CN104334166A - 用于预防和治疗精神、行为和认知障碍的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药和药物化学工业领域，特别是神经学领域，并且涉及包含美金刚和褪黑激素的新组合物。已经证实，当美金刚与褪黑激素相结合时，发生美金刚效果的加强。本发明可以通过完成的药物产品，如胶囊，优选硬明胶胶囊的制备而实现。

Description

用于预防和治疗精神、行为和认知障碍的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药和化学药物工业领域，特别是神经学领域，并且旨在包含美金刚(memantine)和褪黑激素(melatonin)的新组合物。
背景技术
美金刚是一种介质亲和性电压依赖性非竞争性NMDA受体拮抗剂。美金刚阻碍可引起神经元机能障碍的病理性上升的谷氨酸盐水平的效果。它提供神经保护、抗致痉、抗帕金森病作用。它抑制谷氨酸能的神经传递和神经变性过程的进展，提供神经调节功能。它促进心理活动的正常化，改进记忆，提高集中注意力的能力和纠正运动障碍[Ditzler K.Efficacy andtolerability of memantine in patients with dementia syndrome.A double-blind,placebocontrolled trial.Arzneimittel-Forschung.1991；41:773-80.]。除了主要的作用机制(对谷氨酸能的神经传递的影响)外，美金刚具有另外的血清素能性效果(5HT3受体的非竞争性拮抗剂)，并且可能其抗抑郁效果仅仅通过这个机制所调节。在高抑郁模型上，在大量的研究中，临床上已显示美金刚的抗抑郁作用[Ferguson JM,Shingleton RN.An open-label,flexible-dose study of memantine in major depressive disorder.ClinNeuropharmacol 2007；30(3):136-44.]。
在美金刚单独给药之后，在一小时内在脑中达到其浓度峰值。美金刚的半衰期是相当长的，是大约100小时。这么长的半衰期允许推测这种药物物质在长期用药时具有累积效果。因此，在美金刚单独给药之后，多巴胺的浓度保持不变，但是在持续给药期间，在前脑区的多巴胺浓度提升10倍以上。美金刚给药时间越长，多巴胺浓度越高。对多巴胺代谢物浓度的分析显示出使用美金刚不仅导致多巴胺释放，而且导致多巴胺的合成[Hesselink MB,DeBoer AG,Breimer DD et al.J Neural Transm 1999；106:803-18.]。
从文献中已知，美金刚的长期给药不仅影响多巴胺而且影响乙酰胆碱的浓度增加，同时促进大量的蕈毒碱脑受体的增长。因此，可以假设在额叶皮质的神经细胞上和内嗅皮质上以及对其与脑顶颞区的关联上，这种制备品均提供复杂的介体(mediator)作用。
美金刚治疗活性的第二方面是其神经保护作用。这个效果是阻断NMDA受体，关闭亲离子通道并且，相应地，稳定细胞膜的直接结果，其保护细胞免于其死亡。在脑缺血模型的实验中，证明了美金刚神经保护作用[Danysz W,Parsons CG,H-J et al.NeurotoxRes 2000；2:85-97.]。美金刚的预防给药减少局部缺血的半影区，脑水肿的现象，并且减少自身局部缺血集中处的表面积。在脑疾病的其它模型上获得类似的结果。有人设想，美金刚可以对大量的神经营养因子的合成，尤其是对导致神经元膜稳定化和保护细胞免于死亡的脑衍生神经营养因子产生刺激性影响。据显示，NMDA受体拮抗剂的使用在帕金森病上对于患者认知功能具有积极的影响[Damulin I.V.Rus.Med.Journ.2001；9(25):1178-82.；Litvinenko I.V.,Odinak M.M..Journ.of Neurol.and Psych.named after S.S.Korsakov.2004；4:76-81.]。
美金刚(1-氨基-3,5-二甲基金刚烷)是1-氨基环己烷的类似物。例如，其式在美国专利号4,122,193；4,273,774；5,061,703中公开。对于缓解各种进展性的神经变性疾病(如遭受中等的和严重的阿尔茨海默氏症、帕金森氏病和肌肉痉挛状态折磨的患者的痴呆，如在美国专利号5,061,703；5,614,560和6,034,134中所公开的)，美金刚和其它的1-氨基环己烷已经证明它们的可用性。
褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)是主要由骨骺合成的神经肽，并且具有对于人类和哺乳动物有机体的大量的独特的特性。有意义的是在松果体细胞中产生生物学活性化合物的生理节律期的事实。只有在黑暗时间开始并且在白天的光照阶段停下，褪黑激素合成才是有效的-这个事实是由R.Wurtman在1960年首次指出。为了抑制这个过程，短的光脉冲(0.1-1lux)是足够的。在白天期间，相反地，5-羟色胺在这个腺组织中积累。褪黑激素生产的每日节律取决于视网膜的NAT活性，其又取决于钙、多巴胺和γ-氨基丁酸(GABA)的离子。骨骺使用褪黑激素用于组织每日节律以及调节循环过程，充当视交叉上核(SCN)的定步速机制和外围器官之间的介质。与下丘脑的SCN一起，骨骺是在“计算内部时间”和老化的机制中发挥重要作用的所谓的生物体生物钟系统的一部分[Arushanyan E.B.,2005；Anisimov V.N.,2007]。有机体中骨骺的主要功能是：生理节律和季节节律的调节；生殖功能的调节；抗氧化剂保护和抗癌保护[Anisimov V.N.,1998,2003]。虽然在血液中，褪黑激素循环的主要来源是骨骺，实际上在所有器官和组织(如胸腺，胃肠道，生殖腺，结缔组织)中发现了褪黑激素的旁分泌合成[Reiter R.J.；Reikhlin I.M.,KvetnoyI.M.；Huether G.]。
褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)是由骨骺、视网膜和肠产生的吲哚化合物。
人类和动物的骨骺，也像胸腺一样，随着年龄退化。腺体的大量活性分泌元素(松果体细胞)减少，褪黑激素的产量降低。大约年龄到了45岁，血浆仅仅包含在年轻时生产的这种激素的数量的一半。而且，在老年人中，每日褪黑激素分泌的幅度和动力学改变[Korkushko O.V.,KhavinsonV.Kh.,Shatilo V.B.The pineal gland:ways of correction during ageing.SPb.Nauka Publishers,2006.204pp.；Reiter R.J.The aging pineal gland and itsphysiological consequences//BioEssays,1992.V.14.p.169-175.,Skene D.J.,Swaab D.F.Melatonin rhythmicity:effect of age and Alzheimer disease//Exp.Gerontol.2003.V.38.p.199-206]。在老年人治疗观察和动物实验期间，在正常条件以及各种形式的脑病理中，包括血管特性的那些，褪黑激素改进记忆，视觉和听觉过程，注意力的集中。这些事实决定了褪黑激素作为可能的益智剂的治疗可能性[Arushanyan E.B..The epiphysial hormonemelatonin–a novel nootropic agent？//Exper.and Clin.Pharmacol.2005；V.68.p.74-79.；Arushanyan E.B..The epiphysial hormone melatonin andneurological pathology//Rus.Med.Journ.2006.V.14.p.1057-1063]。
褪黑激素在动物脑血流动力学急性干扰模型(由于动脉阻塞、光栓疗法所致的总体或病灶局部缺血)的实验中，总是产生独特的神经保护效果[Reiter R.J.,Tan D.X,Leon J.et al.When melatonin gets of your nerves:itsbeneficial actions in experimental models of stroke//Exp.Biol.Med.2005.V.230.p.104-117.]。在闭合的头部受损模型上，对于小鼠的激素应用，加速了动物行为的正常化，以及与大量的抗氧化剂(包含抗坏血酸)的增长的血浆浓度一起以降低其尺寸的形式的受损病灶的复原过程[Beni S.M.,Kohen R.,Reiter R.J.et al.Melatonin-induced neuroprotection after closedhead injury is associated with increased brain antioxidants andattenuated late-phase activation of NF-kB and AP-1//FASEB J.-2004.-V.18.-p.149-151.,Mesenge C,Verrecchia C,Boulu R.G.Neuroprotection bymelatonin in mice submitted to brain injury//Naunyn.Schmiedeberg'sArch.Pharmacol.-1998.V.358.-p.R32/]。
使用可视化客观方法(核磁共振)获得的数据显示对于大鼠的褪黑激素的第二次给药使大脑水肿的体积降低2倍[ToriiК.,UneyamaН.,NishinoН.Melatonin suppresses cerebral edema caused by middle cerebral arteryocclusion/reperfusion in rats assessed by magnetic resonance imaging.//J.PinealRes.-2004.-V.36.-p.18-24.]。各种大脑结构(如新皮质、海马、纹状体)的神经元形态测定特性的统计(利用NMR层析成像的数据)，能够揭示骨骺的的激素的统计上显著的保护效应，其中，它的使用能够保持大量细胞元件活力，脑水肿现象得到显著限制。
事实显示，在大脑皮质中的水肿比纹状体中失效更快[KondohТ.,Uneyama N.,NishinoН.Melatonin reduces cerebral edema formation causedby transient for ebrainis chemiak in rats//LifeSci.-.2002.-V.72.-p.583-590.,Regriny O.,Delagrange P.,Scalbert E.et al.Melatonin improves cerebralcirculation security margin in rats//Am.J.Physiol.-1998.-V.275.-p.H139-H134.,Sinha K.,Degaonkar M.N.,Jagannathan N.R.Effect ofmelatonin on ischemia/reperfusion injury induced by middle cerebral arteryocclusion in rats//Eur.J.Pharmacol.-2002.-V.428.-p.185-192.]。有一种猜测，褪黑激素进化地包括至针对局部缺血损害的脑保护天然系统中，其得到了动物实验结果的证实，其中，激素不足已由各种方法(如骨骺的摘除)产生，保持在明亮的照明处很长时间。在由皮质光栓疗法或大脑中动脉的局限性阻塞模拟的中风中，脑组织梗塞的病灶在这些条件中更加明显。同时，在相同的骨骺切除术的背景处褪黑激素注射，导致针对各种病因学的局部缺血的皮质神经元的可靠保护[KilicЕ.,Ozdemir Y.,Bolay H.Pinealectomyand melatonin administrationbraindamage in focal ischemia.II].Cerebr.BloodFlowMetabol.-1999.-V.19.-p.511-516.]。
谷氨酸的病理学过度活跃被认为是由于动脉粥样硬化，中风或颅脑损伤的脑血液循环紊乱中氧化应激的显著因素[Gusev Ye.I.,Skvortsova V.I..Glutamate neurotransmission and calcium metabolism in the normal state andat cerebral ischemia//Successes of Physiol.Sciences.-2002.-V.33.-p.80-93.]。突触和细胞间间隙中谷氨酸盐的累积导致引发谷氨酸盐-钙级联。
通过刺激N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，谷氨酸盐打开对于钙离子在神经元膜中的通道，引起它们细胞内的大量积累，其不可避免地导致细胞结构的损坏。褪黑激素明显地抑制谷氨酸盐神经毒性。正如针对分离的皮质神经元培养物所确定的，在添加褪黑激素至孵育介质之后，显著地抑制过量谷氨酸盐或NMDA的损害。这在一定程度上是由于其结合钙调蛋白的能力，并且限制NMDA受体的功能。骨骺切除术与在各种脑结构中脂质过氧化作用的同时加强一起，导致NMDA受体增长的密度。褪黑激素保护神经元免于NO的侵犯，NO的过量可以使谷氨酸盐神经毒性更有效[GuerreroJ.M.,ReiterR.J.,OrtizG.etal.Melatonin prevents increases inneuronal nitric oxide and cyclic GMP production after transient brain ischemiaand reperfusion in the Mangolian gerbil//J.Pineal Res.-1997.-V.23.-p.24-31.]。
此外，褪黑激素使线粒体活性正常化[El-Abhar H.S.,ShaalanМ.,BarakatМ.et al.Effect of melatonin and nifedipine on some antioxidantenzymes and different energy fuels in the blood and brain of global ischemicrats//J.Pineal Res.-2002.-V.33.-p.87-94.]并且不仅限制由于缺氧导致的线粒体功能的缺陷，蛋白质高度磷酸化和细胞骨架解体，而且恢复酪氨酸激酶受体机构(apparatus)的功能，该机构是磷酸化系统的重要元件，并且通过影响在神经组织中的神经营养因子参与修复过程[Olivieri G.,Otten U.,Meier F.et al.Beta-amyloid modulates tyrosine kinaseВreceptor expressionin SH SY SY neuroblastome cells:influence of the antioxidant melatonin//Neurosci.-2003.-V.120.-p.659-665.]。褪黑激素可能也在成熟的神经组织中刺激神经形成。对于干细胞的培养物，已经表明它们可以表达主要是第一类型的褪黑激素受体。向它们添加低浓度的褪黑激素溶液尤其刺激一种神经营养因子即胶质细胞系源性神经营养因子的mRNA的引入[NilesL.P.,Armstrong K.J.,RinconCastro L.M.et al.Neural stem cells expressmelatonin receptors and neurotrophic factors:colocalization of the MT 1receptors with neuronal and glial markers//BMC Neurosci.-2004.-V.5.-p.41-50.]。
已知的专利文件公开了褪黑激素的使用，如RU专利号2268737“Method for treating atopic dermatitis”，其通过在下午9点给予3mg单位剂量的褪黑激素，过程是21天；RU专利号2428183“Melatoninapplications as an adaptogen”；RU专利号2418586“Method for correctingdisorders in the reproductive organs by administering melatonin”；RU专利号2394571“Method for treating such inflammatory diseases by administeringmelatonin 40minutes before sleep”；RU专利号2336890“Compoundscomprising melatonin,ginkgo biloba and biotin”公开了一种用于刺激头发增长的化合物；RU专利号2294741“Method for treating patients with ischemicheart disease”公开了在标准治疗的背景下褪黑激素的使用；RU申请号2008150624(PCT美国申请373.06.200720070521)“Treatment of depressivedisorders”；RU申请号2009141713(PCT美国申请100.06.200820080411)“Compositions protecting against ischemia/reperfusion”，其中，在组合物中提到褪黑激素；RU申请号2009137472“Melatonin tablet and methods forproducing and using same”公开了褪黑激素在溶解的状态与药学上可接受的载体结合；RU申请号97113435“Method for treating drug addiction”。
已知包含美金刚的制剂用于治疗痴呆并且具有在薄膜包衣中包封的片剂形式。这些片剂包含美金刚盐酸盐-10mg，佐剂：胶体二氧化硅(微粉硅胶(Aerosil))3mg；脱水磷酸氢钙50.4mg；交联羧甲纤维素钠(Primellose)3mg；乳糖一水合物(乳糖(milk sugar))136mg；硬脂酸镁1.6mg；聚维酮6mg；包衣组合物(包衣组分、涂层组分，coatingcomposition)：SeleCoat AQ-020036mg，包含：羟丙甲纤维素(羟甲基丙基纤维素)3.6mg；Macrogol-6000(聚乙二醇6000)1.2mg；氧化钛1.2mg。(http://www.canonpharma.ru/ru/drugs/expert/doctors/neurology/memantinkanon/)。
由Kyiv Vitamin Factory生产的制剂是已知的，该制剂包含：褪黑激素3mg，其它成分：乳糖(milk sugar)、微晶纤维素、土豆淀粉、硬脂酸钙。制剂旨在用于预防以及治疗：当时区改变发生和作为易疲劳性增长所表现出来的“睡眠觉醒”昼夜节律紊乱；包括功能源的慢性失眠、老年人失眠(包括伴随动脉高血压和高胆固醇血症的那些)的睡眠障碍；还用于改进工作的精神和体能，以及消除压力反应和具有季节性的抑郁。在老年患者(参与复杂治疗)(http://compendium.com.ua/info/67093)中的高血压和特发性高血压(I-II期)。
RU专利号2326660C1可以表示为最接近的类似方案，所述专利涉及具有神经保护作用的口服的制备剂型的生产，尤其是美金刚制剂作为谷氨酸能系统的调节剂并且用于治疗痴呆，记忆损害，脑痉挛和脊柱痉挛综合症。美金刚制剂是胶囊的形式，治疗有效量的美金刚包括在填充所述胶囊的物质组合物中，并且所述物质(mass)是粉末或粒状物料的混合物。此外，在胶囊中的物质另外包括佐剂、生理学可接受的赋形剂以及必要时的崩解剂和抗摩物质(润滑物质)。
发明内容
本发明的目的是创造固体剂型，包含在固定组合中的美金刚和褪黑激素，其具有高治疗特性和降低的副作用。
通过新的制备剂型实现了这个目的，其中活性物质的含量可以达到非常高的值，近90％乃至更高，其使用最小量的佐剂，从而支付得起它们的费用并且确保在工业规模上的经济学有利的生产。本发明给出获得所述重要的技术效果的可能性。
因此，保持佐剂的数量处于最小值，消除(但是不排他地)有机溶剂的使用，减少大量的进程和降低生产时间以及成本，形成本发明的必要条件。
本发明目的是旨在用于预防和治疗精神、行为和认知障碍的药物组合物，其具有固体剂型，包含美金刚和褪黑激素作为活性基础，以及佐剂，所述佐剂包括：选自乳糖、淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素、蔗糖、转化糖、右旋糖(dextrose)和葡聚糖结合剂(dextrate)中的至少一种稀释剂；选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、胶状淀粉(jellied starch)中的至少一种崩解剂；选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素衍生物、天然树胶(橡胶，gum)、聚乙二醇、海藻酸钠的结合剂；选自硬脂酸和/或其盐、胶体二氧化硅、滑石、苯甲酸钠、醋酸钠和油酸钠的抗磨剂(润滑剂，anti-frictionagent)，其中以重量％计的组分比例如下所示：
美金刚40.0-90.0
褪黑激素2.0-5.0
稀释剂2.0-50.0
结合剂3.5-10.0
崩解剂1.5-10.0
抗磨剂0.2-3.0。
为了生产制剂，尤其是美金刚和褪黑激素组合物，美金刚和褪黑激素与用于产生固体形式的各种佐剂混合。在一些实施方式中，固体形式是片剂形式，在其他实施方式中，它是适用于产生口服溶液的胶囊或粉末。
本发明的另外方面包括一种用于生产要求的组合物的制备形式的方法。这种方法提供生产要求的组合物的固体剂型，优选通过活性成分和佐剂与水的湿式混合，随后干燥成粒的混合物并且磨碎。要求的发明也包括这些组合物在需要其的人中治疗疾病和/或紊乱的应用，该治疗包括口服给予治疗有效量的根据本发明的组合物。
为了产生本发明，但不排他地，建议组合物包含美金刚和褪黑激素，但是不包含硅酸镁或滑石。根据大量的实施方式，公开的组合物包含美金刚和褪黑激素，一种或多种稀释剂(各自独立地选自淀粉、乳糖一水合物或微晶纤维素)，一种或多种崩解剂(各自独立地选自胶状淀粉或羧甲纤维素)、结合剂和作为润滑剂的抗磨剂。根据其它优选的实施方式，结合剂是聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂是硬脂酸镁。根据仍然其它的实施方式，但不是排他的实施方式，稀释剂可以是乳糖(以一水合物的形式)，崩解剂可以是交联羧甲纤维素(以钠盐的形式)，结合剂是聚维酮。
为了确保以单一剂量递送治疗有效量的美金刚和褪黑激素(以普通单一剂型)的目的，并且为了优化成本、简化和稳定生产过程的目的，选择药学上可接受的佐剂。佐剂的必要条件是它们的惰性以及与美金刚和褪黑激素的化学和物理相容性。在固体剂型中使用的佐剂，例如片剂和胶囊，也可以包括着色剂和色素、遮味物质、增味剂、增甜剂和吸附剂。稀释剂促进具有少量活性药物物质的片剂尺寸的增长。稀释剂包含以α-乳糖或β-乳糖的形式的乳糖。不同类型的乳糖可以由乳糖一水合物、α-乳糖一水合物、无水α-乳糖、无水β-乳糖和凝聚乳糖(agglomerated lactose)组成。其他稀释剂可以包含糖，如蔗糖、转化糖、右旋糖(dextrose)和葡聚糖结合剂(dextrate)。乳糖一水合物是更优选的稀释剂。另外的稀释剂可以是微晶纤维素，包含微粉化的微晶纤维素。
稀释剂可以包含淀粉和淀粉衍生物。淀粉包含从各种禾谷类作物和/或其它的农作物中产生的天然淀粉。此外，淀粉可以包含预成胶状的淀粉和用甘醇酸钠改性的淀粉。淀粉和淀粉衍生物也拥有崩解剂的特性。许多稀释剂也充当崩解剂和结合剂，当产生药物组合物时，应考虑这些附加性能。为了将片剂破坏成活性药物组分和佐剂的颗粒，添加崩解剂，以便推动治疗活性成分的溶解并且改进其生物利用度。淀粉和淀粉衍生物，包括淀粉羧甲酯的钠盐，例如，用甘醇酸钠改性的淀粉，是可适用的崩解剂。
胶状淀粉可以是优选的但不排他的崩解剂。另一种优选的崩解剂是羧甲纤维素钠。
结合剂作为药学上可接受的佐剂用于湿法制粒，以便在颗粒体中提升治疗活性物质和其它佐剂的浓度。为了改进粉末的流动性和压制的质量，添加结合剂。结合剂包含纤维素衍生物，如微晶纤维素，甲基纤维素，羧甲纤维素，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟基丙基纤维素。其它的结合剂选自诸如聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、天然树胶(橡胶，gum)，即，阿拉伯胶、黄蓍胶、古柯和果胶(pectin gum)、淀粉糊、预成胶状的淀粉(预胶凝淀粉)、聚乙二醇和海藻酸钠等物质。
聚乙烯吡咯烷酮，尤其是聚维酮，是优选的结合剂。
为了防止片剂附着于工艺表面并且在压制期间减少附着的目的，在固体剂型生产期间使用抗磨剂，它们是润滑性和滑动性物质。这样的物质包含硬脂酸，硬脂酸盐，例如，硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酰醇富马酸钠、滑石、苯甲酸钠、乙酸钠和油酸钠。对于润滑剂的选择，但不排他地，是硬脂酸镁。
为了改进流动性，为了减少颗粒之间的摩擦，在固体剂型中使用润滑物质。润滑物质具有稀释剂以及凝固组分的特性。根据美金刚和褪黑激素的组合物的仍进一步的实施方式，基于组合重量，活性物质含量是近似地30-50％。优选地，它的组合物包含作为乳糖一水合物的稀释剂(但不排他地)，作为微晶纤维素的第二稀释剂(但不排他地)，作为胶状淀粉的崩解剂(但不排他地)，作为羧甲纤维素的第二崩解剂(但不排他地)，作为聚乙烯吡咯烷酮的结合剂(但不排他地)，以及作为硬脂酸镁的润滑剂(但不排他地)。根据仍进一步优选的实施方式，基于组合物的重量，乳糖一水合物形成(占)大约25-40％，微晶纤维素形成大约5-15％，胶状淀粉形成大约5-10％，羧甲纤维素钠形成大约1-5％，聚乙烯吡咯烷酮形成大约1-5％并且硬脂酸镁形成大约0.2-2.0％。
根据几种最优选的实施方式，基于组合物重量，活性来源(活性源)形成大约40.0％，乳糖一水合物形成大约28.7％，微晶纤维素形成大约10.4％，淀粉形成大约10.9％，羧甲纤维素形成大约4.0％，聚乙烯吡咯烷酮形成大约5.2％并且硬脂酸镁形成大约0.8％。
根据仍进一步的实施方式，基于组合物的重量，美金刚和褪黑激素形成大约70-80％。基于组合物的重量，优选地，这种组合物包含稀释剂(如乳糖一水合物)，优选地大约3-20％；基于组合物的重量，崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠，优选地大约2-10％；基于组合物的重量，结合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，优选地大约2-10％；基于组合物的重量，润滑剂，例如硬脂酸镁，优选地大约0.2-2.0％。
根据仍进一步的实施方式，基于组合物的重量，美金刚和褪黑激素形成大约80％，稀释剂是乳糖一水合物，基于组合物的重量，其形成8-15％；崩解剂是羧甲纤维素，基于组合物的重量，其形成1-10％；结合剂是聚乙烯吡咯烷酮，基于组合物的重量，其形成1-10％；抗磨润滑剂是硬脂酸镁，基于组合物的重量，其形成0.2-2.0％。
根据几种更优选的实施方式，稀释剂是乳糖一水合物，并且基于组合物的重量，它可以形成大约9.5％，崩解剂是交联羧甲纤维素，并且基于组合物的重量，它可以形成大约5％，结合剂是聚维酮，并且基于组合物的重量，它可以形成大约5％，润滑剂是硬脂酸镁，并且基于组合物的重量，它可以形成大约0.5％。
根据其它的实施方式，基于组合物的重量，美金刚和褪黑激素形成大约90％。优选地，但不排他地，这种组合物包含稀释剂(如乳糖一水合物)，基于组合物的重量，在3-10％范围内；崩解剂，例如，羧甲纤维素，基于组合物的重量，优选地大约2-5％；结合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，基于组合物的重量，优选地大约2-5％；润滑剂，例如，硬脂酸镁，基于组合物的重量，优选地大约0.2-2.0％。根据其它更优选的实施方式，稀释剂是乳糖一水合物，并且基于组合物的重量，它可以形成大约3.5％，崩解剂是交联羧甲纤维素，并且基于组合物的重量，它可以形成大约3％，结合剂是聚维酮，并且基于组合物的重量，它可以形成大约3％，润滑剂是硬脂酸镁，并且基于组合物的重量，它可以形成大约1％。
根据另外的实施方式，建议的发明提供50mg，100mg或150mg美金刚含量，以及3mg、5mg或10mg褪黑激素含量，其中，基于组合物的重量，美金刚/褪黑激素形成45％至90％。根据仍进一步的实施方式，基于组合物的重量，美金刚/褪黑激素形成60％至90％或70-80％。根据另外的实施方式，这种组合物包含一种或多种淀粉，如玉米淀粉、乳糖一水合物、微晶纤维素、胶状淀粉、羧甲纤维素；淀粉羧基甲基酯的钠盐；聚乙烯吡咯烷酮，羟甲基丙基纤维素；硬脂酸镁；和无机盐，如滑石。根据又一种实施方式，这种组合物包含乳糖一水合物、玉米淀粉、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、滑石和硬脂酸镁。
根据另一种实施方式，这种组合物包含乳糖一水合物、微晶纤维素、胶状淀粉、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁。根据又一种实施方式，这种组合物包含乳糖一水合物、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁。
优选地，美金刚和褪黑激素的标准剂量是以固体剂型(如片剂或胶囊)以及更优选地片剂的形式。尤其是，在具有250mg重量的片剂中，这种片剂可以包括30mg，50mg和/或，优选地，100mg美金刚以及3mg，5mg，10mg褪黑激素。根据其它的实施方式，在500mg片剂中，片剂可以包含多达(最多，up to)150mg美金刚以及多达5mg褪黑激素，在700mg片剂中，片剂可以包含200mg美金刚以及多达10mg褪黑激素，以及在1000mg片剂中，片剂可以包含200mg美金刚以及多达20mg褪黑激素。
根据仍进一步的实施方式，在150mg片剂中，片剂可以包含100mg美金刚以及多达5mg褪黑激素，在250mg片剂中，片剂可以包含200mg美金刚以及多达10mg褪黑激素，在375mg片剂中，片剂可以包含300mg美金刚以及多达5mg褪黑激素，以及在500mg片剂中，片剂可以包含400mg美金刚。
根据这种剂型的仍然进一步的实施方式，在125mg(+/-3mg)片剂中，它可以包含100mg美金刚以及多达3mg褪黑激素，在225mg(+/-5mg)片剂中，它可以包含150mg美金刚以及多达5mg褪黑激素，在340mg(+/-5mg)片剂中，它可以包含200mg美金刚以及多达10mg褪黑激素，以及在美金刚和多达10mg褪黑激素的450mg片剂中，它可以包含250mg美金刚以及多达15mg褪黑激素。在125mg胶囊中，胶囊可以包含25mg、50mg或100mg美金刚和多达3mg褪黑激素，或在250mg胶囊中，胶囊可以包含200mg美金刚，和多达10mg褪黑激素。以一种类似的方式，在115mg胶囊中，胶囊也可以包含100mg美金刚和多达3mg褪黑激素，或在230mg胶囊中，胶囊也可以包含200mg美金刚和多达10mg褪黑激素。
根据一种实施方式，本发明提供一种用于生产美金刚和褪黑激素固体剂型的方法，其采用美金刚和褪黑激素与佐剂和水的湿式混合，颗粒混合物(granulated mixture)的干燥和磨碎(grind)。根据这种实施方式，压制完成的混合物(finished mixture)用于生产片剂。根据其它的实施方式，完成的混合物可以用于胶囊化。
根据本发明的生产片剂的方法推荐如下。
将美金刚、褪黑激素和乳糖装填至反应器中。向混合器中输送产生的混合物，其中，为了除尘，以适合产生胶凝淀粉溶液和粉末的比率，连续添加羧甲纤维素和淀粉。用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿。对于实施本发明的这个实施方式，活性物质和佐剂的组合物是最佳的，并且能够产生符合药典要求的质量片剂。在混合之后，用胶凝淀粉溶液润湿在混合器中的物质(mass)。
通过改变胶凝淀粉的浓度，控制强度(浓度，strength)参数和片剂分解。随后，从混合器卸载片剂物质，并且在沸腾床上干燥。通过输送它至具有1.2-2mm孔的筛上，对完成的物质进行制粒，并且装填至混合器中，然后，添加淀粉和硬脂酸钙的混合物，并且混合所有组分。为了生产片剂物质，输送制粒物(granulated matter)。向混合器中装填干燥的制粒物，添加硬脂酸钙，混合所有组分1-2分钟。从反应器卸载除尘的片剂物质并且输送至生产片剂的阶段。使用圆形冲模在转轮印刷机(rotary press)上生产片剂。
具体实施方式
本发明的最佳实施模式
实施例1.美金刚/褪黑激素片剂的组成(表1)
表1
物质 mg 重量％
美金刚 100 40.00
褪黑激素 5 2.00
乳糖 70 28.00
微晶纤维素 24.75 9.90
淀粉 26 10.40
聚维酮 12.5 5.00
交联羧甲纤维素 9.75 3.90
硬脂酸钙 2 0.80
片剂总重量 250 100.00
实施例2.美金刚/褪黑激素片剂的组成(表2)
表2
物质 mg 重量％
美金刚 100 83.332
褪黑激素 5 4.167
乳糖 5.25 4.375
微晶纤维素 1.25 1.042
淀粉 2.25 1.875
聚维酮 2 1.667
交联羧甲纤维素 2.25 1.875
硬脂酸钙 2 1.667
片剂总重量 120 100.00
实施例3.具有高剂量美金刚和褪黑激素的组合物(表3)
表3
物质 mg 重量％ mg 重量％
美金刚 100.00 89.83 200.00 88.95
褪黑激素 3.00 2.69 10.00 4.45
乳糖 3.00 2.69 4.50 2.00
聚维酮 2.00 1.80 4.12 1.83
交联羧甲纤维素 2.12 1.91 4.12 1.83
硬脂酸钙 1.20 1.08 2.10 0.94
片剂总重量 111.32 100 224.84 100
可以通过产生如胶囊(优选固体明胶胶囊)的最终药物来实施建议的发明。固体明胶胶囊可以通过用制备的混合物填充胶囊的长部分以及用机器模式胶封(capsuling)胶囊的长部分而制成。根据实施建议的发明的方式，实现一种生产美金刚和褪黑激素的完成的剂型的方法。对于这一点，用佐剂干燥混合美金刚和褪黑激素。根据一种实施方式，将乳糖、羧甲纤维素、美金刚和褪黑激素、淀粉的筛分粉末装填至混合器中并且彻底混合。添加胶体二氧化硅的筛分粉末至生产的物质中，混合，随后添加筛分的硬脂酸镁。彻底混合生产的混合物。将生产的物质提供用于胶囊化。
实施例4.美金刚/褪黑激素胶囊的组成(表4)
表4
物质 mg 重量％ mg 重量％
美金刚 50 40.13 100 80.0
褪黑激素 3 2.41 5 4.0
乳糖 59.5 47.75 9.25 7.4
聚维酮 5.75 4.62 2 1.6
交联羧甲纤维素 5.75 4.61 6.75 5.4
硬脂酸钙 0.6 0.48 2 1.6
片剂总重量 124.6 100 125 100
应当提及的是，根据建议的发明，固体剂型可以包括片剂和胶囊以及滴剂、锭剂、粉末、淀粉胶囊，等等。
建议的发明的其它方面也涉及这些组合物在需要其的哺乳动物中预防和治疗疾病或紊乱的应用，其中，这样的应用包括向这样的哺乳动物给予治疗有效量的根据本发明的组合物。尤其是，这些组合物适合于预防和治疗精神、行为和认知障碍。
实施例5.药理活性的研究
本研究的受试者是患有混合痴呆的25名患者以及患有阿尔茨海默氏症的12名患者。患者的平均年龄是70±3年。在ICD-10下，已经根据痴呆标准诊断出痴呆[International statistic classification of diseases andproblems relating to health.Tenth revision(ICD-10).V.1(Part 1).Geneva:WHO,1995；p.315,510-1]。根据临床痴呆评定量表-CDR，已经评估痴呆严重性[Hughes CP,Berg L,Danziger WL et al.A new clinical scale for thestaging of dementia.Brit J Psychiatry 1982；140:566-72]。在患有混合痴呆的患者组中，它是1.2±0.3，在患有阿尔茨海默氏症的组中-1.1±0.36。所有患者再分成两组。第一组接受每天一次50mg美金刚。第二组接受根据实施例4的胶囊。对患者实施复杂的神经学研究已有半年，研究包括对精神状态(MMSE)的简要评估，在痴呆量表下视觉和听觉-语言记忆的测试，时钟绘图(画钟)测试以及对注意力-Schulte表的测试。结果已经使用用于社会科学(SPSS)，版本10.0的统计程序包处理。
结果：在开始给予制剂的1.5个月内，患者显示出认知障碍现象的可靠的降低。在6个月内，在第一组中，精神状态评估的总分值增加1.5±0.3，视觉记忆增加0.5±0.2，时钟绘图测试增加0.2±0.1，Schulte测试降低20.5±3.6；在第二组中，分别为：2.4±0.5，0.8±0.2，0.4±0.1，36.2±4.5。
对于来自第一组的两位患者，因为观察到颅内压的上升，因而有必要降低剂量。
第一组中，25％患有阿尔茨海默氏症的患者和86％患有混合痴呆的患者，记录了积极的治疗效果。第二组中，观察到对40％患有阿尔茨海默氏症的患者和92％患有混合痴呆的患者具有积极效果，没有观察到显著的副作用。在其他患者中观察到状态稳定效果。
因此明显看出，当它与褪黑激素相结合时，美金刚效果的显著增加。
正如在本文中提供的材料、方法和实施例是纯粹说明性的，并且决不应当视为限制建议的发明的范围和/或本质，除技术、科学和实验数据在公开的发明的应用领域中是众所周知的情况外。
工业实用性
本发明涉及医药和药物化学工业领域，即，神经学领域，并且涉及用于预防和治疗精神、行为和认知障碍的包含美金刚和褪黑激素的新组合物。

Claims (10)

1.一种用于预防和治疗精神、行为和认知障碍的固体剂型形式的药物组合物，其特征在于，它包含作为活性来源的美金刚和褪黑激素以及佐剂，所述佐剂包含：选自乳糖、淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素、蔗糖、转化糖、右旋糖和葡聚糖结合剂中的至少一种稀释剂；选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、胶状淀粉中的至少一种崩解剂；选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素衍生物、天然树胶、聚乙二醇、海藻酸钠的结合剂；选自硬脂酸和/或其盐、胶体二氧化硅、滑石、苯甲酸钠、醋酸钠和油酸钠的抗磨剂，其中以重量％计的组分含量如下所示：
美金刚 40.0-90.0
褪黑激素 2.0-5.0
稀释剂 2.0-50.0
结合剂 3.5-10.0
崩解剂 1.5-10.0
抗磨剂 0.2-3.0。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它包含基于所述组合物的重量70-80％的量的美金刚和褪黑激素的组合。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它包含基于所述组合物的重量70-80％的量的美金刚和褪黑激素的组合，基于所述组合物的重量3-20％的量的稀释剂乳糖一水合物；基于所述组合物的重量2-10％的量的崩解剂交联的羧甲基纤维素钠；基于所述组合物的重量2-10％的量的结合剂聚乙烯吡咯烷酮；基于所述组合物的重量0.2-2.0％的量的抗磨剂硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含基于所述组合物的重量60-90％的量的美金刚和褪黑激素的组合。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它是片剂的形式。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，它包含大约100mg美金刚和5mg褪黑激素。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，包含大约150mg美金刚和10mg褪黑激素。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，包含大约30mg美金刚和3mg褪黑激素。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它是固体胶囊的形式。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它包含以重量％计的以下各项：
美金刚 89.83％
褪黑激素 2.69％
乳糖 2.69％
聚维酮 1.80％
交联羧甲纤维素 1.91％
硬脂酸钙 1.08％。
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