CN104360070A - 肽基精氨酸脱亚胺酶2在制备肿瘤临床诊断试剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了肽基精氨酸脱亚胺酶2在制备诊断肿瘤的临床诊断试剂或检测物中的应用，所述肿瘤选自肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、卵巢癌、子宫癌、结直肠癌。具体应用时，以常规方法制备抗肽基精氨酸脱亚胺酶1抗体，建立检测肽基精氨酸脱亚胺酶2的定性或定量方法及配套试剂盒。本发明还公开了一种诊断肿瘤的血液诊断试剂，包括肽基精氨酸脱亚胺酶2抗体、HRP-IgG抗体，以及血液诊断试剂中的常规试剂。所述血液诊断试剂中的常规试剂包括碳酸盐缓冲液、PBST洗液、封闭液、显色液和终止液。本发明首次发现PAD2可以作为肿瘤血液标志物进行应用，经实验证明，PAD2作为肿瘤标志物具有可行性。

Description

肽基精氨酸脱亚胺酶2在制备肿瘤临床诊断试剂中的应用
技术领域
本发明涉及肽基精氨酸脱亚胺酶2作为肿瘤血液标志物在制备肿瘤临床血液诊断试剂中的应用。
背景技术
肽基精氨酸脱亚胺酶(Peptidylarginine deiminase,PAD或PADI)是在人体组织中一种酶，目前，共发现了五种PAD酶(即PAD1、2、3、4和6)。这些酶由坐落在人类染色体lp36区域上的一簇基因所编码，并具有不同的组织分布。它可以在钙离子存在的情况下对其它一些组织蛋白进行后翻译修饰(post-translational modification)。这个酶可将多肽链中的精氨酸(arginine)的氨基催化成羰基，从而使精氨酸转化成瓜氨酸(citrulline)。瓜氨酸是一个非自然氨基酸。这个由PAD催化的多肽中精氨酸转化成瓜氨酸的过程被称做瓜氨酸化(citrullination)。蛋白发生瓜氨酸化后由于结构发生变化，导致其酶活性、代谢活性、调节功能和结构功能均发生改变。因此，瓜氨酸化是和磷酸化、乙酰化、糖基化、甲基化、泛素化一样重要的蛋白翻译后修饰方式。
近年来，通过免疫学、细胞生物化学和分子遗传学的研究，PAD4(肽基精氨酸脱亚胺酶4Peptidylarginine deiminase 4，或PADI4)被证明在人类类风湿性关节炎发病过程中起着非常重要的作用，且可作为腺癌标志物，在制备腺癌临床诊断试剂中进行应用。PAD2(肽基精氨酸脱亚胺酶2，Peptidylarginine deiminase 2，或PADI2)和PAD4虽然同为肽基精氨酸脱亚胺酶，但具有不同的组织分布，目前并未有关于PAD2作为肿瘤血液标志物的相关报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明通过研究得到了一种新的肿瘤血液标志物——肽基精氨酸脱亚胺酶2(PAD2)，可用于肿瘤的临床诊断。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明通过实验研究首次发现，与肿瘤切除手术后血清、良性肿瘤患者血清、慢性炎症患者血清和正常人血清相比，PAD2在肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、卵巢癌、子宫癌、结/直肠癌等恶性肿瘤患者血清中的表达水平明显增高。PAD2能同时在多种恶性肿瘤患者血清中表达，这在目前使用的肿瘤标记物中是较少的(目前肿瘤血液标记物敏感性和特异性不理想，临床现有肿瘤血清标记物达20余种，但绝大多数往往只能用于检测一种肿瘤，敏感性和特异性差，通常只能采用联合检测才能为临床诊断提供有意义的数据)。本发明将PAD2在血液中的表达水平与已知肿瘤标记物水平进行比较，发现PAD2肿瘤检测阳性率和特异性高于CEA，广谱性高于CA1250、AFP、PSA、CA199等。
基于以上发现，PAD2作为肿瘤血清标记物应用具有更高的特异性，为此，本发明研发了诊断范围广、敏感性强、特异性高的肿瘤诊断试剂盒及检测方法，可广泛用于临床肿瘤初步调查和健康普查，为临床诊断提供可靠依据。
具体地，以常规方法制备抗肽基精氨酸脱亚胺酶2抗体，建立检测肽基精氨酸脱亚胺酶2的定性或定量方法及配套试剂盒。
一种诊断肿瘤的血液诊断试剂，包括肽基精氨酸脱亚胺酶2抗体、HRP-IgG抗体，以及血液诊断试剂中的常规试剂。
所述血液诊断试剂中的常规试剂包括碳酸盐缓冲液、PBST洗液、封闭液、显色液和终止液。
进一步地，定性的检测方法为间接ELISA方法，其原理为利用酶标记的抗抗体(抗人免疫球蛋白抗体)以检测与固相抗原结合的受检抗体，具体方式如下：
(1)将待检测血样用碳酸盐缓冲液(pH9.6)稀释10倍后，加至空白酶标板中，37℃温育2h；
(2)弃去孔内液体，PBST洗液洗板三次(所述PBST洗液是指PBS溶液加上Tween-20，PBS溶液的pH为7.4，Tween-20的浓度0.1％，体积百分数)；
(3)每孔加封闭液(0.5％BSA，质量百分数)200μL/孔，37℃温育1h；
(4)弃去孔内液体，PBST洗液洗板三次；
(5)每组加PAD2抗体稀释液(1:4000稀释)100μL/孔，37℃温育1h；
(6)弃去孔内液体，PBST洗液洗板三次；
(7)每孔加HRP-IgG抗体稀释液(1:3000稀释)100μL，37℃温育1h；
(8)弃去孔内液体，PBST洗液洗板五次；
(9)每孔加显色液A、B【显色剂A(含过氧化氢)为供氢体(DH2)，底物B就是显色剂B(含TMB，3,3',5,5'-四甲基联苯胺)】各50μL，37℃显色。
(10)每孔加50μL终止液(2M H2SO4溶液)终止显色，振匀，用酶标仪检测OD450nm值；
(11)计算：以阴性血清(正常人血清)为对照，检测阴性血清OD450nm均值(是以多份阴性血清为对照检测出来再平均的值)；将OD450nm值代入公式P/N值＝待测血样OD450nm值/阴性血清OD450nm均值，计算得到待检测血样的P/N值；
(12)判断：若待检测血样的P/N值大于或等于2.1，则该待检测血样的检测结果为阳性，该待检测血样所属的患者有可能患有肿瘤，可作为临床诊断的依据之一。
上述所涉及的抗体，为通过常规方法制备得到。上述所涉及的各种试剂，均为现有技术中已有的常规试剂。
同理，进行定量检测时，也采用上述检测原理，配制系列浓度的标准品，然后绘制标准品浓度与OD450nm值或OD630nm值的标准曲线，并得到线性回归方程，然后将待检测血样的OD450nm值或OD630nm值代入标准曲线，求得样品中的浓度。
进一步地，定量检测时，采用双抗体夹心ELISA检测PAD2，步骤如下：
(1)包被：将PAD2单克隆抗体1用包被液(pH9.6的碳酸盐缓冲液)稀释成1μg/mL，加至空白酶标板中，100μL/孔，4℃饱和湿度下放置过夜；
(2)洗板：弃去孔内液体，每孔加入PBST洗液300μL(所述PBST洗液是指PBS溶液加上Tween-20，PBS溶液的pH为7.4，Tween-20的浓度0.1％，体积百分数)，浸泡15秒，甩弃液体。连续洗板三次；
(3)封闭：每孔加封闭液(0.5％BSA，质量百分数)200μL/孔，37℃温育1h；
(4)洗板三次，同步骤(2)；
(5)设定：留一孔作空白对照，暂不加任何液体；另设PAD2标准品7孔，各加100μL标准品；
(6)加样：将待检测血样用PBST稀释10倍后，按顺序加至反应孔中，室温孵育1.5h；
(7)洗板三次，同步骤(2)；
(8)加酶：每个孔加入100μLHRP标记的PAD2单克隆抗体稀释液(1/3000)(不包括空白对照)，室温孵育45min；
(9)洗板三次，同步骤(2)；
(10)显色：每孔依次加入显色液A、B【显色剂A(含过氧化氢)为供氢体(DH2)，底物B就是显色剂B(含TMB，3,3',5,5'-四甲基联苯胺)】各50μL(包括空白对照)，震荡混匀，室温避光显色10分钟；
(11)终止：每孔加入终止液各50μL(包括空白对照)，震荡混匀终止反应；
(12)测定：用空白对照孔调零，并于30分钟内用酶标仪单波长450nm测定各孔OD值；也可用双波长450nm/630nm测定各孔OD值；
(13)计算：以系列标准品浓度值的对数值为横坐标(X轴)，以标准品OD值的对数值为纵坐标(Y轴)，建立(log-log)标准曲线，计算待测样本的PAD2含量。
另外，定性的检测方法也可为胶体金法，其检测原理为：采用双抗体夹心法和胶体金免疫技术，在胶体金垫上预加入抗PAD2抗体胶体金结合物，在硝酸纤维素膜的检测线和对照线上分别包被有抗PAD2抗体。当进行检测时，如为阳性样本，样本中的PAD2可与金标抗PAD2抗体结合形成复合物，由于层析作用复合物沿试纸向前移动，再与检测线预包被的抗体结合形成“金标抗体-PAD2-抗体”复合物而凝集显色。硝酸纤维膜上同时包被有一条质控线作为对照，故当出现一条红色质控线和一条红色反应线时判为阳性。当待检标本中无PAD2抗原时，只出现一条红色质控线判为阴性。作为质控，不管结果为阳性或阴性，都会出现一条红色质控线。若无红线(或只有反应线)出现，则检测无效。具体的检测方法为：
(1)用洁净的容器收集少量样本(血清样本按常规方法静脉采集；采集的样本在五天内检测，需放置4℃保存，五天以上需放置-20℃保存，避免反复冻融；如果样本出现浑浊或沉淀，应离心或过滤澄清后再检测)；打开内包装，取出检测试纸。
(2)依据产品型号进行操作：
①检测条：将检测条标有MAX字样的一端浸入样本中30秒(注意：液面不要没过MAX线)取出平放于台面上。
②检测卡：在检测卡标有“S”字样的加样孔中，用滴管滴加4滴样本(约100μl)。
(3)待检测条质控线(C线)出现后计时，20分钟内观察结果，20分钟以后观察结果无效。
检验结果的解释：
(1)阴性结果：仅出现质控线(C线)。
(2)阳性结果：出现两条线，即质控线(C线)和检测线(T线)。
(3)无效结果：无线出现，或仅出现检测线(T线)，须重新检测。
本发明首次发现PAD2可在肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、卵巢癌、子宫癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的细胞中以及血液中高表达，因此，PAD2可以作为肿瘤血液标志物进行应用，经实验证明，其特异性高于CEA，广谱性高于CA125、AFP、PSA、CA199等。尽管PAD2在多种肿瘤中表达，达不到绝对的特异性，但是，所属领域技术人员公知，临床检测指标的特异性的非绝对唯一并不能否定检测指标作为诊断相关疾病的手段之一的可行性，例如医生经常将几种检测指标结合临床表现作出最后诊断。因此，PAD2作为肿瘤标志物具有可行性；尽管PAD2具有非唯一的特异性，但将PAD2作为肿瘤血液标志物结合其它检测指标及临床表现也足以用于检测肿瘤(这种方式也是目前临床上的常见方式)。另外，本发明还发现，PAD2还可作为血液标志物应用于炎症等其他疾病的检测，如乙肝、普通炎症(具有白细胞、中性粒细胞增多，淋巴细胞比率降低的症状)、肾病(包括肾病综合征、肾衰竭、肾炎)，也可作为炎症等其它疾病的临床诊断依据之一。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
下述实施例中所涉及的试剂、方法等，若无特别说明，均为现有技术中的常规试剂、方法。
实施例1PAD2作为肿瘤血液标志物的检测实例
以PAD2作为肿瘤血液标志物，对肿瘤患者的血液进行检测，肿瘤患者的例数以及所患肿瘤的种类详见表1。
检测方法为：
(1)将待检测血样用碳酸盐缓冲液(pH9.6)稀释10倍后，加至空白酶标板中，37℃温育2h；
(2)弃去孔内液体，PBST洗液洗板三次(所述PBST洗液是指PBS溶液加上Tween-20，PBS溶液的pH为7.4，Tween-20的浓度0.1％，体积百分数)；
(3)每孔加封闭液(0.5％BSA，质量百分数)200μL/孔，37℃温育1h；
(4)弃去孔内液体，PBST洗液洗板三次；
(5)每组加PAD2抗体稀释液(1:4000稀释)100μL/孔，37℃温育1h；
(6)弃去孔内液体，PBST洗液洗板三次；
(7)每孔加HRP-IgG抗体稀释液(1:3000稀释)100μL，37℃温育1h；
(8)弃去孔内液体，PBST洗液洗板五次；
(9)每孔加显色液A、B【显色剂A(含过氧化氢)为供氢体(DH2)，底物B就是显色剂B(含TMB，3,3',5,5'-四甲基联苯胺)】各50μL，37℃显色10min。
(10)每孔加50μL终止液(2M H2SO4溶液)终止显色，振匀，用酶标仪检测OD450nm值；
(11)计算：以阴性血清(正常人血清)为对照，检测阴性血清OD450nm均值；将OD450nm值代入公式P/N值＝待测血样OD450nm值/阴性血清OD450nm均值，计算得到待检测血样的P/N值；
(12)判断：若待检测血样的P/N值大于或等于2.1，则该待检测血样的检测结果为阳性，该待检测血样所属的患者有可能患有肿瘤，可作为临床诊断的依据之一。
结果：阳性例数及阳性率见表1，其它肿瘤标志物的阳性率见表2(为现有技术中能公开的数据)，通过表1、表2可以看出，PAD2作为肿瘤血液标志物，具有良好的特异性，广谱性。
表1
肿瘤类别 总例数 阳性例数 阳性率
肝癌 488 392 80.3％
结、直肠癌 352 248 70.4％
食管癌 240 160 66.7％
胃癌 384 248 64.6％
女性乳房恶性肿瘤 144 88 61.1％
肺癌 400 232 58.0％
卵巢癌 384 216 56.2％
乳腺癌 390 216 55.4％
子宫癌 680 376 55.3％
总计 3462 2176 62.8％
表2
实施例2 PAD2作为肿瘤血液标志物的检测实例2
以PAD2作为肿瘤血液标志物，对患者的血液进行检测，检测方法同实施例1。同时，以现有技术中的CEA、CA199、F/PSA、CA125、PSA、CA242作为肿瘤血液标志物，对肿瘤患者的血液进行检测(检测方法为现有技术中的常规方法；这些现有技术中的肿瘤血液标志物的血样检测数据为某医院的患者门诊数据，该数据可以作为诊断患者是否患有肿瘤的依据之一；本发明又拿来部分患者的血样检测PAD2)。对比各肿瘤血液标志物的阳性率，以及PAD2与各肿瘤标志物的交叉比较。
结果：患者的例数(共906例)以及检测阳性的例数见表3。通过表3可以看出，PAD2可以作为肿瘤血液标志物进行应用，其特异性良好。
表3 PAD2与各肿瘤标志物的交叉比较
实施例3 PAD2作为血液标志物的检测实例3
以PAD2作为血液标志物，对乙肝、普通炎症(白细胞、中性粒细胞增多，淋巴细胞比率降低的患者)、肾病(包括肾病综合征、肾衰竭、肾炎)患者的血液进行检测，患者的例数以及所患疾病的种类详见表4。
检测方法同实施例1。
结果：阳性例数及阳性率见表4，通过表4可以看出，PAD2作为血液标志物，也可以用于检测乙肝、普通炎症(具有白细胞、中性粒细胞增多，淋巴细胞比率降低的症状)、肾病(包括肾病综合征、肾衰竭、肾炎)等疾病，检测结果可以作为临床诊断依据之一。
表4
疾病类别 总例数 阳性例数 阳性率
乙肝 394 33 8.4％
普通炎症 225 6 2.7％
肾病 133 2 1.5％

Claims (9)

1.肽基精氨酸脱亚胺酶2在制备诊断肿瘤的临床诊断试剂或检测物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤选自肝癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、女性乳房恶性肿瘤、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌。
3.肽基精氨酸脱亚胺酶2在制备诊断炎症的临床诊断试剂或检测物中的应用，所述炎症选自乙肝、普通炎症、肾病。
4.根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于：以常规方法制备抗肽基精氨酸脱亚胺酶2抗体，建立检测肽基精氨酸脱亚胺酶2的定性或定量方法及配套试剂盒。
5.一种诊断肿瘤的血液诊断试剂，其特征在于：包括肽基精氨酸脱亚胺酶2抗体、HRP-IgG抗体，以及血液诊断试剂中的常规试剂。
6.根据权利要求5所述的诊断肿瘤的血液诊断试剂，其特征在于：所述肿瘤选自肝癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、女性乳房恶性肿瘤、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌。
7.根据权利要求5或6所述的诊断肿瘤的血液诊断试剂，其特征在于：所述血液诊断试剂中的常规试剂包括碳酸盐缓冲液、PBST洗液、封闭液、显色液和终止液。
8.一种诊断炎症的血液诊断试剂，其特征在于：包括肽基精氨酸脱亚胺酶2抗体、HRP-IgG抗体，以及血液诊断试剂中的常规试剂；所述炎症选自乙肝、普通炎症、肾病。
9.根据权利要求8所述的诊断炎症的血液诊断试剂，其特征在于：所述血液诊断试剂中的常规试剂包括碳酸盐缓冲液、PBST洗液、封闭液、显色液和终止液。
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