CN104324081A - 一种延胡索超细粉体及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种延胡索超细粉体及其制备方法和应用，该方法具体包括以下步骤：一：将延胡索鲜品洗净，摊开晾晒掉表面水分，微波干燥，去除30%~40%的水分，摊开晾除表面水分；二：采用冷冻干燥技术进行干燥，粉碎，制成粗粉，混合均匀，再进行灭菌处理；三：将粗粉用超微粉碎设备粉碎成粒径为0.5-3微米的超微粉即可。本发明还提供了一种延胡索超细粉体用于制备治疗脑供血不足引起疾病的药物的用途，所述疾病临床症状为记忆力减退或眩晕，疗效显著。采用本发明的制备方法制成的延胡索超细粉体具有以下优点：破壁增效；高效免煎；节省药材；原汁原味；便于配伍；方便卫生。

Description

一种延胡索超细粉体及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及中药制剂，尤其是涉及延胡索超细粉体及其制备方法和应用。 

  

背景技术

延胡索（Corydalis yanhusuo W. T. Wang ex Z. Y. Su et C. Y. Wu），罂粟科、紫堇属多年生草本，别名：延胡、玄胡索、元胡索、元胡。中国传统药材。主要产于浙江和江苏。其块茎含紫堇碱、原阿片碱等多种生物碱，经制成粉剂或醋制流浸膏等，主治心腹腰膝诸痛；月经不调；症瘕；崩中；产后血晕；恶露不尽；跌打损伤。有镇痛、镇静、催眠作用。高9～20厘米。块茎球形。花瓣紫红色；蒴果圆柱形，两端渐狭。夏季开花。延胡索作为常用镇痛类中药，是浙江中药材著名的浙八味之一。因此提高和保证延胡索药材及饮片质量的研究工作是非常重要的。 

现代健康的需要，在中药制剂领域在传承、复兴和发扬中形成众多中医药老字号品牌，如同仁堂（1669）、胡庆余堂（1874）、大生祥（1885）、韩杏堂（1901）、阜通（1644）、杏和堂（1600）、公益大、陈直翁、怀德鹤（1948）、老人和泰、翁长春（1699）、傅济春、雅观斋（明万历年间）、雷允上等以及中医药健康茶老字号品牌如万泰元(1860)、朱乾升、大鹏红日、乾泰聚等，其中万泰元茶號更是荣获1915年万国世界博览会金奖、1926年美国费城世界博览会甲等大奖和1929年首届西湖博览会金奖。但由于延胡索本身的材质特性，采挖后，如果不及时处理而直接晾晒，存在整个药材几个月都晒不干的问题，期间会发霉变质。如果趁鲜切片晾晒，又有片质松散，容易破碎，干燥后片形难看，药性损失大，质量差。多年来的解决办法是采挖后洗净，在沸水中煮至恰无白心时，取出，晒干。2005版《中国药典》中也沿用此法，将洗净的延胡索置于沸水中煮至恰无白心时，取出晒干，即为目前市场上流通的延胡索药材。 

煮制法存在的问题有： 

1、产地加工方法不统一，具体操作不规范，煮制品质量控制存在差异。药材煮至符合质量要求的判断，是根据煮至透心、煮至恰无白心、煮至有玻璃心、煮至切面黄色，中心无白心时等概念描述，全凭各人主观经验、直观现象来判断掌握，缺乏数据化质量控制指标，缺乏客观性和严格性。

2、煮制后药材成分流失大，经研究测定，未煮的延胡索其总碱和乙素含量明显高于煮制后的药材。 

3、煮制后的药材含水量大，药材晒干需很长时间，期间很容易发霉变质。如果在阴雨连绵的天气里没有小心堆放，会造成延胡索“蟹黄”，即手稍稍用力，药材的表皮就会破损，里面成粉末状，无法作为正常的商品出售流通，造成不必要的损失。 

4、中医临床上常用醋制延胡索入药，在临床配方应用之前还需要再加工一次——醋制，由于延胡索药材在产地已经煮过，质地坚硬，角质化严重，再直接加入醋炮制时，吃不进去醋。若采用醋炒法炮制，加热后醋挥发较多，很少一部分才能进入药材，很难达到炮制的目的。若采用醋煮法煮4~6小时，二次煮制后不仅引起成分的再次流失，导致饮片质量下降，同时还会增加不必要的资源浪费。 

目前市场上急需一种延胡索的制备方法，以解决现有煮制法中存在的多种问题。 

在人类各种疾病死因的排序中，脑血管病一直位居前三位之内，我国有3500万脑血管病患者，目前在我国城市居民中已位居死因首位。脑血管病具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点，是中老年人致死和致残的主要疾病。由于老年人口的不断增加和生活水平的提高，脑血管病的发病率仍在不断上升。统计资料表明：我国脑部疾病的发病率占人口的12.6%，其中脑血管疾病患者有3500万，每年新增260万。 

对于许多脑血管病患者来说，脑供血不足（脑缺血）是亟需解决的问题。脑缺血是由于脑动脉硬化等原因，使脑动脉管腔狭窄，血流减少或完全阻塞，脑部血液循环障碍，脑组织受损而发生的一系列症状。症状多见头晕、头痛、健忘、失眠、嗜睡、打哈欠、视物模糊等。治疗方法可分为直接改善脑心供血和能量代谢的对症治疗，以及阻止动脉硬化进程和消除狭窄闭塞血管的病因治疗。 

慢性脑供血不足可引发脑缺血缺氧，使脑实质发生广泛弥散性病变，脑的整合机能就会明显受损。患者可出现头痛、眩晕、耳鸣、肢体麻木、失眠、多梦、记忆力明显减退等症状。有的还会表现为性格突然改变，与平日反差极大等。这都表明老年人存在着由于慢性脑供血不足所引起的脑功能衰退的症状。另外，还有一种情况更应引起人们的高度警惕：中老年人突然一侧肢体麻木或无力，不能持物，嘴角歪斜，说话不清楚，单眼黑朦或视物飘动等。此类症状可反复发作，这在医学上称为“短暂性脑缺血”，是中风即将来临的信号。 

脑供血不足常引起的疾病临床症状为记忆力减退或眩晕。 

经研究表明，延胡索在治疗脑供血不足引起的疾病治疗上，有着不错的效果，如何处理延胡索，使其药效增强，或者如何配制一种含有延胡索的药用组合物，使其在治疗脑供血不足引起的疾病治疗上能够取得更好的效果，成为急需解决的问题。 

  

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种延胡索超细粉体制备方法以及用途，用来解决上述问题。 

在本发明的第一方面，提供了一种延胡索超细粉体制备方法，具体包括以下步骤： 

步骤一：将延胡索鲜品洗净，摊开晾晒掉表面水分，微波干燥，去除30%~40%的水分，摊开晾除表面水分；

步骤二：采用冷冻干燥技术进行干燥，粉碎，制成粗粉，混合均匀，再进行灭菌处理；

步骤三：将粗粉用超微粉碎设备粉碎成粒径为0.5-3微米的超微粉即可，所述的超微粉碎的条件为：粉碎温度15-22℃，进入超微粉碎机时的压力为1-2Mpa，粉碎压力2-6Mpa，气流速度200-285m/s，粉碎的时间1-3h。

优选的，在步骤一与步骤二之间，还有一醋制过程，即将晾除表面水分的延胡索加醋炒制，延胡索与醋的重量份配比为10：1，炒制温度为130℃~150℃，炒制时间为18~20分钟，醋制后的延胡索再进入步骤二处理。 

优选的，所述醋为陈醋，且总酸≥4.50g/100ml。 

优选的，步骤二中的灭菌处理，是采用射线灭菌、微波灭菌、湿热蒸汽灭菌或臭氧灭菌方法中的任一种或几种。 

优选的，步骤三中的超微粉经干法激光粒度测定仪测定其粒径为0.5~2微米，粒径小于65微米颗粒累积不少于90%。 

优选的，步骤三中，采用超微粉碎设备粉碎时，介质体积填充率为60~75%，且在-20~-40℃的低温状态下粉碎制备成超微粉。 

在本发明的第二方面，采用所述的制备方法制得的延胡索超细粉体。 

在本发明的第三方面，提供了采用所述的制备方法制备的延胡索超细粉体用于治疗脑供血不足引起疾病的药物的用途。 

本发明提供的延胡索超细粉体，不仅可以制成饮片，还可以制成其他形式的药剂，如胶囊等。 

采用本发明的方法制备的延胡索超细粉体治疗治疗脑供血不足引起疾病的效果非常好，不仅可以有效的治疗反应迟钝或视力减退，对临床症状为记忆力减退或眩晕也有很好的治疗效果。 

本发明采用超微粉体技术将延胡索粉碎成1～75μm超微粉，该制备方法制成的延胡索超细粉体具有以下优点： 

1、破壁增效：通过细胞破壁的先进工艺，使药材植物细胞破壁率提高，使原材料的药效成份能透过破碎的细胞核和细胞壁，充分完全的释放出来，从而使1g的超细粉体的有效成份利用率相当于传统药物的5g，大幅度提高药效；

2、高效免煎：原材料药效成分可以在几分钟内快速溶出，起效快，疗效好，用药剂量少于传统中药，但疗效更优；且避免了传统中药煎煮的麻烦，方便使用；

3、节省药材：原材料通过超微破壁后能最大限度地溶出有效成份，比传统中药有大幅度地增加，增加药物的比表面积，使其吸收速率和吸收量增加，而且更有利于人体吸收，从而节省了大量药材。

4、原汁原味：超微粉体是采用气流破璧与振动破壁等先进的超微细胞破壁技术及现代制剂技术精制而成，生产工艺中原料基本未发生化学变化，只是物理性状的改变，因而保留了传统中药原有的特色。 

5、便于配伍：超微粉体保持了传统中药能适应中医辨证施治，随症加减的配方特色，方便医生处方配伍。 

6、方便卫生：超微粉体制成饮片或胶囊后，服用、携带、保存都十分方便；生产工艺先进，质量可控，经灭菌处理克服了传统中药易霉变生虫、难以保管的缺点。 

  

此外，本发明提供的延胡索超细粉体，在制备治疗脑供血不足引起疾病上，如疾病临床症状为记忆力减退或眩晕，疗效显著。

  

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。 

实施例一： 

称取1000kg延胡索鲜品，对其做以下步骤的处理：

步骤一：将延胡索鲜品洗净，摊开晾晒掉表面水分，微波干燥，去除30%~40%的水分，摊开晾除表面水分，在这个过程中会除去大量的杂质，这样更加有利于进一步的制作下一个过程，将晾除表面水分的延胡索加醋炒制，延胡索与醋的重量份配比为10：1，炒制温度为140℃，炒制时间为20分钟。所述醋为陈醋，且总酸≥4.50g/100ml。醋制的过程如下，取净延胡索置入真空气相置换式润药机，抽真空使相对真空度达到-70KPa，维持真空度不变加米醋，恢复常压，闷润40min，将上述物料平铺在托盘上，物料厚度为1cm，置入微波炉中加热，微波频率2450±50MHz，炉内温度120℃，加热12min，期间物料翻动2 次，结束时，取出物料，放凉，即得。

本实施例方法炮制的醋延胡索具有抗心肌缺血和镇静作用。制得的醋延胡索质量检测结果见表1，结果符合药典标准。 

表1 

步骤二：采用冷冻干燥技术将处理后的延胡索进行干燥，粉碎，制成粗粉，混合均匀，再进行微波灭菌处理；除微波灭菌处理外，也可以采用射线灭菌、湿热蒸汽灭菌或臭氧灭菌。

步骤三：将粗粉用超微粉碎设备粉碎成粒径为0.5-3微米的超微粉即可，所述的超微粉碎的条件为：粉碎温度15-22℃，进入超微粉碎机时的压力为1-2Mpa，粉碎压力2-6Mpa，气流速度200-285m/s，粉碎的时间1-3h。采用超微粉碎设备粉碎时，介质体积填充率为60~75%，且在-20~-40℃的低温状态下粉碎制备成超微粉。 

原材料1000kg延胡索鲜品最终制得延胡索超细粉体500kg，采用本发明制得的延胡索超细粉体与现有技术相比脑供血不足，尤其是慢性脑供血不足与记忆力减退或眩晕等脑部症状有着显著的疗效，具有突出的实质性特点和显著的进步，因此具有创造性，目前在发病机制及治疗方法等方面又有着明显的区别。目前对于慢性脑供血不足者，还主要是以药物干预治疗为主，没有明确的治疗药物。治疗头痛的药物不一定具有治疗脑供血不足的作用，甚至会引起其他不良反应。 

实施例二： 

称取1000kg延胡索鲜品，对其做以下步骤的处理：

步骤一：将延胡索鲜品洗净，摊开晾晒掉表面水分，微波干燥，去除30%~40%的水分，摊开晾除表面水分，在这个过程中会除去大量的杂质，这样更加有利于进一步的制作下一个过程，将晾除表面水分的延胡索加醋炒制，延胡索与醋的重量份配比为10：1，炒制温度为140℃，炒制时间为20分钟。本实施例方法炮制的醋延胡索具有抗心肌缺血和镇静作用。步骤二：采用冷冻干燥技术将处理后的延胡索进行干燥，粉碎，制成粗粉，混合均匀，再进行微波灭菌处理；除微波灭菌处理外，也可以采用射线灭菌、湿热蒸汽灭菌或臭氧灭菌。步骤三：将粗粉用超微粉碎设备粉碎成粒径为0.5-3微米的超微粉即可，所述的超微粉碎的条件为：粉碎温度15-22℃，进入超微粉碎机时的压力为1-2Mpa，粉碎压力2-6Mpa，气流速度200-285m/s，粉碎的时间1-3h。采用超微粉碎设备粉碎时，介质体积填充率为60~75%，且在-20~-40℃的低温状态下粉碎制备成超微粉。

采用本发明制备的延胡索超细粉体在脑供血不足，尤其是慢性脑供血不足与记忆力减退或眩晕等脑部症状有着显著的疗效，具有现有技术达不到的技术效果，因此具有创造性，目前在发病机制及治疗方法等方面又有着明显的区别。目前对于慢性脑供血不足者，还主要是以药物干预治疗为主，没有明确的治疗药物，治疗头痛的药物不一定具有治疗脑供血不足的作用，甚至会引起其他不良反应。 

为了更好的理解本发明，下面通过观察实施例1~4制成药物的胶囊剂型（下称胶囊1~4）治疗脑供血不足模型大鼠记忆力和眩晕的影响，来说明药物在治疗脑供血不足方面的治疗作用。 

本发明提供延胡索超细粉体胶囊治疗慢性脑供血不足的试验研究，具体如下。 

一、     材料和方法 

1、动物分组：雄性SD大鼠600只，10周龄，体重250±20g，随机分为6组，每组各100只。

（1）胶囊组1：内含药物为实施例1中制得的。 

（2）胶囊组2：内含药物为实施例2中制得的。 

（3）胶囊组3：内含药物为实施例3中制得的。 

（4）胶囊组4：内含药物为实施例4中制得的。 

胶囊组1~4于造模后8周开始灌服中药胶囊2g/kg/天，每天一次，连续4周。 

（5）尼莫地平组：是天津市中央药业有限公司出品的药物，商品名称：尼达尔； 

通用名称：尼莫地平片；英文名称：Nimodipine。其化学名称为：1－甲基乙基－2－甲氧乙基，1，4－二氢－2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－3，5－吡啶二羧酸酯。分子式：C21H26N2O7 ，分子量：418.45。口服：一次30mg，一日3次。

（6）    模型对照组，以等体积生理盐水替代胶囊，余同胶囊组。 

2、大鼠脑供血不足模型研制：参考Torre [Torre Jc, Fortin t，park GA, et al. ChroniccereBRovascular insufficiency induces dementia-induces dementia-like deficits in agedrats. Brain Res，1992，582 (2) :186_195.]等方法制作大鼠两侧颈动脉 结扎模型（2V0)。大鼠经10%水合氯醛3. Oml/kg腹腔注射麻醉后固定于手术板上，取颈部 正中切口剪开皮肤，钝性分离各层组织，看到颈内，颈外动脉分叉，分离迷走神经，用4-0号 线结扎双侧颈总动脉，逐层缝合。术中保持肛温37°C -38°C，术后饲养环境温度23°C，自由饮食。 

3、学习记忆测定：采用Y型迷宫实验。将大鼠置于Y型迷宫箱内，适应环境3分 钟后开始实验。顺时针依次电击大鼠，大鼠学习记忆成绩以达到连续10次中有9次正确所 需的电击次数表示，用达9/10次正确所需的电击次数多少表示大鼠学习记忆功能的优劣。 实验动物分别于2V0前、2V0后8周、2V0后12周、2V0后16周各进行Y型迷宫测试并记录 成绩。 

4、眩晕潜伏期测定：调节旋转诱导仪旋转速度200r/min。大鼠旋转1分钟后置 于底部带电周围绝缘的50cm*50cm*40cm实验箱内，即刻电击。（实验箱中央置一直径6. 5cm高 10cm的圆柱形橡胶）。大鼠从旋转停止到跳上橡胶柱逃避电击并在橡胶柱上保持30秒即为 眩晕潜伏期。潜伏期越长提示眩晕越严重。所有动物于2V0前、2V0后8周、2V0后12周、 2V0后16周各测定一次眩晕潜伏期。 

二、     实验结果 

1、胶囊对脑供血不足大鼠学习记忆功能的影响

所有大鼠造模前Y形迷宫试验大鼠学习记忆成绩，以达到连续10次中有9次正确所需的电击次数表示，用达9/10次正确所需的电击次数多少表示大鼠学习记忆功能的优劣。

如表1所示，大鼠2V0前正确学习记忆功能大约需要9次左右。大鼠2V0后，随着时间延长，学习记忆成绩逐渐下降。 

如表1中所示，尼莫地平组与2V0组无明显差异，P > 0. 05。 

胶囊组1~4的学习记忆成绩普遍高于尼莫地平组与2V0组，有明显差异，P <0.05。尤其是胶囊组4，其效果最佳。 

实验结果表明，胶囊组能有效改善2V0大鼠记忆功能，尤其是胶囊组4。 

表1：胶囊对脑供血不足大鼠学习记忆功能的影响 

*与2V0组比较P <0.05。

2、胶囊对脑供血不足大鼠眩晕潜伏期的影响 

如表2所示，所有大鼠造模前眩晕潜伏期为95~98秒。大鼠2V0后，随着时间延长眩晕潜伏期增大。

如表2所示，2V0组后8周、 12周、16周的眩晕潜伏期分别为130.34±24、147.32±33、154.13±52，与2V0前有明显差异， P > 0. 05。 

如表2所示，尼莫地平治疗后各时间点与2V0组无明显差异，P > 0. 05。 

如表2所示，胶囊组1~4用于治疗后，在第12周与第16周的眩晕潜伏期与2V0组比较有明显差 异，P < 0. 05。提示胶囊能有效改善2V0大鼠眩晕潜伏期作用。在这四组汇总，胶囊组4的效果最为明显，更优于其他的胶囊组。 

  

表2：胶囊对脑供血不足大鼠眩晕潜伏期的影响

#与假手术组比较P < 0. 05 与2V0组比较P < 0. 05

结论：本实验结果表明，通过本发明制备的延胡索超细粉体对治疗脑供血不足引起的记忆力减退或眩晕，有着明显效果。 

  

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。 

Claims (8)

1.一种延胡索超细粉体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤一：将延胡索鲜品洗净，摊开晾晒掉表面水分，微波干燥，去除30%~40%的水分，摊开晾除表面水分；

步骤二：采用冷冻干燥技术进行干燥，粉碎，制成粗粉，混合均匀，再进行灭菌处理；

步骤三：将粗粉用超微粉碎设备粉碎成粒径为0.5-3微米的超微粉即可，所述的超微粉碎的条件为：粉碎温度15-22℃，进入超微粉碎机时的压力为1-2Mpa，粉碎压力2-6Mpa，气流速度200-285m/s，粉碎的时间1-3h。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤一与步骤二之间，还有一醋制过程，即将晾除表面水分的延胡索加醋炒制，延胡索与醋的重量份配比为10：1，炒制温度为130℃~150℃，炒制时间为18~20分钟，醋制后的延胡索再进入步骤二处理。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醋为陈醋，且总酸≥4.50g/100ml。

4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤二中的灭菌处理，是采用射线灭菌、微波灭菌、湿热蒸汽灭菌或臭氧灭菌方法中的任一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤三中的超微粉经干法激光粒度测定仪测定其粒径为0.5-2微米。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，采用超微粉碎设备粉碎时，介质体积填充率为60~75%，且在-20~-40℃的低温状态下粉碎制备成超微粉。

7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法制得的延胡索超细粉体。

8.权利要求7所述的延胡索超细粉体在准备治疗脑供血不足引起疾病的药物的应用。