CN104307075A

CN104307075A - 粉末吸入器

Info

Publication number: CN104307075A
Application number: CN201410566433.3A
Authority: CN
Inventors: M.凯姆珀; J-E.舒尔兹
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2009-10-02
Filing date: 2010-09-30
Publication date: 2015-01-28
Anticipated expiration: 2030-09-30
Also published as: CN102573972A; EP3189869B1; EA023920B1; BR112012007303B1; PL2482904T3; JP5744883B2; JP2013506472A; BR112012007303A2; EA201200374A1; JP2015128654A; DK2482904T3; AR078514A1; EP2482904A2; ZA201201731B; WO2011039307A4; CA2776286A1; KR20120084302A; NZ599305A; AU2010302695A1; EP3189869A1

Abstract

本发明涉及一种自胶囊吸入粉末状药物的吸入器，其包括：下部构件(6)，收纳于该下部构件(6)中的平板(3)，和插入该下部构件(6)中的固持件(18)，可在该平板(3)上闩锁至该下部构件(6)的嘴件(2)，在封闭位置覆盖该嘴件(2)且通过闭合元件(14)闩锁的盖罩(1)，该下部构件(6)及该盖罩(1)通过转轴(4)彼此可旋转地连接，和-可自静止位置移动和动作并同时与至少一个销(8，11)共同操作的致动部件(7，10)，至少一个销可穿入固持件(18)中且位于内部致动部件(10)的销固持件中。在该固持件(18)中，可插入可更换管(22)作为喷出通道，其包括具有胶囊的胶囊室(21)。

Description

粉末吸入器

本申请是基于申请日为2010年9月30日，申请号为201080044640.2(PCT/EP2010/064562)，发明名称为：“粉末吸入器”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种根据权利要求1的预先特征化条款的吸入器。

现有技术

现有技术已知的吸入器公开在例如EP 0703800 B1或EP 0911047 A1中。由上述公开已知的吸入器具有碟形下部构件和一个匹配的相同碟形盖，其可通过在边缘区域中所设的铰链的方式折叠开启使用。在下部构件与盖之间，在铰链中，还存在一个可折叠起来的嘴件及一个位于其下并具有安置于下面的胶囊固持件的平板。当个别组装件被弹开后，患者可在胶囊固持器中插入填满药物的胶囊，使平板与胶囊固持件枢接并将嘴件推回下部构件中且通过自下部构件侧面突出的弹簧支承致动部件方式刺入胶囊。随后待治疗患者通过在嘴件上抽吸的方式将药物送入其气管中。

发明内容

本发明的目的在于进一步改进现有技术已知的吸入器的操作。

该目标通过本发明的具有权利要求1的特征的吸入器和权利要求18的吸入器的可更换管而实现。

从属权利要求代表了本发明的有利实施方式。

自胶囊吸入粉末状药物的吸入器包括：

-下部构件，

-收纳于该下部构件中的平板，和插入该下部构件中的固持件，

-可在该平板上闩锁至该下部构件的嘴件，

-在封闭位置覆盖该嘴件且通过闭合元件闩锁的盖罩，该下部构件及该盖罩通过转轴彼此旋转地连接，和

-可自静止位置移动和动作并同时与至少一个销共同操作的致动部件，至少一个销可穿入固持件中且位于内部致动部件的销固持件中。

在该固持件中，可插入可更换管作为排出通道，其包括具有胶囊的胶囊室。

由于这些措施，就自胶囊吸入粉末状药物而言，吸入器的可操作性得到改善，因为在使用该吸入器之前，胶囊与形成粉末的喷出通道且呈可弃式构件的形式的可更换管一起直接插入位于该吸入器中的该固持器中。

这使得使用者更加容易操作，因为手部较不具有握持力或具有较弱握持力的患者发现，与现有技术教导的分别将胶囊置于胶囊室中相比，该大小使得更容易插入含有胶囊的可更换管。此外，在雾化或吸入之后，可更换明显受粉末影响的吸入器的所有组件，以使得下次使用时该吸入器使用新的可更换管，即提供未使用的排出通道。

该新的可置换管在使用倾向于在粉末喷出通道中形成沉积物的药物制剂时具有优势，因为在未使用的喷出通道中显然不存在前次使用吸入器时引起的沉积物。

各包含至少一个胶囊的可更换管可由患者从目前技术水准可获得的任何包装(例如泡罩包装(einer Blisterverpackung)、有袋是或无袋的纸盒或容器或单独小袋)中取出。本领域技术人员将根据待吸入药物的物理特性，选择可更换管的适宜包装。

吸入器与其功能相对应，尤其就吸入而言，即吸入器的粉末状药物的流道公开在WO 2009/013218中，将其引用作为参考。这特别适用于穿孔过程。

吸入器基本上由通过嘴件(其被盖罩保护)形成的上部构件，和杯形的两片式下部构件组成。

在盖罩的内部区域中有横隔片，如已知于WO2009/013218中。通过该横隔片，在本发明的吸入器上，当盖罩关闭时，将可更换管压入末端位置而非将嘴件压入。此外，该盖罩具有外部无法看到且向内及向外移动的珠子。此珠子用于使得盖罩封闭在位于该吸入器的下部构件上的致动部件上。

为使该盖罩自该下部构件卸下，该致动部件在其上面具有一倾斜的凹槽，以使得其形成供闭合元件用的滑动面，为斜面形式，当致动部件被致动时且因此在致动部件前进时，自下部构件释放该盖罩。该功能仅在可更换管完全插入时起作用。致动部件中的凹槽可具有不同大小。最小尺寸必须能够以袋装表的方式自下部构件释放该盖罩。其最大尺寸取决于致动部件的顶部。随后患者可进行盖罩的实际开启运动，作用于该盖罩，并折叠该盖罩使其完全开启。除通过致动部件释放闩锁外，通过适当选择致动部件上的凹槽尺寸以及盖罩上的珠子，患者还可在不致动任何其它组件时将盖罩手动拉过把手而克服保持力。

在一个实施方式中，为辅助开启运动，可例如在盖罩和/或下部构件之间安置弹簧组件，其尤其可呈两个碟子的形式，以使得当尺寸适宜时盖罩弹开。或者，显然在盖罩与下部构件之间没有弹簧组件的吸入器的实施方式也是可行的。盖罩随后可通过选择适当的珠子而弹开。

致动部件更加重要，特别在哮喘发作时。致动部件的有效配置结合患者施加减少的力，使得吸入器的使用更加容易。这对于患有哮喘或类似疾病或由于其它原因而手指灵活性减弱的患者而言特别实际。

致动部件由两个组件组成，且包括一个内部构件和一个外部构件。该内部构件具有两个平行导杆。该导杆突出至该下部构件中，且与相应的插件(例如引导腹板或导套)一起位于固持件外部或下部构件内部一半处，其用于在运动期间将致动部件自静止位置导入至各自操作位置及回复至静止位置。优选地，该致动部件包括固定组件，例如呈咬合钩的形式，其既确保组装件稳固也确保装置整体上的稳健操作。当致动时，致动部件的轴向安装的外部构件通过圆形接触表面的方式压至内部构件上，其随后以线性方式移动以使销穿入胶囊中。该接触表面还可形成于内部构件与外部构件二者上，但优选仅形成于内部构件上。

致动部件连接至下部构件或连接至下部构件的两个部分上。这可通过咬合钩、闩锁钩或类似技术解决方案的方式实现。此外，致动部件可移动地安装于处于自由空间的下部构件的一半之间。

优选地，将致动部件可移动地安装于下部构件上或于固持件上。还可将其安装于嘴件上。该下部构件的各半或该下部构件包括或优选包括经侧面安装的引导腹板，然而引导腹板还位于平板上且可支撑于下部构件中或下部构件的侧碟中。

在优选实施方式中，致动部件以弹簧加载。甚至在静止位置存在回复力，可确保在使用致动部件之后其回复至静止位置并因此开始或继续吸入过程。该导杆可在其远离主体的末端具有端部止挡件，这些止挡件承载于固持件上或在处于静止位置中的导套上。此在致动部件上产生可再生的弹簧张力，其可确保所有必须的组件精确地位于操作位置中。该导杆可为任何所需的形状及布置(例如会聚或发散)。此外，还可具有一个或多个导杆。该构造可基于圆形截面或任何所需形状。

总而言之，致动部件具有内部或外部按压构件所需而设置的至少一个邻接区域。在一优选实施方式中，致动部件的主体在其外面具有至少一个沟槽表面。该沟槽表面可位于顶部、底部或侧面。优选地，该沟槽表面可在致动部件上的至少一个握柄中。该沟槽表面既充当设计组件也确保在致动期间的最佳握紧。其位于吸入区域外部的致动部件的主体上并因此不会与患者口腔区域接触。此外，沟槽表面面积可小于该致动部件的总面积且仍然提供可靠地和快速地使用吸入器。此外，显然可提供具有沟槽表面的下部构件和/或盖罩以改进吸入器进一步的操作。

附图说明

图1显示根据现有技术的吸入器的分解图，

图2显示根据本发明的吸入器的分解图，和

图3显示根据图2的吸入器的截面图。

实施方式

为更好地了解本发明，现参照以下附图进行更详细地阐述。

图1显示了现有技术的吸入器。该吸入器的基本组件为下部构件6、嘴件2和盖罩1，下部构件6容纳有平板3并被该平板覆盖，嘴件2可经由保持筛网壳体12的凸耳闩锁至该平板3，盖罩1设计用于与该下部构件6互补。平板3、下部构件6、嘴件2和盖罩1安装于转轴4上。

在吸入器的关闭状态时，盖罩1上的闭合元件14啮合于外部致动部件7上并经摩擦地保持于其上。还可提供一种通过在闭合元件14上以珠状形成的方式的联锁啮合。为使闭合元件14作用于盖罩1上，外部致动部件7包括凹槽，其中闭合元件14在关闭操作期间下降至该凹槽中。

致动部件由外部致动部件7及内部致动部件10组成。为开启盖罩1，首先可移动外部致动部件7或将其沿着吸入器的方向压入。盖罩1上的闭合元件14同时与凹槽接触，随着闭合元件14进一步前进，凹槽充当滑面及确保释放盖罩1。同样地，可由使用者手动地抬高盖罩1而不按压致动部件7且可以此方式开启吸入器。

凹槽16通过悬挂装置连接外部及内部致动部件7，10，该悬挂体例如可采用咬合钩、销或其它悬挂装置的形式。凹槽16可为圆形、椭圆形或不对称的形状。凹槽16可以以水平或垂直位置或任何位置配置。优选地，凹槽16为所谓的椭圆形孔，即纵长椭圆形，其提供销在轴向方向中的最佳引导，以确保胶囊的准确刺入。

下部构件6为杯状且完全容纳配置在平板3下面的胶囊固持件5。为能够将填满药物的胶囊(未显示)置于胶囊固持件5中，还应将嘴件2翻开。在根据图1的实施方式中，这通过使设于嘴件2上的开启辅助件2'致动而完成。

在盖罩1及嘴件2的此开启位置时，可将胶囊经由平板3中的开口置于胶囊固持件5中。随后将嘴件2再旋转回，并通过闩锁筛网壳体12的保持凸耳，可使其再次关闭，筛网壳体12摩擦地连接至平板3中嘴件。该筛网壳体12在其中心包含筛网13。例如，该筛网13由例如金属或塑料的标准市售材料构成。在后者情况下，可通过挤出成型制造该筛网。为释放活性物质，操作外部致动部件7。设计使得销固持件高于施力点且低于操作键的悬挂装置。在内部致动部件10上具有至少一个销，但优选为两个垂直偏置且平行的销8、11，其随着致动部件7、10在胶囊(未显示)的方向中推进而连续地移动并穿孔该胶囊。该穿孔过程可由检查窗口6'观察。

在胶囊固持件5中具有两个管形销导向装置20，其根据销8、11的移动方向轴向对准。提供将销8、11精确地施加至胶囊(未显示)，且另一方面另外引导致动部件7、10。然而，基本引导通过两侧安置的导套20'的方式提供。导杆15与导套20'协作，其具有在偏置力下保持致动部件7、10的任务。就此而言，导杆15在远离主体的其末端设有端部止挡件，这些端部止挡件在致动部件7、10的静止位置紧靠于胶囊固持件5的导套上。这些导套位于胶囊固持件5的外部。在导杆15之间，螺旋弹簧9配置为在其轴向平行地延伸至销8、11，该螺旋弹簧9与导杆15的长度匹配以使得致动部件7、10在静止位置仍偏置。

包括下部构件6、平板3、嘴件2及盖罩1的各个组装经由铰链凹槽及转轴4而彼此连接且均绕着此转轴4彼此相对转动。

与上述吸入器不同，在图2及3所示的吸入器中，下部构件6制造为两片式，且包括作为一体组件的平板3。在下部构件6中设有侧向固定腹板17及底座中的开口19，每个固定腹板具有用于安装件18的凹槽42。

固持件18设有两个管状销导向装置20，且通过配置于在下部构件6中而具有凹槽42的固定腹板17和在两片式平板3中的开口44而保持。

具有待吸入药物的胶囊21'位于所谓的可更换管22中的胶囊室21中，该可更换管22被推入吸入器，穿过嘴件2及固持件18。该可更换管22基本上由塑料管组成，该可更换管22自下方填充胶囊，并用优选由塑料制成的止挡件23关闭，该止挡件23设有轴向孔40以形成流动通道。通过提供注射成型于可更换管22中的转移部件41，可防止胶囊在向上的方向中脱落，并决定吸入期间胶囊振动需要的空间，即决定胶囊室的长度。优选地，止挡件23为分立的组件，其一旦匹配至可更换管22就不能被移除。在其下侧，止挡件23包括可用于排出可更换管22的功能性斜面或表面32。可更换管22的上面部分形成整个空气通道，在由使用该吸入器的患者吸入前，经雾化的粉末制剂通过该通道。

或者，还可将止挡件23固定地安装于可更换管22上，且横向部件41还可提供为用于引入胶囊的分立的多个组件。或者，另一替代方案可为与止挡件23及横向部件41完整注射成型的可更换管22，其包括用于引入胶囊的可关闭侧面开口。还可以将可更换管22构建为几个部件。

可更换管22的通气道适用于吸入待吸入的活性物质，因而与现有技术的吸入器相比，该通气道的内径可更大或更小。为实现所需的粉末供应，横向部件41不仅在可更换管22内形成了胶囊室21的所需的高度以允许胶囊振动，并且还提供适合活性物质制剂的空气阻力。

在被推入吸入器之后，在使用位置时，可更换管22端部与嘴件2在上表面齐平，因而使用者将无法察觉阶差。在此位置中，固持件18的两个管形销导向装置20与可更换管22的销8、11的圆形开口24对准。甚至嘴件2在外部区域中的部分还可当做可更换管22，因而可更换管22与嘴件2的接合可位于任何所需点。此确保可更换管22正确地插入，将机构整合至吸入器中，其可防止致动部件7、10在可置换管22采取其正确末端位置之前致动，以使胶囊经销8、11刺穿。可封锁致动部件7、10以使得完全不致动，即无法开启盖罩1，且优选设计闭合元件以使得若未插入可更换管22时可开启盖罩1。优选地，可更换管22的位置可根据在可更换管22的上面区域的颜色标记而可光学识别。当可更换管22正确地插入末端位置时，标记随着嘴件2消失且不再可见。此外，在封闭位置中覆盖嘴件2的盖罩1在其内部具有处于盖罩关闭状态的横档45，其压在引入盖罩中的可更换管22及嘴件上。

因此可更换管22正确位于吸入器中，该可更换管22在与嘴件2相连的上表面25区域包括插入圆锥26，其位于可更换管22使用时的轴向位置中的嘴件2的相应形状的开口27中。且为了确保可更换管22的径向对准，可更换管22在与嘴件2相连的上表面25区域设有突出凸耳28，该凸耳28在嘴件2的开口27中具有相应的沟槽29。若需要，凸耳28与沟槽29的组合还可以以合适尺寸或几何形状用于规范活性物质，以使得吸入器仅可对一种活性物质操作使用。已考虑另一构思，可更换管22应具有不同的外径以使得上表面25不会先被插入。

在可更换管22的下面区域中有环形沟槽30，此例中形状为圆形，该沟槽进入与止挡件23的连接。此外，径向作用的闩锁钩43被可释放地设置用于将可更换管22通过闩锁可释放地保持在吸入器中。对于此所需要的凹陷31可能为周向的，而或者该功能可通过单独的缺口、腹板等的方式实现。还可设有至少一个凹陷，其用于将固持件18中的可更换管22闩锁于可更换管22上的闩锁钩。

在吸入器的另一实施例中，可更换管22中用于销8、11的开口24可通过隔膜状的方式关闭。该隔膜可通过注射成型直接制造或通过特殊方法使用与可更换管22相同或不同的塑料组件制造。该隔膜在随着销8、11刺穿胶囊并滑出胶囊室21之后，擦去粘着至销8、11的粉末，因而清洁销8、11以备下次使用。这使得销8、11被多次用于刺入包含粉末制剂的胶囊。

该室壁可同时为胶囊室21即可更换管22的壁区域，以及销导向装置20的区域中的隔膜。理论上，相同的隔膜显然可使用许多次，甚至在移除销之后，其仍足以朝向远离胶囊侧被良好密封，并甚至在其被刺穿许多次之后仍然密封。该理论可应用于所有常见的销形状，空心及实心销均可。对于隔膜，可使用相同或不同的材料或材料组合和几何形状(比如其厚度，用于调节挠性),具有层厚度变化的一种材料的方案也是可能的，并可使用任何种类的在室温硬或软的塑料，例如TPE、热塑性塑料、橡胶以及由其它(无机)材料等组成的材料(例如薄金属膜)等。

当在前面具有隔膜的胶囊被刺入时，该隔膜在在销实际上通过之前，随着穿孔朝着胶囊末端膨胀；隔膜可为室壁或可通过常规的注射成型或通过2-组件注射成型技术或通过自两个或多个构件组装件而直接连接至室壁。该隔膜的附着可以以任何所需方式实现：模制或挤出涂布、钳夹、插入、用其它材料粘合或例如通过隔膜材料的自粘着作用等。或者，粘性粉末的擦去还可在销8、11所通过的紧配或挠性的套件上进行。

当可更换管22插入吸入器中时，其首先可移动地闩锁于插入的中间位置。随着其进一步插入，需克服稍微增加的阻力，因而使可更换管22占据其可释放闩锁的使用位置。该阻力由作用在可更换管22上的闩锁钩43模制于固持件18上所引起。

闩锁钩33联锁啮合在止挡件23下面，其位于斜面32的一面上或围绕斜面32。该闩锁钩33整合至中间环34中，并通过压缩弹簧35及扣环36可移动地固定于下部构件6中。该中间环34具有通过扣环36和在下部构件6中的开口19的同轴启动按钮37，用于由使用者致动以释放该闩锁。

一旦将具有胶囊的可更换管22推入至吸入器中(图3)，则如同先前的吸入器发生雾化。通过可经一根或多根手指同时致动的致动部件7、10，胶囊被在顶部及底部的两根销8、11经过可更换管22中相应的开口24刺穿。将可更换管22以定向位置安装于吸入器中，以使得销8、11实际上可穿入可更换管22中的相应开口24中。致动部件7、10中的螺旋弹簧9确保一旦释放致动部件7、10，则销8、11迅速自动地从胶囊缩回。根据所尝试及测试原理，吸入通过患者吸气，随着患者于嘴件2上抽吸使胶囊振动而发生。

在吸入之后，在胶囊室21中现在为空胶囊的可更换管22通过按压启动按钮37而释放，其在此实施方式中，在吸入器底座中，即在自嘴件2的相反面上加以弹簧辅助。此启动按钮37通过其整合的闩锁钩33联锁地连接至止挡件23。

通过中间环34的弹簧偏置，可更换管22的夹紧闩锁可随着闩锁钩43移出与凹槽31结合的啮合而释放，且可更换管22经向上压出吸入器。根据设计，可更换管22的释放在无弹簧辅助下，完全通过使用滑块进行的解决方案也是可能的。重要的是可更换管22在中间位置中的保持功能整合至其中，其在可更换管22能手动地通过将其拉过闩锁钩43而自吸入器移除之前，必须刻意地例如使用按键或按钮而释放。无弹簧机构或仅部分弹出可更换管22的机构也可行。此处的另一可能为，在中间位置中实施第二保持阈槛，在将该可更换管22自嘴件2突出的位置弹出之后，第二保持阈槛阻止该可更换管22，由此其随后可通过手动被拉出。

若可更换管22刚被弹出或新的可更换管22尚未正确推动至端部止挡件，则安装在下部构件6下的中间环34上的辐射状条39开始起作用。由于压缩弹簧35自其内部的作用，条39开始与外部致动部件7接触以使得其操作受阻。若不存在可更换管22或若可更换管22尚未占据闩锁的使用位置，则条39以其自由端阻挡外部致动部件7。在此位置中，销8、11无法向内移动，即不会被尚未完全插入的可更换管22损坏。

这确保销8、11总是穿入可更换管22中的开口24中，可更换管22已在所需方向中被插入，且不会例如阻挡可更换管22的插入开口和/或发生损坏。当可更换管22被推入其使用闩锁位置时，中间环34经过指向上的斜面腹板38向下推动，且止挡件23对于闩锁钩33上的作用对抗压缩弹簧35的力，以使得条39移出外部致动部件7的轴通道外。同时，启动按钮37回复至准备射出状态，即其采取了理想上与下部构件6齐平位置且能够通过吸入器的使用者实现。

所用销8、11可为本领域技术人员所已知的任何销8、11及其组合物。其可为实心或空心销。优选使用实心销。上部的销，尤其是面向嘴件的销可为在三面上削尖的三角形销。下部的销可为具有标准的锋利边缘的标准销，例如德国DIN标准中所指定。

或者，上部的销11可为具有标准锋利边缘的标准销且下部的销8可为在三面削尖的三角形销。再或者，还可使用两个于自三面削尖的三角形销或两个具有标准锋利边缘的标准销。

所用胶囊可为本领域技术人员已知用于粉末吸入器中的任何胶囊(例如(硬)明胶、塑料或金属胶囊)。尤其，塑料胶囊可用于本发明的吸入器，如WO 00/07572、EP 1100 474中所公开。

吸入器可具有检查窗口。然而，这对于其预期功能并非必要。

同样地，吸入器的所有构件可通过本领域技术人员所已知的方法及在塑料技术中可行的操作中加以改进。可能的改进包括例如壁厚的加固或变化。然而，这些可能性对于吸入器的操作并非绝对必要。

该吸入器还可通过本领域技术人员所已知的方法进行内部和/或外部涂布。

基于治疗目的可合理地通过吸入而给予的所有种类的药物均可考虑用于吸入。

下列的化合物可单独或组合地用于根据本发明的装置中。在下述的化合物中，W是药理学活性物质，且例如选自β模拟剂(betamimetics)、抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、多巴胺激动剂、H1抗组织胺剂、PAF拮抗剂及PI3激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可经组合并用于根据本发明的装置中。W的组合可能是，例如：

-W表示β模拟剂，与抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合；

-W表示抗胆碱能剂，与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合；

-W表示皮质类固醇，与PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合；

-W表示PDE4抑制剂，与EGFR抑制剂或LTD4拮抗抗剂组合；

-W表示EGFR抑制剂，与LTD4拮抗剂组合。

用作β模拟剂的化合物优选以下化合物：沙丁胺醇、阿福特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克伦特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特瑞醇、噻风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、妥布特洛(tolubuterol)、净特罗、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及

-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺

-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮

-1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇

-1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-3-(4-N,N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1.2.4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇

-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并嗪-3-(4H)-酮

-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮

-8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮

-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮

-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮

-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸

-8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮

-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇

-2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯甲醛

-N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺

-8-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮

-8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮

-5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

-[3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲

-4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟甲基-苯酚

-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基磺酰胺

-3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-庚氧基}-丙基)-苄基磺酰胺

-4-(2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟甲基-苯酚

-N-金刚烷-2-基-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺

任选以其消旋体、对映体、非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

使用的抗胆碱药物优选选自噻托铵(tiotropium)盐(优选溴化物盐)、氧托铵(oxitropium)盐(优选溴化物盐)、氟托铵(flutropium)盐(优选溴化物盐)、异丙托铵(ipratropium)盐(优选溴化物盐)、格隆铵(glycopyrronium)盐(优选溴化物盐)、曲司铵(trospium)盐(优选氯化物盐)、托特罗定。在以上盐类中，阳离子为药理学活性组分。对于阴离子，以上盐类可优选包含氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、硝酸盐、马来酸、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐或对甲苯磺酸盐，其中氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、甲基磺酸盐或对甲苯磺酸盐优选作为反离子。在所有盐类中，氯化物、溴化物、碘化物及甲基磺酸盐为尤其优选。

其它优选抗胆碱药物选自式AC-1的盐类。

其中X^-表示带有一个负电荷的阴离子，阴离子优选选自氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选带有单个负电荷的阴离子，尤其优选以下阴离子，选自氟化物、氯化物、溴化物、甲基磺酸盐及对甲苯磺酸盐，尤其优选溴化物，其可选的为消旋体、对映体或其水合物的形式。特别重要的是包含式AC-1-烯的对映体的那些药物组合物。

其中X^-可具有以上意义。其它优选抗胆碱药物选自式AC-2的盐类。

其中R表示甲基或乙基及其中X^-可具有上述意义。在另外的实施方式中，式AC-2的化合物还可以游离碱AC-2-碱的形式存在。

其它指定化合物为：

-2,2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴化物；

-2,2-二苯基丙酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-2-氟-2,2-二苯基乙酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴化物；

-3,3′,4,4′-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物；

-3,3′,4,4′-四氟二苯乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-4,4′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物；

-4,4′-二氟二苯乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-3,3′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物；

-3,3′-二氛二苯乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-芴-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-氟-芴-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-甲基-芴-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-二苯乙醇酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-2,2-二苯基丙酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-甲基4,4′-二氟二苯乙醇酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-呫吨-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-甲基-呫吨-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物。

以上化合物在本发明范围内还可作为盐类使用，其中使用甲基-X盐代替甲溴化物，其中X可具有以上对于X^-所给定的意义。

对于皮质类固醇，优选使用选自如下的化合物：倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、环索奈德、地夫可特、地塞米松、艾泼诺(etiprednol)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺、莫米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、曲安西龙、RPR-106541、NS-126、ST-26及

-(S)-氟甲基6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羰酸酯

-(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羰酸酯，

-氰基甲基6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸酯

任选以其消旋体、对映体或非对映体的形式及可选的以其盐及衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。参考任何类固醇包括参考其任何可能存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能的盐及衍生物的实例为：碱金属盐诸如例如钠或钾盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。

可使用的PDE4-抑制剂优选选自如下化合物：恩丙茶碱(enprofyllin)、茶碱、罗氟司特、西洛司特(ariflo(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普马芬群、利米司特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替唑仑(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及

-N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺

-(-)p-[(4aR*,10bs*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺

-(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮

-3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮

-顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]

-2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)环己烷-1-酮

-顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]

-(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯

-(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯

-9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶

-9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶

任选以其消旋体、对映体、或非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。根据本发明，PDE4-抑制剂的酸加成盐较佳选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

使用的LTD4-拮抗剂优选选自如下的化合物：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及

-1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)-甲基环丙烷-乙酸，

-1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸，

-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，

任选以其消旋体、对映体、或非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。根据本发明，这些酸加成盐较佳选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。LTD4-拮抗剂可可选的形成的盐或衍生物是指，例如：碱金属盐诸如例如钠或钾盐、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。

可使用的EGFR-抑制剂优选选自如下的化合物：西妥昔单抗、曲妥珠单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6{[4-(N,N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-乙氧基-喹唑啉

-4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲基磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基)]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基)]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-哇唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-(四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲基磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-[2-甲氧基-乙氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-哇唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-哇唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲基磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲基磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

任选以其消旋体、对映体、或非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。根据本发明，这些酸加成盐较佳选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

使用的多巴胺激动剂优选选自如下的化合物：溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角隐亭、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索(talipexol)、特麦角脲(tergurid)及viozan，其任选以其消旋体、对映体、非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加咸盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，这些酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

可使用的H1-抗组织胺剂优选选自如下的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、右氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、盐酸氯苯沙明(Chlorophenoxamine)、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪，其任选以其消旋体、对映体、非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加咸盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，这些酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

所用物质的药物有效物质、制剂或混合物可为任何可吸入化合物，其还包括例如可吸入大分子，如EP 1003478中所述。优选地，使用通过吸入给药的用于治疗呼吸道疾病的物质、制剂或混合物。

另外，该化合物可选自麦角生物碱衍生物、曲坦类药物、CGRP-抑制剂、磷酸二酯酶-V抑制剂，其任选以其消旋体、对映体或非对映体的形式，可选的以其药理学可接受的酸加咸盐、溶剂合物和/或其水合物的形式。

麦角生物碱衍生物的实例为二氢麦角胺及麦角胺。

主要组件符号说明

1 盖罩 26 插入圆锥

2 嘴件 27 2的开口

2' 开启辅助件 28 凸耳

3 平板 29 沟槽

4 转轴 30 环形沟槽

5 胶囊固持件 31 凹陷

6 下部构件 32 23的斜面

6' 检查窗口 33 37的闩锁钩

7 外部致动部件 34 中间环

8 销 35 压缩弹簧

9 螺旋弹簧 36 扣环

10 内部致动部件 37 启动按钮

11 销 38 34的横杆

12 筛网壳体 39 条

13 筛网 40 轴向孔

14 闭合元件 41 横向部件

15 导杆 42 凹槽

16 凹槽 43 23的闩锁钩

17 固定腹板 44 3的开口

18 固持件 45 横档

19 6的开口

20 销导向装置

20' 导套

21 胶囊室

21' 胶囊

22 可更换管

23 止挡件

24 22的开口

25 22的顶部

本发明包括以下内容：

1.一种自胶囊吸入粉末状药物的吸入器，其包括

-下部构件(6)，

-收纳于该下部构件(6)中的平板(3)，和插入该下部构件(6)中的固持件(18)，

-在平板(3)上能够闩锁至下部构件(6)的嘴件(2)，

-在封闭位置覆盖该嘴件(2)且通过闭合元件(14)闩锁的盖罩(1)，该下部构件(6)及该盖罩(1)通过转轴(4)彼此可旋转地连接，和

-可自静止位置移动和动作并同时与至少一个销(8，11)共同操作的致动部件(7，10)，所述至少一个销能够穿入所述固持件(18)中且位于内部致动部件(10)的销固持件中，

其特征在于在该固持件(18)中，可插入可更换管(22)作为喷出通道，所述可更换管(22)包括具有胶囊的胶囊室(21)。

2.如实施方式1的吸入器，其特征在于该具有胶囊的可更换管(22)可用于单次吸入。

3.如实施方式1或2的吸入器，其特征在于具体由塑料制成的该可更换管(22)可释放地固定于其于该吸入器中的使用位置并延伸穿过嘴件(2)。

4.如实施方式3的吸入器，其特征在于用于将可更换管(22)固持于其轴向使用位置的锁定装置包括至少一个啮合至相关凹槽(31)中的闩锁钩(43)。

5.如实施方式4的吸入器，其特征在于径向条(39)形成于弹性安装的中间环(34)上，该条与所述致动部件(7，10)配合操作，以致当不存在可更换管(22)时，或没有可更换管(22)固定于轴向使用位置时，该条固定致动部件(7，10)以防止其移动而刺穿该胶囊，并且当可更换管(22)固定于轴向使用位置时，条(39)释放致动部件(7，10)并用这些销刺穿该胶囊。

6.如实施方式4或5的吸入器，其特征在于该中间环(34)以轴向可移动方式，经由插入的压缩弹簧(35)，导引至扣环(36)上，所述扣环以其底座固定于下部构件(6)中。

7.如实施方式4-6中任一项的吸入器，其特征在于该中间环(34)具有同轴启动按钮(37)，所述同轴启动按钮穿过扣环(36)和在所述下部构件中的开口(19)，其更具体地呈两个碟状形式，用于由使用者激活释放闩锁。

8.如实施方式1-7中任一项的吸入器，其特征在于该可更换管(22)由止挡件(23)封闭末端形成胶囊室(21)，该可更换管(22)包括具体与纵向及环形沟槽(30)连接的凹陷(31)，该闩锁钩(43)啮合在所述凹陷(31)中，并在所述闩锁位置下方，该止挡件(23)设有轴向孔(40)形成流动通道。

9.如实施方式1-8中任一项的吸入器，其特征在于该胶囊室(21)一方面由该止挡件(23)限制且另一方面由突入该可更换管(22)中的横档(41)限制。

10.如实施方式1-9中任一项的吸入器，其特征在于该可更换管(22)在与嘴件(2)相关的上表面(25)区域包括径向突出凸耳(28)，其与该嘴件(2)中的对应沟槽(29)相关。

11.如实施方式1-10中任一项的吸入器，其特征在于该可更换管(22)在与该嘴件(2)相关的该上表面(25)区域设有插入圆锥(26)，该插入圆锥(26)位于该可更换管(22)的轴向使用位置中的嘴件(2)的对应形状的开口(27)中。

12.如实施方式1-11中任一项的吸入器，其特征在于该可更换管(22)可移动地闩锁在插入的中间位置，该中间位置在使用位置与其移除位置之间。

13.如实施方式1-12中任一项的吸入器，其特征在于该可更换管(22)在其周向上包括用于销(8，11)的开口(24)，其优选通过隔膜封闭。

14.如实施方式1-13中任一项的吸入器，其特征在于该可更换管(22)具有不同厚度的端部以防止错误插入。

15.如实施方式1-14中任一项的吸入器，其特征在于该胶囊室(21)具有用于接受多个胶囊的合适尺寸及形状，这些胶囊可通过相应的销(8，11)刺穿。

16.如实施方式1-15中任一项的吸入器，其特征在于该可更换管(22)通过操作启动按钮(37)而主动地释放。

17.如实施方式1-16中任一项的吸入器，其特征在于该外部致动部件(7)被阻挡以防止可更换管(22)未正确插入时将其压下。

18.一种用于实施方式1的吸入器的可更换管(22)。

19.如实施方式18的可更换管(22)，其特征在于其装载有胶囊且以泡罩包装封装。

20.如实施方式18的可更换管(22)，其特征在于其带有彩色标记，以指示其是否已经正确插入且已达正确的末端位置。

Claims

1.一种自胶囊吸入粉末状药物的吸入器，其包括

-下部构件(6)，

-插入该下部构件(6)中的固持件(18)，

-嘴件(2)，和

其特征在于，作为喷出通道，可插入可更换管(22)在该固持件(18)中，所述可更换管(22)在其周向上包括用于销(8，11)的开口(24)，开口(24)可通过隔膜关闭，其中所述隔膜适用于擦去粘着至销(8、11)的粉末。

2.如权利要求1的吸入器，其特征在于所述可更换管(22)包括具有胶囊的胶囊室(21)。

3.如权利要求1或2的吸入器，其特征在于可通过将该可更换管(22)推入吸入器，穿过嘴件(2)及固持件(18)而将可更换管(22)插入吸入器中，该可更换管(22)可释放地固定于其于该吸入器中的使用位置并延伸穿过嘴件(2)。

4.如权利要求2的吸入器，其特征在于该具有胶囊的可更换管(22)可用于单次吸入。

5.如权利要求1-4中任一项的吸入器，其特征在于所述吸入器具有用于将可更换管(22)固持于其轴向使用位置的锁定装置，所述锁定装置包括至少一个啮合至在该可更换管(22)上的相关凹槽(31)中的闩锁钩(43)。

6.如权利要求5的吸入器，其特征在于径向条(39)形成于弹性安装的中间环(34)上，该条与所述致动部件(7，10)配合操作，以致当不存在可更换管(22)时，或没有可更换管(22)固定于轴向使用位置时，该条固定致动部件(7，10)以防止其移动而刺穿该胶囊，并且当可更换管(22)固定于轴向使用位置时，条(39)释放致动部件(7，10)并用这些销刺穿该胶囊。

7.如权利要求5或6中任一项的吸入器，其特征在于所述闩锁钩(43)径向作用并将可更换管(22)通过闩锁可释放地保持在吸入器中，该可更换管(22)具有用于此目的具体与纵向及环形沟槽(30)连接的凹陷(31)，该闩锁钩(43)啮合在所述凹陷(31)中。

8.如权利要求1-7中任一项的吸入器，其特征在于该可更换管(22)可移动地闩锁在插入的中间位置，该中间位置在使用位置与所述管(22)的移除位置之间，其中在该中间位置，该可更换管(22)自嘴件(2)突出。

9.如权利要求1-8中任一项的吸入器，其特征在于该致动部件(7)被阻挡以防止可更换管(22)未正确插入时将其压下。

10.如权利要求1-9中任一项的吸入器，其特征在于该胶囊室(21)一方面由该止挡件(23)限制且另一方面由突入该可更换管(22)中的横档(41)限制。

11.如权利要求1-10中任一项的吸入器，其特征在于该吸入器包括该嘴件(2)中的开口(27)，其中可通过将可更换管(22)推入开口(27)而将该可更换管(22)插入吸入器中，并且该可更换管(22)在与嘴件(2)相关的上表面(25)区域包括径向突出凸耳(28)，其中该嘴件(2)的开口(27)中的对应沟槽(29)与径向突出凸耳(28)相关。

12.如权利要求1-11中任一项的吸入器，其特征在于该隔膜可使用与可更换管(22)相同或不同的塑料组件通过注射成型直接制造。

13.如权利要求1-11中任一项的吸入器，其特征在于该隔膜为室壁。

14.如权利要求1-11中任一项的吸入器，其特征在于该隔膜直接连接至室壁。

15.如权利要求14的吸入器，其特征在于该隔膜可通过常规的注射成型或通过2-组件注射成型技术连接至室壁。

16.如权利要求14的吸入器，其特征在于该隔膜通过自两个或多个构件组装件，特别是其中该隔膜被钳夹、插入、用其它材料粘合或通过隔膜材料的自粘着作用而连接至室壁。

17.一种用于权利要求1的吸入器的可更换管。