249564A JP H09249564 A JPH09249564 A JP H09249564A JP 8289348 A JP8289348 A JP 8289348A JP 28934896 A JP28934896 A JP 28934896A JP H09249564 A JPH09249564 A JP H09249564A
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２
−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２
−イル）カルバモイル〕アセテートおよびその薬剤学的
に許容可能な塩の新規な用途を提供する。 【構成】 イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２
−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２
−イル）カルバモイル〕アセテートまたはその塩を有効
成分として含有し、薬剤学的に許容可能な担体を含有す
る発癌予防用医薬組成物である。 【効果】 本発明のイソプロピル２−（１，３−ジチエ
タン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾ
ール−２−イル）カルバモイル〕アセテートおよびその
薬剤学的に許容可能な塩は発癌阻害剤として有用であ
る。
−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２
−イル）カルバモイル〕アセテートおよびその薬剤学的
に許容可能な塩の新規な用途を提供する。 【構成】 イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２
−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２
−イル）カルバモイル〕アセテートまたはその塩を有効
成分として含有し、薬剤学的に許容可能な担体を含有す
る発癌予防用医薬組成物である。 【効果】 本発明のイソプロピル２−（１，３−ジチエ
タン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾ
ール−２−イル）カルバモイル〕アセテートおよびその
薬剤学的に許容可能な塩は発癌阻害剤として有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートおよびその薬剤学的に許容可能な塩の発癌阻害
剤としての新規な用途に関する。
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートおよびその薬剤学的に許容可能な塩の発癌阻害
剤としての新規な用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来の抗癌剤の大部分は癌患者の化学療
法用に開発されたが、最近、発癌を未然に防ぐ役割をす
る化学物質である発癌阻害剤（Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎ
ｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔ）の開発研究が多く行われてお
り、本発明は、新しい発癌阻害剤とこれを含有する医薬
組成物に関する。他の疾病の治療目的のもとに開発され
た化合物の多くが発癌阻害効果を有することと知られて
いる。例えば、抗ジストマ剤として開発されたオリプラ
ズ（Ｏｌｉｐｒａｚ、５−（２−ピラジニル）−４−メ
チル−１，２−ジチオール−３−オン）が化学的に誘導
された突然変異誘発反応において阻害効果を有すること
が明らかになり、現在この化合物は、米国国立癌研究セ
ンターで発癌阻害剤として開発されている〔Ｖ．Ｒ．Ｃ
ｈｉｎｔｈａｌａｐａｌｌｙ， Ｋ．Ｔｏｋｏｍｏ，
Ｇ．Ｋｅｌｌｏｆｆ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｒｅｄｄｙ，ｃ
ａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１２，ｐｐ．１０５１−
１０５５（１９９１）参照〕。本発明者らは肝臓疾患の
治療および予防に優れた効果のあるチオケテン誘導体お
よびこれらの無毒性塩を開発したが（米国特許第５，１
０３，０１３号参照）、前記化合物のうち、イソプロピ
ル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−
〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイ
ル〕アセテートおよびその薬剤学的に許容可能な塩が、
優れた発癌阻害効果を示すことが明らかになった。
法用に開発されたが、最近、発癌を未然に防ぐ役割をす
る化学物質である発癌阻害剤（Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎ
ｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔ）の開発研究が多く行われてお
り、本発明は、新しい発癌阻害剤とこれを含有する医薬
組成物に関する。他の疾病の治療目的のもとに開発され
た化合物の多くが発癌阻害効果を有することと知られて
いる。例えば、抗ジストマ剤として開発されたオリプラ
ズ（Ｏｌｉｐｒａｚ、５−（２−ピラジニル）−４−メ
チル−１，２−ジチオール−３−オン）が化学的に誘導
された突然変異誘発反応において阻害効果を有すること
が明らかになり、現在この化合物は、米国国立癌研究セ
ンターで発癌阻害剤として開発されている〔Ｖ．Ｒ．Ｃ
ｈｉｎｔｈａｌａｐａｌｌｙ， Ｋ．Ｔｏｋｏｍｏ，
Ｇ．Ｋｅｌｌｏｆｆ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｒｅｄｄｙ，ｃ
ａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１２，ｐｐ．１０５１−
１０５５（１９９１）参照〕。本発明者らは肝臓疾患の
治療および予防に優れた効果のあるチオケテン誘導体お
よびこれらの無毒性塩を開発したが（米国特許第５，１
０３，０１３号参照）、前記化合物のうち、イソプロピ
ル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−
〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイ
ル〕アセテートおよびその薬剤学的に許容可能な塩が、
優れた発癌阻害効果を示すことが明らかになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリ
デン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）カルバモイル〕アセテートおよびその薬剤学的に許
容可能な塩の新規な用途を提供することである。
は、イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリ
デン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）カルバモイル〕アセテートおよびその薬剤学的に許
容可能な塩の新規な用途を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明は、イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−
２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−
２−イル）カルバモイル〕アセテートまたはその塩を有
効成分として含有し、薬剤学的に許容可能な担体を含有
する発癌予防用医薬組成物を提供する。
に本発明は、イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−
２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−
２−イル）カルバモイル〕アセテートまたはその塩を有
効成分として含有し、薬剤学的に許容可能な担体を含有
する発癌予防用医薬組成物を提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】下記式（Ｉ）のイソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートおよびその薬剤学的に許容可能な塩の発癌阻害
効果は、突然変異試験、ＤＮＡ共有結合試験およびマウ
ス皮膚癌試験によって実験できる。
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートおよびその薬剤学的に許容可能な塩の発癌阻害
効果は、突然変異試験、ＤＮＡ共有結合試験およびマウ
ス皮膚癌試験によって実験できる。
【０００６】
【化１】
【０００７】ベンゾ〔ａ〕ピレン（Ｂｅｎｚｏ〔ａ〕ｐ
ｙｒｅｎｅ，以下“Ｂ〔ａ〕Ｐ”という）は代表的な環
境発癌原であり、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の亜科
であるＣＹＰ１ＡおよびＣＹＰ３Ａによって突然変異原
性および発癌性を有する親電子性エポキシド、即ち、ベ
ンゾ〔ａ〕ピレン−７，８−ジヒドロジオール−９，１
０−エポキシド（以下“ＢＰＤＥ”という）になる
［Ｊ．Ｍ．Ｓａｙｅｒ，Ｗｈａｌｅｎ ａｎｄ Ｄ．
Ｍ．Ｊｅｒｉｎａ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，
２０，ＰＰ．１５５−１８２（１９８９）参照］。ま
た、ビニルカルバメート（Ｖｉｎｙｌ ｃａｒｂａｍａ
ｔｅ、以下、“ＶＣ”という）は、ＣＹＰ２Ｅ１によっ
て最終親電子性発癌物質であるエポキシド代謝物質（以
下“ＶＣエポキシド”という）になる［Ｆ．Ｐ．Ｇｕｅ
ｎｇｅｒｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．Ｋｉｍ ａｎｄＭ．Ｉｗａｓ
ａｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４，ｐ
ｐ．１６８−１７９（１９９１）参照］。下記試験例に
記述したように、イソプロピル２−（１，３−ジチエタ
ン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾー
ル−２−イル）カルバモイル〕アセテートおよびその薬
剤学的に許容可能な塩は、ベンゾ〔ａ〕ピレン、ベンゾ
〔ａ〕ピレン−７，８−ジヒドロジオール−９，１０−
エポキシド、ビニルカルバメートおよびビニルカルバメ
ートエポキシドによって誘発された突然変異；ベンゾ
〔ａ〕ピレンのＤＮＡへの共有結合；マウス皮膚癌を効
果的に阻害できる。従って、イソプロピル２−（１，３
−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチ
ルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテートお
よびその薬剤学的に許容可能な塩は癌の効果的な予防に
使用できる。イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−
２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−
２−イル）カルバモイル〕アセテートおよびその薬剤学
的に許容可能な塩は、米国特許第５，１０３，０１３号
に開示されている製造方法によって容易に製造できる。
本発明の医薬組成物は、有効量のイソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートまたはその薬剤学的に許容可能な塩および薬剤
学的に許容可能な担体を含む。本発明による医薬組成物
は薬剤学的に許容可能な担体を用いて種々の剤形に製造
できる。本発明に使用され得る薬剤的に許容される担体
としては、適切な希釈剤、溶媒、充填剤、結合剤、分散
剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、賦形剤および湿潤剤
などが含まれるが、これに限定されるのではない。本発
明の組成物は、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存
剤、着色剤、香料、甘味剤などをさらに含むことができ
る。本発明の医薬組成物調剤は目的する治療方法によっ
て製造され得る。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤な
どのような経口投与剤は、スクロース、ラクトース、グ
ルコース、澱粉、マンニトールのような希釈剤；シロッ
プ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム
（ｔｒａｇａｃａｎｔ ｇｕｍ）、ヒドロキシプロピル
−セルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉ペーストな
どのような結合剤；澱粉、カルボキシメチルセルロース
またはそのカルシウム塩、微細結晶性セルロース、クロ
スポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウムなどのような
崩壊剤、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、シリカなどのような潤滑剤、ラウリル硫
酸ナトリウム、グリセロールなどのような湿潤剤などを
用いて通常的な方法で製造され得る。本発明は、有効量
のイソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）
カルバモイル〕アセテートまたはその薬剤学的に許容可
能な塩を投与することによって癌を予防する方法をさら
に提供する。容量は、投与方法、製剤形態および患者の
年齢、体重、感受性、状態などを考慮して選ぶことがで
きる。また、特に限られないが、経口投与においては、
一日２０ｍｇないし１ｇの有効成分の量を１回または数
回にかけて投与でき、単位剤形の量は２０ないし２００
ｍｇとすることができる。勿論、活性成分の投与量は前
記範囲に限定されない。
ｙｒｅｎｅ，以下“Ｂ〔ａ〕Ｐ”という）は代表的な環
境発癌原であり、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の亜科
であるＣＹＰ１ＡおよびＣＹＰ３Ａによって突然変異原
性および発癌性を有する親電子性エポキシド、即ち、ベ
ンゾ〔ａ〕ピレン−７，８−ジヒドロジオール−９，１
０−エポキシド（以下“ＢＰＤＥ”という）になる
［Ｊ．Ｍ．Ｓａｙｅｒ，Ｗｈａｌｅｎ ａｎｄ Ｄ．
Ｍ．Ｊｅｒｉｎａ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，
２０，ＰＰ．１５５−１８２（１９８９）参照］。ま
た、ビニルカルバメート（Ｖｉｎｙｌ ｃａｒｂａｍａ
ｔｅ、以下、“ＶＣ”という）は、ＣＹＰ２Ｅ１によっ
て最終親電子性発癌物質であるエポキシド代謝物質（以
下“ＶＣエポキシド”という）になる［Ｆ．Ｐ．Ｇｕｅ
ｎｇｅｒｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．Ｋｉｍ ａｎｄＭ．Ｉｗａｓ
ａｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４，ｐ
ｐ．１６８−１７９（１９９１）参照］。下記試験例に
記述したように、イソプロピル２−（１，３−ジチエタ
ン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾー
ル−２−イル）カルバモイル〕アセテートおよびその薬
剤学的に許容可能な塩は、ベンゾ〔ａ〕ピレン、ベンゾ
〔ａ〕ピレン−７，８−ジヒドロジオール−９，１０−
エポキシド、ビニルカルバメートおよびビニルカルバメ
ートエポキシドによって誘発された突然変異；ベンゾ
〔ａ〕ピレンのＤＮＡへの共有結合；マウス皮膚癌を効
果的に阻害できる。従って、イソプロピル２−（１，３
−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチ
ルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテートお
よびその薬剤学的に許容可能な塩は癌の効果的な予防に
使用できる。イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−
２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−
２−イル）カルバモイル〕アセテートおよびその薬剤学
的に許容可能な塩は、米国特許第５，１０３，０１３号
に開示されている製造方法によって容易に製造できる。
本発明の医薬組成物は、有効量のイソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートまたはその薬剤学的に許容可能な塩および薬剤
学的に許容可能な担体を含む。本発明による医薬組成物
は薬剤学的に許容可能な担体を用いて種々の剤形に製造
できる。本発明に使用され得る薬剤的に許容される担体
としては、適切な希釈剤、溶媒、充填剤、結合剤、分散
剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、賦形剤および湿潤剤
などが含まれるが、これに限定されるのではない。本発
明の組成物は、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存
剤、着色剤、香料、甘味剤などをさらに含むことができ
る。本発明の医薬組成物調剤は目的する治療方法によっ
て製造され得る。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤な
どのような経口投与剤は、スクロース、ラクトース、グ
ルコース、澱粉、マンニトールのような希釈剤；シロッ
プ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム
（ｔｒａｇａｃａｎｔ ｇｕｍ）、ヒドロキシプロピル
−セルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉ペーストな
どのような結合剤；澱粉、カルボキシメチルセルロース
またはそのカルシウム塩、微細結晶性セルロース、クロ
スポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウムなどのような
崩壊剤、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、シリカなどのような潤滑剤、ラウリル硫
酸ナトリウム、グリセロールなどのような湿潤剤などを
用いて通常的な方法で製造され得る。本発明は、有効量
のイソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）
カルバモイル〕アセテートまたはその薬剤学的に許容可
能な塩を投与することによって癌を予防する方法をさら
に提供する。容量は、投与方法、製剤形態および患者の
年齢、体重、感受性、状態などを考慮して選ぶことがで
きる。また、特に限られないが、経口投与においては、
一日２０ｍｇないし１ｇの有効成分の量を１回または数
回にかけて投与でき、単位剤形の量は２０ないし２００
ｍｇとすることができる。勿論、活性成分の投与量は前
記範囲に限定されない。
【０００８】
【実施例】以下、下記の試験例に基づいて本発明を詳細
に説明するが、これらは例示するのみであり、本発明の
範囲を限定するものではない。 試験例１。突然変異誘発試験 Ｂ〔ａ〕Ｐ、ＢＰＤＥ、ＶＣおよびＶＣエポキシドによ
って誘発される突然変異に対するイソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートの効果を次のように測定した。標準条件（１２
時間光−１２時間闇周期、温度：２１±２℃）下で雄ス
プラグ−ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラ
ット（生後４０ないし４５日）に標準実験ペレット食餌
および水を無制限に供給した。殺す５日前からアロクロ
ー（Ａｒｏｃｌｏｒ）１２５４（とうもろこし油中の５
００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与した。ＣＯ2 でラット
を窒息死させた後、肝を採取し、これを氷冷したＫＣｌ
等張液で処理した。前記肝組織を秤量して細かく刻み、
氷冷した３倍容の０．２５Ｍスクロース溶液中でポッタ
−エルベーゼェム（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ）
ガラス−テプロンホモジナイザー（ｇｌａｓｓ−Ｔｅｆ
ｌｏｎ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を使って均質化し
た。均質物を９，０００Ｘｇで３０分間遠心分離し、上
澄液（ＳＰ分率）を酵素源として用いた。
に説明するが、これらは例示するのみであり、本発明の
範囲を限定するものではない。 試験例１。突然変異誘発試験 Ｂ〔ａ〕Ｐ、ＢＰＤＥ、ＶＣおよびＶＣエポキシドによ
って誘発される突然変異に対するイソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートの効果を次のように測定した。標準条件（１２
時間光−１２時間闇周期、温度：２１±２℃）下で雄ス
プラグ−ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラ
ット（生後４０ないし４５日）に標準実験ペレット食餌
および水を無制限に供給した。殺す５日前からアロクロ
ー（Ａｒｏｃｌｏｒ）１２５４（とうもろこし油中の５
００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与した。ＣＯ2 でラット
を窒息死させた後、肝を採取し、これを氷冷したＫＣｌ
等張液で処理した。前記肝組織を秤量して細かく刻み、
氷冷した３倍容の０．２５Ｍスクロース溶液中でポッタ
−エルベーゼェム（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ）
ガラス−テプロンホモジナイザー（ｇｌａｓｓ−Ｔｅｆ
ｌｏｎ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を使って均質化し
た。均質物を９，０００Ｘｇで３０分間遠心分離し、上
澄液（ＳＰ分率）を酵素源として用いた。
【０００９】１−１。Ｂ〔ａ〕Ｐによる突然変異誘発ネズミチフス菌 （Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍ
ｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８とＴＡ１００とを試験菌株として
用いてＭａｒｏｎとＡｍｅｓの液体培養法によって突然
変異試験（Ａｍｅｓ Ｈｉｓ+ ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ ａ
ｓｓａｙ）を行った［Ｄ．Ｍ．Ｍａｔｏｎ ａｎｄ
Ｂ．Ｎ．Ａｍｅｓ，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．，１１
３，ｐｐ．１７３−２２１，（１９８３）参照］。ＮＡ
ＤＰＨ生成系（ＮＡＤＰＨ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓ
ｙｓｔｅｍ）を含む、Ａｒｏｃｌｏｒ１２５４で誘発さ
れたラットの肝後ミトコンドリア（ｈｅｐａｔｉｃ ｐ
ｏｓｔｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）上澄液（約２ｍｇの
蛋白質を含む５０μｌ）に、ＤＭＳＯに溶かしたＴＡ９
８およびＴＡ１００（１ないし２Ｘ１０9 ／プレート）
およびＢ〔ａ〕Ｐ（２．５μｇ）を加えた。ここに、色
々な濃度のイソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２
−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２
−イル）カルバモイル〕アセテートを加えた後、３７℃
で２０分間予備培養（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）し
た。予備培養後、前記混合液を軟質寒天に希釈させ、硬
質寒天板上に注ぎ、再び４８時間培養した後、突然変異
集落（Ｈｉｓ+ ｒｅｖｅｒｔａｎｔ ｃｏｌｏｎｙ）の
個数を測定した。データは自発的突然変異集落数を差し
引いて補正されたもので、その結果を表１に示した。 表１ 化合物* （μｇ） His+突然変異集落数／プレート ＴＡ９８ ＴＡ１００ ０ １１６±３．６ ２４８±２６．０ １ ８４±１６．１ ２０５±２３．１ ５ ４８±３．２ １４０±４．６ ２５ ２３±２．５ ９３±８．７ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
ｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８とＴＡ１００とを試験菌株として
用いてＭａｒｏｎとＡｍｅｓの液体培養法によって突然
変異試験（Ａｍｅｓ Ｈｉｓ+ ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ ａ
ｓｓａｙ）を行った［Ｄ．Ｍ．Ｍａｔｏｎ ａｎｄ
Ｂ．Ｎ．Ａｍｅｓ，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．，１１
３，ｐｐ．１７３−２２１，（１９８３）参照］。ＮＡ
ＤＰＨ生成系（ＮＡＤＰＨ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓ
ｙｓｔｅｍ）を含む、Ａｒｏｃｌｏｒ１２５４で誘発さ
れたラットの肝後ミトコンドリア（ｈｅｐａｔｉｃ ｐ
ｏｓｔｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）上澄液（約２ｍｇの
蛋白質を含む５０μｌ）に、ＤＭＳＯに溶かしたＴＡ９
８およびＴＡ１００（１ないし２Ｘ１０9 ／プレート）
およびＢ〔ａ〕Ｐ（２．５μｇ）を加えた。ここに、色
々な濃度のイソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２
−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２
−イル）カルバモイル〕アセテートを加えた後、３７℃
で２０分間予備培養（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）し
た。予備培養後、前記混合液を軟質寒天に希釈させ、硬
質寒天板上に注ぎ、再び４８時間培養した後、突然変異
集落（Ｈｉｓ+ ｒｅｖｅｒｔａｎｔ ｃｏｌｏｎｙ）の
個数を測定した。データは自発的突然変異集落数を差し
引いて補正されたもので、その結果を表１に示した。 表１ 化合物* （μｇ） His+突然変異集落数／プレート ＴＡ９８ ＴＡ１００ ０ １１６±３．６ ２４８±２６．０ １ ８４±１６．１ ２０５±２３．１ ５ ４８±３．２ １４０±４．６ ２５ ２３±２．５ ９３±８．７ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
【００１０】１−２。ＢＰＤＥによる突然変異誘発ネズミチフス菌 （Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍ
ｕｒｉｕｍ）ＴＡ１００を試験菌株として用いて液体培
養法によって突然変異試験［Ａｍｅｓ Ｈｉｓ+ ｒｅ
ｖｅｒｓｉｏｎ ｔｅｓｔ）を行った［Ｄ．Ｍ．Ｍａｒ
ｏｎ ａｎｄＢ．Ｎ．Ａｍｅｓ，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒ
ｅｓ．，１１３，ｐｐ．１７３−２２１，（１９８３）
参照］。ＢＰＤＥ（２５ｎｍｏｌ）をネズミチフス菌Ｔ
Ａ１００と一緒に色々な濃度のイソプロピル２−（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メ
チルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
の存在または不在の下に３７℃で２０分間培養した。次
いで、前記混合液を軟質寒天に希釈させ、硬質寒天板上
に注ぎ、再び４８時間培養した後、突然変異体集落（Ｈ
ｉｓ+ ｒｅｖｅｒｔａｎｔ ｃｏｌｏｎｙ）の個数を
測定し、その結果を表２に示した。表２の結果は二重分
析（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）の平均値
を示す。 表２ 化合物* （μｇ） His+突然変異集落数／プレート 阻害率（％） ０ ７０６（６９６，７１５） − ２．５ ３０１（２９０，３１２） ５８ １０ ２１７（２０３，２３１） ６９ ２５ １８３（１６３，２０３） ７４ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
ｕｒｉｕｍ）ＴＡ１００を試験菌株として用いて液体培
養法によって突然変異試験［Ａｍｅｓ Ｈｉｓ+ ｒｅ
ｖｅｒｓｉｏｎ ｔｅｓｔ）を行った［Ｄ．Ｍ．Ｍａｒ
ｏｎ ａｎｄＢ．Ｎ．Ａｍｅｓ，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒ
ｅｓ．，１１３，ｐｐ．１７３−２２１，（１９８３）
参照］。ＢＰＤＥ（２５ｎｍｏｌ）をネズミチフス菌Ｔ
Ａ１００と一緒に色々な濃度のイソプロピル２−（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メ
チルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
の存在または不在の下に３７℃で２０分間培養した。次
いで、前記混合液を軟質寒天に希釈させ、硬質寒天板上
に注ぎ、再び４８時間培養した後、突然変異体集落（Ｈ
ｉｓ+ ｒｅｖｅｒｔａｎｔ ｃｏｌｏｎｙ）の個数を
測定し、その結果を表２に示した。表２の結果は二重分
析（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）の平均値
を示す。 表２ 化合物* （μｇ） His+突然変異集落数／プレート 阻害率（％） ０ ７０６（６９６，７１５） − ２．５ ３０１（２９０，３１２） ５８ １０ ２１７（２０３，２３１） ６９ ２５ １８３（１６３，２０３） ７４ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
【００１１】１−３。ＶＣによる突然変異誘発 試験菌株としてネズミチフス菌ＴＡ１００とＴＡ１５３
５を用い、突然変異原としてＶＣ（１０ｕｍｏｌ）を用
い、イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリ
デン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）カルバモイル〕アセテート２．５μｇおよび２５μ
ｇを用いたことを除いては、試験例１−１と同様な手順
を繰り返した。ＶＣによる突然変異誘発に対する本発明
化合物の影響を図１に示した。
５を用い、突然変異原としてＶＣ（１０ｕｍｏｌ）を用
い、イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリ
デン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）カルバモイル〕アセテート２．５μｇおよび２５μ
ｇを用いたことを除いては、試験例１−１と同様な手順
を繰り返した。ＶＣによる突然変異誘発に対する本発明
化合物の影響を図１に示した。
【００１２】１−４。ＶＣエポキシドによる突然変異誘
発 突然変異原としてＶＣエポキシド（２５ｎｍｏｌ，５０
ｎｍｏｌ）を用い、試験菌株としてネズミチフス菌ＴＡ
１００を用いたことを除いては、試験例１−２と同様な
手順を繰り返した。ＶＣエポキシドによる突然変異誘発
に対する本発明化合物の影響を表３に示した。 表３ 化合物* （μｇ） ＶＣエポキシド投与時の突然変異集落数／プレート ２５ｎｍｏｌ ５０ｎｍｏｌ ０ ２８３ ５９８ ２．５ ２４７ ５４１ １０．０ ２３９ ５０９２５．０ ２０１ ４７１ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート 表１、表２、表３、図１の結果から確認できるように、
イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）
カルバモイル〕アセテートは、代表的な突然変異原であ
るＢ〔ａ〕Ｐ、ＢＰＤＥ、ＶＣおよびＶＣエポキシドか
ら誘発された細菌の突然変異を阻害する。
発 突然変異原としてＶＣエポキシド（２５ｎｍｏｌ，５０
ｎｍｏｌ）を用い、試験菌株としてネズミチフス菌ＴＡ
１００を用いたことを除いては、試験例１−２と同様な
手順を繰り返した。ＶＣエポキシドによる突然変異誘発
に対する本発明化合物の影響を表３に示した。 表３ 化合物* （μｇ） ＶＣエポキシド投与時の突然変異集落数／プレート ２５ｎｍｏｌ ５０ｎｍｏｌ ０ ２８３ ５９８ ２．５ ２４７ ５４１ １０．０ ２３９ ５０９２５．０ ２０１ ４７１ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート 表１、表２、表３、図１の結果から確認できるように、
イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）
カルバモイル〕アセテートは、代表的な突然変異原であ
るＢ〔ａ〕Ｐ、ＢＰＤＥ、ＶＣおよびＶＣエポキシドか
ら誘発された細菌の突然変異を阻害する。
【００１３】試験例２。共有結合試験 トリチウム（ 3Ｈ）で標識させたＢ〔ａ〕Ｐ（比活性：
１２．３５ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）０．２５μｇ、ウシ胸腺
ＤＮＡ２ｍｇ、エチレンジアミン酢酸（ＥＤＴＡ）５ｍ
ｇ、ＮＡＤＰＨ（０．６５ｍＭ）および肝後ミトコンド
リア上澄液４ｍｇを含む５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液
（ＰＨ７．４）２ｍｌを色々な濃度のイソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートと一緒に３７℃で３０分間培養した。蛋白質を
分離した後、エタノールで沈澱させてＤＮＡを分離し
た。前記で得られたＤＮＡペレットを１％塩化ナトリウ
ムが含まれた７５％エタノール、７５％エタノール、無
水エタノール、アセトンおよびエチルエテールの順で洗
浄した後乾燥した。乾燥したＤＮＡサンプルを１５ｍＭ
塩化ナトリウム−１．５ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ７．０）に溶かし、ウシ胸腺ＤＮＡを標準として
使用するジフェニルアミン（ｄｉｐｈｅｎｙｌａｍｉｎ
ｅ）法によってＤＮＡ濃度を決定した。得られたＤＮＡ
溶液をソルバブル（Ｓｏｌｖａｂｌｅ）（Ｄｕ ｐｏｎ
ｔ／ＮＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂ
ｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に溶かした。氷酢酸で中和させた
後、リクエセント（Ｌｉｑｕｅｓｃｅｎｔ）（Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍａｎｖｉｌｌ
ｅ，ＮＪ）をカクテルとして加え、ＤＮＡに結合されて
いる放射能標識された炭化水素の共有結合度を液体シン
チレーション計数器（ｌｉｑｕｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌ
ａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ）を使って測定し、その結
果は表４に示した。 表４。ベンゾピレンのＤＮＡ共有結合に対する阻害効果 化合物* （ｕＭ） ＤＮＡ共有結合度（ｐｍｏｌ） ０ ６０±７．１ ５ ２２±２．０ ５０ １６±３．２ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート 表４の結果から分かるように、イソプロピル２−（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メ
チルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
は、Ｂ〔ａ〕ＰのＤＮＡへの共有結合を阻害する。
１２．３５ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）０．２５μｇ、ウシ胸腺
ＤＮＡ２ｍｇ、エチレンジアミン酢酸（ＥＤＴＡ）５ｍ
ｇ、ＮＡＤＰＨ（０．６５ｍＭ）および肝後ミトコンド
リア上澄液４ｍｇを含む５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液
（ＰＨ７．４）２ｍｌを色々な濃度のイソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートと一緒に３７℃で３０分間培養した。蛋白質を
分離した後、エタノールで沈澱させてＤＮＡを分離し
た。前記で得られたＤＮＡペレットを１％塩化ナトリウ
ムが含まれた７５％エタノール、７５％エタノール、無
水エタノール、アセトンおよびエチルエテールの順で洗
浄した後乾燥した。乾燥したＤＮＡサンプルを１５ｍＭ
塩化ナトリウム−１．５ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ７．０）に溶かし、ウシ胸腺ＤＮＡを標準として
使用するジフェニルアミン（ｄｉｐｈｅｎｙｌａｍｉｎ
ｅ）法によってＤＮＡ濃度を決定した。得られたＤＮＡ
溶液をソルバブル（Ｓｏｌｖａｂｌｅ）（Ｄｕ ｐｏｎ
ｔ／ＮＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂ
ｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に溶かした。氷酢酸で中和させた
後、リクエセント（Ｌｉｑｕｅｓｃｅｎｔ）（Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍａｎｖｉｌｌ
ｅ，ＮＪ）をカクテルとして加え、ＤＮＡに結合されて
いる放射能標識された炭化水素の共有結合度を液体シン
チレーション計数器（ｌｉｑｕｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌ
ａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ）を使って測定し、その結
果は表４に示した。 表４。ベンゾピレンのＤＮＡ共有結合に対する阻害効果 化合物* （ｕＭ） ＤＮＡ共有結合度（ｐｍｏｌ） ０ ６０±７．１ ５ ２２±２．０ ５０ １６±３．２ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート 表４の結果から分かるように、イソプロピル２−（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メ
チルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
は、Ｂ〔ａ〕ＰのＤＮＡへの共有結合を阻害する。
【００１４】試験例３。マウス皮膚癌に対する阻害効果 マウス皮膚癌に対するイソプロピル２−（１，３−ジチ
エタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチア
ゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテートの阻害効
果をさらに試験した。発癌阻害作用を示すと知られてい
る硫化ジアリル（Ｄｉａｌｌｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ）を
対照薬物として用いた。
エタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチア
ゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテートの阻害効
果をさらに試験した。発癌阻害作用を示すと知られてい
る硫化ジアリル（Ｄｉａｌｌｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ）を
対照薬物として用いた。
【００１５】３−１。ＶＣによる発癌誘発 雌のＩＣＲマウス（生後６ないし７週）の背部分の毛を
剃った。０．２％ＮａＣＭＣに懸濁させたイソプロピル
２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ
−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕
アセテート（２．５μｍｏｌ）または滅菌された０．１
Ｍリン酸カリウム緩衝液に溶かした硫化ジアリル（Ｄｉ
ａｌｌｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ，８μｍｏｌ）を、３０匹
のマウスからなる群にそれぞれ投与した。１０分後、１
５％ＤＭＳＯを含有するアセトン０．２ｍｌにＶＣを溶
かして（５．８μｍｏｌ）局所投与した。対照群にはＶ
Ｃのみを投与した。試験開始一週間後、アセトン０．１
ｍｌに溶かしたＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホ
ルボール−１３−アセテート）１５ｎｍｏｌを一週間に
２回ずつ局所投与して発癌を促進させた。直径１ｍｍ以
上の腫瘍数を２週間ごとに測定した結果を表５に示す。
括弧内の数字は腫瘍を持つマウスの百分率を示す。 表５。ＶＣ￥による皮膚癌生成に対する阻害効果 前処理 ＶＣ マウス当たり平均腫瘍数 １４週 １６週 １８週 ２０週 − − 0 0 0 0 − ＋ 0.9±1.1(53) 1.4±1.7(63) 1.8±1.9(67) 2.4±2.1(70) 化合物* ＋ 0.2±0.5(20) 0.4±0.7(30) 0.6±0.9(40) 0.8±1.0(50) 硫化シ゛アリル ＋ 0.2±0.5(17) 0.5±0.9(30) 0.7±1.1(37) 0.9±1.1(50) * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
剃った。０．２％ＮａＣＭＣに懸濁させたイソプロピル
２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ
−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕
アセテート（２．５μｍｏｌ）または滅菌された０．１
Ｍリン酸カリウム緩衝液に溶かした硫化ジアリル（Ｄｉ
ａｌｌｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ，８μｍｏｌ）を、３０匹
のマウスからなる群にそれぞれ投与した。１０分後、１
５％ＤＭＳＯを含有するアセトン０．２ｍｌにＶＣを溶
かして（５．８μｍｏｌ）局所投与した。対照群にはＶ
Ｃのみを投与した。試験開始一週間後、アセトン０．１
ｍｌに溶かしたＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホ
ルボール−１３−アセテート）１５ｎｍｏｌを一週間に
２回ずつ局所投与して発癌を促進させた。直径１ｍｍ以
上の腫瘍数を２週間ごとに測定した結果を表５に示す。
括弧内の数字は腫瘍を持つマウスの百分率を示す。 表５。ＶＣ￥による皮膚癌生成に対する阻害効果 前処理 ＶＣ マウス当たり平均腫瘍数 １４週 １６週 １８週 ２０週 − − 0 0 0 0 − ＋ 0.9±1.1(53) 1.4±1.7(63) 1.8±1.9(67) 2.4±2.1(70) 化合物* ＋ 0.2±0.5(20) 0.4±0.7(30) 0.6±0.9(40) 0.8±1.0(50) 硫化シ゛アリル ＋ 0.2±0.5(17) 0.5±0.9(30) 0.7±1.1(37) 0.9±1.1(50) * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
【００１６】３−２。Ｂ〔ａ〕ＰまたはＶＣによる発癌
誘発 トリオクタノイン（ｔｒｉｏｃｔａｎｏｉｎ）、または
トリオクタノインに懸濁させたイソプロピル２−（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メ
チルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
（０．１５ｍｇ／１０μｌ／ｇ体重）または硫化ジアリ
ル（０．２ｍｇ／１０μｌ／ｇ体重）をＣＤ−１系雌マ
ウス（生後６週）に発癌物質を投与する２４時間および
１時間前に投与した後、アセトン０．２ｍｌまたはアセ
トン０．２ｍｌに溶かしたＢ〔ａ〕Ｐ（０．３μｍｏ
ｌ）またはＶＣ（１１．５μｍｏｌ）を腹腔内注射し
た。試験開始一週間後、アセトン０．１ｍｌに溶かした
ＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３
−アセテート）（１５ｎｍｏｌ）を１週間に２回ずつ局
所投与して発癌を促進させた。直径１ｍｍ以上の腫瘍数
を試験開始１６週後に測定した結果を表６に示す。 表６。Ｂ〔ａ〕ＰまたはＶＣによる皮膚癌の生成に対する阻害効果 前処理 開始剤 生存個体数 腫瘍発生率 マウス当たり （１６週） （％） 平均腫瘍数 トリオクタノイン アセトン ２０ ０ ０ 化合物* アセトン ２５ ０ ０ 硫化ジアリル アセトン ２５ ０ ０ トリオクタノイン Ｂ〔ａ〕Ｐ ２５ ９２ ６．７±５．１ 化合物* Ｂ〔ａ〕Ｐ ２５ ７２ ２．８±３．４ 硫化ジアリル Ｂ〔ａ〕Ｐ ２５ ６４ ４．０±５．６ トリオクタノイン ＶＣ ２５ ５８ １．０±１．６ 化合物* ＶＣ ２５ ３６ ０．５±０．８硫化ジアリル ＶＣ ２５ ２８ ０．４±０．９ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート 表５および表６の結果から分かるように、イソプロピル
２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ
−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕
アセテートは、Ｂ〔ａ〕ＰまたはＶＣによって誘発され
る皮膚癌を効果的に阻害する。
誘発 トリオクタノイン（ｔｒｉｏｃｔａｎｏｉｎ）、または
トリオクタノインに懸濁させたイソプロピル２−（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メ
チルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート
（０．１５ｍｇ／１０μｌ／ｇ体重）または硫化ジアリ
ル（０．２ｍｇ／１０μｌ／ｇ体重）をＣＤ−１系雌マ
ウス（生後６週）に発癌物質を投与する２４時間および
１時間前に投与した後、アセトン０．２ｍｌまたはアセ
トン０．２ｍｌに溶かしたＢ〔ａ〕Ｐ（０．３μｍｏ
ｌ）またはＶＣ（１１．５μｍｏｌ）を腹腔内注射し
た。試験開始一週間後、アセトン０．１ｍｌに溶かした
ＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３
−アセテート）（１５ｎｍｏｌ）を１週間に２回ずつ局
所投与して発癌を促進させた。直径１ｍｍ以上の腫瘍数
を試験開始１６週後に測定した結果を表６に示す。 表６。Ｂ〔ａ〕ＰまたはＶＣによる皮膚癌の生成に対する阻害効果 前処理 開始剤 生存個体数 腫瘍発生率 マウス当たり （１６週） （％） 平均腫瘍数 トリオクタノイン アセトン ２０ ０ ０ 化合物* アセトン ２５ ０ ０ 硫化ジアリル アセトン ２５ ０ ０ トリオクタノイン Ｂ〔ａ〕Ｐ ２５ ９２ ６．７±５．１ 化合物* Ｂ〔ａ〕Ｐ ２５ ７２ ２．８±３．４ 硫化ジアリル Ｂ〔ａ〕Ｐ ２５ ６４ ４．０±５．６ トリオクタノイン ＶＣ ２５ ５８ １．０±１．６ 化合物* ＶＣ ２５ ３６ ０．５±０．８硫化ジアリル ＶＣ ２５ ２８ ０．４±０．９ * 化合物：イソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ −（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕アセテート 表５および表６の結果から分かるように、イソプロピル
２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ
−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕
アセテートは、Ｂ〔ａ〕ＰまたはＶＣによって誘発され
る皮膚癌を効果的に阻害する。
【００１７】
【発明の効果】前記試験例の結果から分かるように、本
発明のイソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イ
リデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）カルバモイル〕アセテートは、突然変異および癌の
生成を効果的に阻害できる。従って、イソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートおよびその薬剤学的に許容可能な塩は発癌阻害
剤として使用できる。
発明のイソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イ
リデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）カルバモイル〕アセテートは、突然変異および癌の
生成を効果的に阻害できる。従って、イソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートおよびその薬剤学的に許容可能な塩は発癌阻害
剤として使用できる。
【図１】 ビニルカルバメートによるＴＡ９８およびＴ
Ａ１００の突然変異誘発に対するイソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートの抗突然変異効果を示すグラフである。
Ａ１００の突然変異誘発に対するイソプロピル２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔Ｎ−
（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル〕ア
セテートの抗突然変異効果を示すグラフである。
Claims (1)
- 【請求項１】 イソプロピル２−（１，３−ジチエタン
−２−イリデン）−２−〔Ｎ−（４−メチルチアゾール
−２−イル）カルバモイル〕アセテートまたはその塩を
有効成分として含有し、薬剤学的に許容可能な担体を含
有する発癌予防用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019950035537A KR0157105B1 (ko) | 1995-10-14 | 1995-10-14 | 화학적 발암억제제 |
| KR95-35537 | 1995-10-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09249564A true JPH09249564A (ja) | 1997-09-22 |
Family
ID=19430272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8289348A Pending JPH09249564A (ja) | 1995-10-14 | 1996-10-11 | 発癌阻害剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH09249564A (ja) |
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Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0672871A (ja) * | 1992-08-29 | 1994-03-15 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 癌転移抑制剤 |
| KR0138005B1 (ko) * | 1993-10-21 | 1998-05-15 | 김낙두 | 신규의 화학적 보호제(chemopreventive agent)및 그의 제조방법 |
-
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- 1995-10-14 KR KR1019950035537A patent/KR0157105B1/ko not_active IP Right Cessation
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- 1996-10-14 CN CN96120319A patent/CN1151865A/zh active Pending
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