CN104367548B - 一种拉沙洛西钠微乳 - Google Patents
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Abstract
一种拉沙洛西钠微乳，属于医药技术领域，其活性成分为拉沙洛西钠，重量百分比为0.01~5.0%。所述微乳的重量百分比组成为：拉沙洛西钠0.01~5.0%、油相0.5~10.0%、表面活性剂 18.0~36.0%、助表面活性剂0~6.0%，其余为去离子水。本发明这种剂型上的转变使拉沙洛西钠药物在使用的过程中更加方便，同时抗菌效果显著增加，减少了给药次数。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种拉沙洛西钠微乳。
背景技术
拉沙洛西钠（Lasalocid Sodium）是一种包含在药用配合添加剂中的一种用来抗球虫的药物。由于效果良好，常用于鸡的全价饲料、浓缩饲料和预混料中。由于本品可以显著降低种蛋的受精率和孵化率，降低生产效益，影响生产性能，故一般本药物只可用于肉用仔鸡或16周龄以下的蛋鸡，禁止用于种鸡、蛋鸡产蛋期饲料。本品对马属动物有剧毒，可致死，故马属动物忌用。即使在鸡上使用，饲料中浓度也不能超过150mg/kg（以拉沙洛西钠计），否则会导致鸡的生长抑制和中毒。由于拉沙洛西钠对牛有一定的促生长作用，因此，本品也可作为肉牛促生长剂使用。
由于拉沙洛西钠在水中极微溶解，目前市场上使用时，只能通过加入饲料中饲喂的方式给药，限制了其在市场上的推广应用。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种拉沙洛西钠微乳。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：
一种拉沙洛西钠微乳，其活性成分为拉沙洛西钠。
所述拉沙洛西钠的重量百分比为0.01~5.0%。
所述微乳的重量百分比组成为：拉沙洛西钠0.01~5.0%、油0.5~10.0%、表面活性剂18.0~36.0%、助表面活性剂0~6.0%，其余为去离子水。
所述油选自乙酸乙酯、植物油、肉桂醛、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、三乙酸甘油酯、中链三甘油酯（MCT）和油酸。
优选的，油选自乙酸乙酯、中链三甘油酯和植物油。
所述表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油（RH-40）、蓖麻油聚氧乙烯醚40（EL-40）、乳化剂OP-10、吐温-85、吐温-80和泊洛沙姆188。
优选的，表面活性剂选自吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚40、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和乳化剂OP-10。
本发明表面活性剂为非离子型表面活性剂，原因在于：首先，非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，溶血作用较小，安全性高；其次，水包油型微乳的制备需要的表面活性剂亲水亲油平衡值在10~18之间，考虑到产品的稳定性，选用亲水亲油平衡值在10～16之间的液态非离子型表面活性剂。
所述助表面活性剂选自无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇200～600（PEG200～600）、异丙醇和丙三醇.。
优选的，助表面活性剂选自无水乙醇、1,2-丙二醇和聚乙二醇200。
所述拉沙洛西钠微乳的制备方法，包括以下步骤：
a）将拉沙洛西钠加入油相中溶解或部分溶解；
b）向其中添加表面活性剂，混合搅拌均匀；
c）添加助表面活性剂混合均匀，并使药物完全溶解；
d）再加入去离子水混合即得。
本发明制备的微乳还可以继续加入去离子水，以得到较稀的微乳。
本发明通过微乳化技术将拉沙洛西钠制成纳米制剂，由于鸡球虫虫体大小一般都在14μm×30μm左右，因此，粒径只有几十纳米的药物很容易通过虫体外膜，进入虫体内部，干扰虫体代谢，使其死亡。药物转变为纳米乳滴后，由于小尺寸效应，其相对比表面积大大增加，药物与虫体的接触面积和接触机会也相应增加，提高了杀虫效率，药物的生物利用度也有所提高。
这种剂型上的转变使拉沙洛西钠药物在使用的过程中更加方便，同时抗菌效果显著增加，给药次数减少，具体而言，本发明的技术方案具有如下优势：
（1）起效迅速：所制得的微乳粒径小于100nm，而虫体大小一般都在14μm×30μm左右，因此，粒径只有几十纳米的药物微乳很容易通过虫体表膜，再加上药物纳米化后比表面积增大，与虫体表面接触机会增多，起效更迅速、更快，并维持恒定的药理效应。
（2）水溶性好，可操作性强，储存和服用方便，制得的微乳可以在水中无限稀释而不破乳、不分层、不絮凝、不沉淀，可以储存起来，随时给药，服用方便。
（3）本发明采用的配方和方法简单可行，便于大规模工业化生产，为市场提供了一种新的拉沙洛西钠的用药方式，且用药方便。
（4）使用本发明的拉沙洛西钠微乳具有抗鸡球虫、促进肉牛生长的功效。
附图说明
图1是实施例1中拉沙洛西钠微乳的透射电镜照片；
图2是对比样品的透射电镜照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1-10
为使说明书简要，下面以列表的形式给出各具体实施例，从而对本发明做进一步的说明。
实施例1-10拉沙洛西钠微乳的制备方法，包括以下步骤：
a）将拉沙洛西钠加入油相中溶解或部分溶解；
b）向其中添加表面活性剂，混合搅拌均匀；
c）添加助表面活性剂混合均匀，并使药物完全溶解；
d）再加入去离子水混合即得。
实施例11
在透射电子显微镜下对实施例1-10的微乳产品进行观察，发现制得的微乳体系中拉沙洛西钠液滴呈球形，分散性好，无粘连，液滴直径分布在1～100nm之间。图1是实施例1的拉沙洛西钠微乳的透射电镜照片，扫描条件为：HV=80.0kv；Direct Mag：20 000×。
此外，参照实施例1-10的制备方法按照以下处方制备对比样品：拉沙洛西钠7.0g、吐温-80 15g、无水乙醇10g、乙酸乙酯15g、去离子水53g。观察对比样品，发现其在储存过程中出现了浑浊和絮凝等不稳定现象。图2是对比样品的透射电子显微镜照片，从图2可以看出，微乳乳滴形状不规则，分布不均匀，乳滴聚团变大，发生粘连，聚团后粒径大于100nm。
实施例12 稳定性实验
取实施例1-10的微乳产品分别进行经时试验、加速试验、抗冷冻稳定性试验和离心稳定性试验，观察本发明微乳的稳定性，确认是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象出现。
经时试验
取实施例1-10的微乳在室温自然变化条件下储藏6个月，考察微乳的性状及含量变化，结果表明，外观持久澄清透明，未发现浑浊、分层、药物析出等破乳情况，说明经时稳定性良好。
加速试验
将实施例1-10的微乳分装于几个玻璃瓶中，密封之后置于温度40℃，相对湿度75%的加速箱中贮存30d，每隔10d取样观察。结果表明，实施例1-10的微乳外观仍保持澄清透明，未发现浑浊、分层、药物析出等破乳情况，说明热贮稳定性良好。
抗冷冻稳定性
将实施例1-10的微乳在冰箱中-10℃保存一周后，恢复至室温观察。结果表明，实施例1-10的微乳由固态融化为液态，经稀释检验后外观仍澄清透明，放置一周后继续检验，仍未出现浑浊、分层、药物析出等破乳情况，表明抗冷冻性良好。
离心稳定性
将实施例1-10的微乳置于离心管，密封，在4000 r/min的转速下离心20分钟后观察，经稀释检验后外观仍澄清透明，未发现浑浊、分层、药物析出等破乳情况，离心稳定性良好。
实施例13
以下通过药物安全性试验和药效试验来进一步阐述本发明所述药物对动物的安全性及其药效。
本发明的用法用量：混饮，每1L水，肉牛5-15mg，鸡40-60mg（以有效成分计），育成期连续使用。
注意事项：（1）根据鸡球虫感染程度和疗效及时对药物浓度进行调整；
（2）使用时严格按照标示用量使用，饮水浓度超过75mg/L（以拉沙洛西钠计）可能会引起鸡的生长抑制，热应激反应增强，使死亡率升高；
（3）使用时请注意防护，避免药液与皮肤或眼睛接触，如不慎接触，请用大量水冲洗；
（4）马属类动物禁用本品。
安全性试验
以实施例1制得的拉沙洛西钠微乳为样品进行以下安全性试验。
安全性试验：将40只20日龄健康蛋雏鸡随机分为2组，每组20只，2组分别标记为对照组和试验组。其中对照组正常饮用自来水；试验组饮用加有拉沙洛西钠微乳的自来水（有效药物成分浓度为60mg/L）。连续用药一周，停药后再观察一周，期间观察动物的精神状态、饮食状况和活动情况等，实验结束后将鸡处死，观察其脏器的病变情况，并记录。
采用此试验方法，对其他实施例制得的拉沙洛西钠微乳为样品进行安全性试验。
结果表明：各组鸡群活动情况和健康状态均正常，剖检后各脏器也无异常病变，各组之间无差异，表明本发明微乳液安全性良好。
药效试验
以实施例1制得的拉沙洛西钠微乳为样品进行球虫预防药效试验。
药效试验：将60只10日龄海兰褐蛋鸡随机分为3组，每组20只，分别标记为试验1组、试验2组和对照组。试验1组饮用加有拉沙洛西钠微乳的自来水（有效成分浓度为50mg/L，推荐剂量），试验2组拌料使用普通拉沙洛西钠粉（有效成分浓度为100mg/L，推荐剂量），对照组正常饮自来水，其他饲养条件相同。连续试用药物3天后，各组鸡均每只灌服1ml柔嫩艾美尔球虫卵，再连续用药一周，期间观察鸡的整体健康状况及粪便情况，将各组鸡剖检观察盲肠及其他脏器，并记录，结果见表2。
由表2可以看出：对各组鸡进行球虫攻毒后，对照组鸡因为球虫在肠道内寄生而出现血便情况，由于柔嫩艾美尔球虫主要寄生部位在盲肠，故剖检后盲肠内容物充血，并有部分鸡出现死亡，这也同时表明，本试验造模成功。试验1组和试验2组因服用拉沙洛西钠而未出现血便、死亡等情况，表明攻毒的球虫卵未能在肠道中定植，按照推荐剂量用药，药物能起到预防球虫的作用，同时也表明，拉沙洛西钠制备成微乳后通过饮水给药预防球虫效果良好，为市场上用药开辟了新途径。
Claims (4)
1. 一种拉沙洛西钠微乳，其活性成分为拉沙洛西钠，所述拉沙洛西钠的重量百分比为0.01~5.0%，所述微乳的重量百分比组成为：拉沙洛西钠0.01~5.0%、油0.5~10.0%、表面活性剂 18.0~36.0%、助表面活性剂0~6.0%，其余为去离子水；所述油选自乙酸乙酯、植物油、肉桂醛、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、三乙酸甘油酯、中链三甘油酯和油酸；所述表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、乳化剂OP-10、吐温-85、吐温-80和泊洛沙姆188；所述助表面活性剂选自无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇200～600、异丙醇和丙三醇。
2.如权利要求1所述的拉沙洛西钠微乳，其特征在于，所述油选自乙酸乙酯、中链三甘油酯和植物油。
3.如权利要求1所述的拉沙洛西钠微乳，其特征在于，所述表面活性剂选自吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚40、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和乳化剂OP-10。
4.如权利要求1所述的拉沙洛西钠微乳，其特征在于，所述助表面活性剂选自无水乙醇、1,2-丙二醇和聚乙二醇200。
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