CN118121576A - 美利曲辛在制备防治黑色素瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了美利曲辛在制备防治黑色素瘤药物中的应用，属于药物制剂的治疗活性技术领域。美利曲辛的应用包含抑制包括黑色素瘤细胞系A375、SK‑MEL‑28、SK‑MEL‑2和B16‑F10的体外增殖、克隆形成、下调周期相关蛋白阻滞黑色素瘤细胞周期于G1期，以及诱导A375细胞凋亡、抑制黑色素瘤B16‑F10细胞移植瘤生长。本发明提供的技术方案中，美利曲辛为单独使用，不与其他抗肿瘤药物联合应用，为黑色素瘤的临床治疗提供一种新的用药选择。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂的治疗活性技术领域，特别是涉及美利曲辛在制备防治黑色素瘤药物中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
由异常黑色素细胞过度增生引发的黑色素瘤是最常见的恶性皮肤癌类型之一。与其他实体瘤不同，黑色素瘤主要影响年轻人和中年人。在过去几十年中，其发病率稳步上升，对全球医疗体系构成了非常大的挑战。且黑色素瘤起病隐匿，进展迅速，一旦发生转移，患者5年生存率低于10％，预后较差。目前黑色素瘤的治疗方式主要有手术，放化疗，靶向治疗和免疫治疗。化疗作为治疗黑色素瘤的关键治疗策略存在缺乏细胞特异性、多药耐药以及高毒性等缺点。近些年发展的靶向治疗和免疫治疗药物显著改善了黑色素瘤患者的无进展生存期和反应率。然而，由于严重的免疫相关不良反应而停止这些药物治疗的患者，在恢复治疗后往往伴随较高的复发率或耐药性。因此，迫切需要开发一种更加安全、高效、多靶点的新型抗黑色素瘤药物。
老药新用，即探究已被应用的临床非抗肿瘤药物的抗癌活性，越来越得到共识。这既可以节约新药的开发成本和时间，也在药物的药代和安全性方面得到一定的保证。
美利曲辛(Melitracen，Mel)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的用来治疗抑郁的一种三环类抗抑郁药，通过抑制神经递质再吸收，使突触间隙的5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度增加，从而发挥抗抑郁作用。公开文献中披露了美利曲辛与其他抗肿瘤药物联用以逆转耐药的技术、以及与如氟哌噻吨等抗精神病药物联用治疗精神性疾病的效果。目前，未见其单用于抗黑色素瘤及其他类型肿瘤方面的报道。
发明内容
本发明提供了美利曲辛的新应用，为黑色素瘤的临床治疗提供一种新的用药选择。本发明创造性的研究成果提供了针对黑色素瘤的采用美利曲辛单用的治疗方法，具有很好的潜在治疗效果。本发明的技术方案如下所述：
本发明提供了选自如下(1)和(2)任一项在制备防治黑色素瘤药物中的应用：
(1)，美利曲辛或其在药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
(2)，药物组合物，包含有效量的(1)，以及药学上可接受的辅料。
本发明中，术语“有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病且具有较少副作用(合理的收益/风险比)的量。有效量的制定考虑活性药物的代谢动力学以及给药途径、患者的个体差异等因素，但本领域技术人员仍可以根据常规方法确定。
美利曲辛的药学上可接受的盐，包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、葡甲胺盐、盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等。
本发明优选美利曲辛盐酸盐。
优选的，本发明提供的药物组合物，包含有效量的美利曲辛和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
所述药物组合物的制剂形式可以是任何药物剂型，包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂等。
所述的口服剂型可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂；适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠；适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
以上各种剂型的药物可以按照药物领域常规的制备方法制备。
基于体外和体内试验，本发明提供的所述应用包括制备抑制黑色素瘤细胞的药物以及抑制黑色素瘤的肿瘤生长的药物，优选的，用于制备抑制黑色素瘤的肿瘤生长的药物。
本发明实施例中，美利曲辛抑制包括黑色素瘤细胞系A375、SK-MEL-28、SK-MEL-2和B16-F10的体外增殖、克隆形成、下调周期相关蛋白阻滞黑色素瘤细胞周期于G1期；以及诱导A375细胞凋亡、抑制黑色素瘤B16-F10细胞移植瘤生长。
优选的，(1)和(2)任一项为单独使用，不与其他抗肿瘤药物联合应用。
在某些实施方案中，本发明所述的(1)和(2)任一项用于制备抑制黑色素瘤细胞的增殖或克隆形成的药物。
在某些实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。
在某些实施方案中，所述哺乳动物包括灵长类动物、啮齿类动物、猫科动物、犬科动物、牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物。进一步的，所述哺乳动物包括人或鼠。
本发明首次发现抗抑郁药美利曲辛的新活性，通过CCK-8实验、克隆形成实验、流式细胞术、Western Blot以及小鼠移植瘤实验证明美利曲辛具有抑制黑色素瘤体内外增殖的活性，拓展了其临床应用，并为黑色素瘤治疗提供了潜在的新颖药物。
本品毒性较低，没有致癌、致畸、致突变的文献报道。其制剂在临床上不良反应少而轻，在抗肿瘤治疗的临床应用中的获益大于风险。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1，目前没有相关文献或专利报道美利曲辛对黑色素瘤细胞增殖和肿瘤生长的抑制作用。本发明结合体外以及体内实验，首次发现美利曲辛对黑色素瘤细胞有很强的抑制作用，可以有效抑制黑色素瘤的肿瘤生长。
2.美利曲辛是经批准上市使用的临床抗抑郁药，与现有的抗肿瘤药相比，其安全性更加可靠，若用于黑色素瘤的预防或治疗，开发利用的前景好；本发明提供了美利曲辛的新应用，为黑色素瘤的临床治疗提供一种新的用药选择。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1中美利曲辛对不同黑色素瘤细胞增殖的影响；
图2为实施例2中美利曲辛对黑色素瘤A375和SK-MEL-28细胞克隆形成能力的影响；
图3为实施例3中美利曲辛对黑色素瘤A375和SK-MEL-28细胞周期的影响；
图4为实施例3中美利曲辛对黑色素瘤A375和SK-MEL-28细胞周期相关蛋白的影响；
图5为实施例4中美利曲辛对黑色素瘤A375细胞凋亡的影响；
图6为实施例5中的动物体内实验结果图；其中，A为小鼠体重与给药天数的关系图，B为小鼠肿瘤体积与给药天数的关系图，C为小鼠肿瘤照片，D为小鼠肿瘤重量统计图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明所使用的产品为美利曲辛(Melitracen,Mel)的盐酸盐，购自APE*BIO公司，结构式I所示。黑色素瘤细胞系A375、SK-MEL-28、SK-MEL-28和B16-F10购自于武汉普诺赛公司。
实施例1：美利曲辛显著抑制不同黑色素瘤细胞的体外增殖
1.实验方法：将A375、SK-MEL-28、SK-MEL-2和B16-F10细胞消化处理后计数，用培养基重悬细胞(密度为每毫升50000个细胞)，每孔100μL细胞悬液铺于96孔板中，共铺2块板。待细胞贴壁后，美利曲辛用DMSO溶解得到40mM的母液，再用含10％FBS的培养基将母液稀释，得到稀释浓度分别为5μM、10μM、20μM、40μM和80μM的美利曲辛溶液。每孔加100μL上述不同稀释浓度的美利曲辛到对应浓度的孔中，使每孔中最终体积为200μL，最终的工作浓度为2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM，每孔3个复孔。孵育24和48小时后吸走孔中含有美利曲辛的培养基，然后加入使用培养基配制的10％的CCK-8溶液，每孔100μL，37℃孵育1-4h后于酶标仪450nm波长下检测。
3.实验结果：如图1所示，不同黑色素瘤细胞的增殖活性随着美利曲辛浓度的增加而减弱，并且随着时间延长这种影响更加显著。
实施例2：美利曲辛显著抑制黑色素瘤细胞的克隆形成
1.实验方法：将A375和SK-MEL-28细胞消化处理后计数，用培养基重悬细胞(密度为每毫升1000个细胞)，每孔2毫升细胞悬液铺于6孔板中。待细胞贴壁后，丢弃原培养基，加入新的含不同浓度的美利曲辛培养基(DMSO、1μM、5μM、15μM)，置于细胞培养箱中培养。显微镜下观察待单个细胞团中的细胞数目大于50个细胞时，丢弃培养基，用每孔1毫升PBS冲洗后，每孔加1毫升甲醇于4℃固定10分钟。丢弃甲醇，每孔用1毫升PBS冲洗后，每孔加1毫升0.5％的结晶紫溶液室温染色20分钟，用自来水缓慢冲洗干净。
2.实验结果：晾干后拍照计数，并使用Image J软件对克隆进行计数，统计结果以柱状图表示。结果如图2所示，随着美利曲辛浓度增加，黑色素瘤细胞克隆形成数显著减少。
实施例3：美利曲辛通过下调多种周期相关蛋白阻滞黑色素瘤细胞周期于G1期
1.实验方法：取对数生长期A375和SK-MEL-28细胞，以培养液制成2×105/mL细胞悬液接种于6孔板。待细胞贴壁后吸除原培养液，实验组每孔分别加入不同浓度的美利曲辛，对照组加等量的不含美利曲辛的培养液。处理24小时后，胰酶消化并离心收集细胞，预冷的PBS洗涤一次，加入75％乙醇(-20℃预冷)固定细胞过夜。离心收集细胞并加入RNA酶于37℃孵育30分钟，再加入碘化丙啶(Propidium Iodide,PI)染色，室温避光放置30分钟，用流式细胞仪检测细胞周期。
另外，取对数生长期A375和SK-MEL-28细胞，以培养液制成3×105/mL细胞悬液接种于6孔板。培养24h，待细胞贴壁后吸除原培养液，实验组每孔分别加入不同浓度的美利曲辛，对照组加等量的DMSO。24h后，收集细胞，提取细胞总蛋白，经SDS-PAGE凝胶电泳，分别用特异性抗体检测CDC20、CDK4、p21、Cyclin A2、Cyclin B1和β-actin，图4为美利曲辛处理细胞后的Western Blot结果。
2.实验结果：如图3所示，美利曲辛能够显著阻滞黑色素瘤细胞周期于G1期，并呈现剂量依赖性。同时美利曲辛能够计量依赖地抑制多种细胞周期相关蛋白的表达。
实施例4：美利曲辛显著诱导A375细胞凋亡
1.实验方法：取对数生长期A375细胞，以培养液制成1×105/mL细胞悬液接种于6孔板。待细胞贴壁后吸除原培养液，实验组每孔分别加入不同浓度的美利曲辛，对照组加等量的不含美利曲辛的培养液。48小时后，胰酶消化并离心收集细胞，预冷的PBS洗涤一次，将细胞重悬于binding buffer，加入Annexin-V-FITC和PI轻轻混匀，避光放置20分钟，用流式细胞仪检测分析细胞凋亡率。
2.实验结果：如图5所示，美利曲辛能够显著诱导黑色素瘤细胞A375的细胞凋亡，并呈现剂量依赖性。
实施例5：美利曲辛抑制黑色素瘤B16-F10细胞移植瘤生长
1.实验方法：6周龄雌性C57/BL6J小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司)适应性培养5天后，用PBS制成的黑色素瘤B16-F10细胞悬液(8×105/100μL)皮下注射，待肿瘤长到40-50mm3时，每天腹腔注射20mg/kg美利曲辛，对照组注射等量溶剂(生理盐水)，连续12天。每2-4天测量肿瘤体积的变化，同时监测小鼠的体重变化，附图6A和6B分别为小鼠体重和肿瘤体积与给药天数的关系图。附图6C和6D分别为小鼠肿瘤照片和肿瘤重量的统计图。
2.实验结果：与对照组相比，美利曲辛给药组小鼠体重没有明显变化；美利曲辛显著抑制了荷瘤小鼠肿瘤的体积和重量。说明本发明公开的美利曲辛能够显著抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长；在发挥抗肿瘤作用的同时，对荷瘤小鼠的体重没有明显的影响。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.选自如下(1)和(2)任一项在制备防治黑色素瘤药物中的应用：
(1)，美利曲辛或其在药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
(2)，药物组合物，包含有效量的(1)。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，(1)为美利曲辛盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，(1)和(2)任一项为单独使用，不与其他抗肿瘤药物联合应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，包括制备抑制黑色素瘤的肿瘤生长的药物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，制备抑制黑色素瘤细胞的增殖或克隆形成的药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细胞为哺乳动物细胞。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述哺乳动物包括灵长类动物、啮齿类动物、猫科动物、犬科动物、牛科动物、马科动物、羊科动物或猪科动物；进一步的，所述哺乳动物包括人或鼠。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，抑制包括黑色素瘤细胞系A375、SK-MEL-28、SK-MEL-2和B16-F10的体外增殖、克隆形成、下调周期相关蛋白阻滞黑色素瘤细胞周期于G1期；以及诱导A375细胞凋亡、抑制黑色素瘤B16-F10细胞移植瘤生长。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物，包含有效量的美利曲辛和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂或贴剂。
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