JP6160642B2 - 粉末吸入器 - Google Patents

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Description

本発明は、請求項1の前提部に記載された吸入器に関する。
先行技術で知られている吸入器が例えば欧州特許第0703800(B1)号明細書又は欧州特許出願公開第0911047(A1)号明細書に記載されている。上述の特許文献で知られている吸入器は、皿形の下側部品及びこれと合致する同じ皿形の蓋を有し、この蓋は、縁部領域に設けられたヒンジによって使用できるように広げて開けることができる。下側部品と蓋との間でヒンジにより折り畳むことができるマウスピースも又設けられ、その下にはプレートが配置され、その下にはカプセルホルダが配置されている。個々の組立体を指先で弾いて離した後、患者は、薬剤充填カプセルをカプセルホルダ内に挿入し、プレートをカプセルホルダと共に回動させ、マウスピースを下側部品内に戻し、そして下側部品から側方に突き出たばね押し作動部材によってカプセルを穿孔することができる。次に、薬剤は、マウスピースを介して吸入することにより治療を受ける患者の気道中に取り込まれる。
欧州特許第0703800(B1)号明細書 欧州特許出願公開第0911047(A1)号明細書
本発明の目的は、先行技術で知られている吸入器をその取り扱いの面で更に改良することにある。
この目的は、本発明によれば、請求項1に記載された特徴を有する吸入器及び請求項15に記載された吸入器用の交換可能な管によって達成される。
従属形式の請求項は、本発明の有利な実施形態を記載している。
カプセルから粉末薬剤を吸入するための吸入器は、
‐下側部品を有し、
‐下側部品内に収容されたプレート及び下側部品内に挿入されたホルダを有し、
‐下側部品内のプレートにラッチ止め可能なマウスピースを有し、
‐マウスピースを閉鎖位置で覆い、クロージャ要素によってラッチ止めされるカバーを有し、下側部品とカバーは、スピンドルによって互いに回転可能に連結されており、
‐休止位置から動かして作動させることができ、それと同時に少なくとも1本のピンと協働することができる作動部材を有し、ピンは、ホルダ内に嵌め込み可能であると共に内側作動部材内のピンホルダ内に配置可能である。
カプセル入りのカプセルチャンバを有する交換可能な管が噴出チャネルとしてホルダ中に挿入可能である。
これら手段の結果として、吸入器の操作性は、粉末薬剤をカプセルから吸入する上で向上する。というのは、吸入器の使用に先立って、カプセルが、粉末の噴出チャネルを形成する使い捨て部品としての交換可能な管と一緒に、吸入器内に配置されたホルダ内に直接挿入されるからである。この結果、ユーザにとっての取り扱いが容易になる。というのは、手の握りが弱くなった又は貧弱な患者は、そのサイズにより、カプセルを先行技術で教示されているように別個にカプセルチャンバ内に配置するのではなく、カプセルの入った交換可能な管を挿入することが容易だからである。さらに、噴霧化又は吸入後、特に粉末の影響を受ける吸入器のコンポーネントの全てが交換され、その結果、吸入器を用いる次のときに、新品の交換可能な管、即ち、未使用の噴出チャネルが提供されるようになる。
新品の交換可能な管は、粉末噴出経路中に堆積物を形成する傾向のある薬剤調合薬について利点を有する。というのは、当然のことながら、吸入器の先の使用により生じる堆積物が未使用噴出チャネル内には生じないからである。
各々が少なくとも1つのカプセルを収容した交換可能な管は、技術の現状に従って利用できる包装材(例えば、ブリスタパック、パウチに入っている又は入っていないカートン若しくは容器又は個々のパウチ)から患者により取り出し可能である。吸入されるべき薬剤の物理的性質に応じて、熟練者は、交換可能な管に適当な包装材を選択する。
吸入器は、その機能、特に吸入の面で、即ち、粉末薬剤の流路に関し、国際公開第2009/013218号パンフレットに記載されている吸入器に対応しており、この国際公開を参照により引用し、その記載内容を本明細書の一部とする。これは、特に、穿孔プロセスに当てはまる。
吸入器は、本質的に、カバーにより保護されたマウスピースによって形成される上側部品と、カップ状の2部品構成型下側部品とから成る。
カバーの内側領域内には、国際公開第2009/013218号パンフレットで知られているように、クロスピース(横材)が設けられている。このクロスピースにより、本発明の吸入器では、カバーを閉じたときに端位置に押されるのは、マウスピースではなく、交換可能な管である。さらに、カバーは、内方及び外方に延び、外側からは見えないビードを有する。このビードは、カバーを吸入器の下側部品に取り付けられている作動部材上で閉じるのに役立つ。
カバーを下側部品から取り外すことができるようにするために、作動部材は、その上方側部に凹部を有し、この凹部が、傾斜面の形態をしたクロージャ要素のための摺動面を形成し、作動時に、それ故、作動部材を押し進めたときに、カバーを下側部品から解除するよう傾けられている。この機能は、交換可能な管を完全に挿入した場合にのみ実行可能である。作動部材の凹部は、種々のサイズのもであって良い。最小サイズは、カバーを懐中時計のように下側部品から解除することができるようなものでなければならない。その最大サイズは、作動部材の頂部の状態で決まる。次に、カバーの実際の開放運動を患者がカバーに働きかけ、そしてカバーを開いて完全に開けることによって実施可能である。作動部材によるラッチの解除とは別に、作動部材に設けられる凹部及びカバー設けられるビードについてサイズの適切な選択を行うことにより、患者は、カバーを手動でキャッチ上に引くことにより保持力に手動で打ち勝つことができ、この場合、他の要素を作動させることはない。
一実施形態では、開放運動を助けるため、例えば、カバー及び/又は下側部品の間にばね要素を設けるのが良く、このばね要素は、特に2枚の皿の形態をしており、従って、寸法が適当な場合、カバーは、スナップ動作で開くようになっている。また、変形例として、カバーと下側部品との間にばね要素が設けられていない吸入器の実施形態を提供することが可能であることは明らかである。この場合、カバーは、ビードの適当な選択によってばね作用で開くことができる。
作動部材は、特に喘息発作の開始時に非常に重要である。患者側で力の加え方を減少させたことと組み合わせた作動部材の効果的な配置により、吸入器の使用がかなり容易になる。これは、関節炎又はこれに類似した疾患があり又は他の何らかの理由で指の可動性が減少した患者にとって特に当てはまる。
作動部材は、2つの備品から成り、即ち、内側部品及び外側部品から成る。内側部品は、2つの互いに平行な案内アームを有する。案内アームは、下側部品内に突き出ており、これら案内アームは、対応のインサート、例えばホルダの外部又は下側部品の半部の内部に設けられた案内ウェブ又はスリーブと一緒になって、作動部材を休止位置からそれぞれの動作位置への運動中案内し、そして休止位置に戻すのに役立つ。好ましくは、作動部材は、例えば、装置の確実な組み立てと装置の全体としての堅調な動作の両方を保証するスナップ嵌めフックの形態をした固定要素を有する。作動部材の回動可能に取り付けられた外側部分は、作動時に、丸形接触面によって、内側部品を押し、内側部品は、次に、直線状に動いてピンをカプセルに突き刺す。接触面は、内側部品と外側部品の両方に形成されても良いが、好ましくは、内側部品にのみ形成される。
作動部材は、下側部品に又は下側部品の両方の半部に連結される。これは、スナップ嵌めフック、ラッチ止めフック又は類似の技術的手段によって達成できる。さらに、作動部材は、自由空間内で下側部品の半部相互間に可動的に設けられるのが良い。
好ましくは、作動部材は、下側部品又はホルダに可動的に取り付けられる。また、作動部材をマウスピースに取り付けることが可能である。下側部品の半部又は下側部品は、好ましくは、側方に取り付けられた案内ウェブを有し、案内ウェブは、しかしながら、プレートに取り付けられた状態で下側部品内で又は下側部品の側部皿内で支持されるのが良い。
望ましい実施形態では、作動部材は、ばね押しである。休止位置においても生じる復元力により、作動部材が用いられた後、作動部材は、休止位置に戻され、吸入プロセスを始め又は続行することができるようになっている。案内アームは、本体から見て遠くに位置するこれらの端部に端停止部を有するのが良く、これら停止部は、休止位置でホルダ又は案内スリーブに当たる。これにより、作動部材に加わる再現可能なばね張力が生じ、このような再現可能なばね張力により、必要なコンポーネントの全ては、動作位置に正確に位置決めされるようになる。案内アームは、任意所望の形状及び構成(例えば、先細又は末広がり)のものであって良い。さらに、1本又は3本以上の案内アームを設けることが可能である。この構成は、断面の丸形形状に基づいており又は任意所望の輪郭形状のものであって良い。
まとめて言えば、作動部材は、所望に応じて内側又は外側押圧部品に設けることができる少なくとも1つの当接領域を有する。好ましい実施形態では、作動部材の本体は、外部に設けられた少なくとも1つの溝付き表面を有するのが良い。この溝付き表面は、頂部、底部又は側部に位置することが可能である。好ましくは、溝付き表面は、作動部材に設けられた少なくとも1つの握りに設けられる。溝付き表面は、設計要素として働くと共に作動中、最適グリップを保証するよう作用する。溝付き表面は、吸入領域の外側で作動部材の本体に設けられ、その結果、患者の口領域には接触しない。さらに、溝付き表面の面積は、作動部材の表面積全体よりも小さいのが良く、溝付き表面は、吸入器の確実且つ迅速な使用を依然として保証する。さらに、当然のことながら、下側部品及び/又はカバーにも溝付き表面を設けて吸入器の取り扱いを一層向上させることが可能である。
次に、本発明の良好な理解が得られるよう以下の図面を参照して本発明を詳細に説明する。
先行技術の吸入器の分解組立て図である。 本発明の吸入器の分解組立て図である。 図2の吸入器の断面図である。
図1は、先行技術の吸入器を示している。この吸入器の必要不可欠なコンポーネントは、プレート3を収容し、このプレートにより覆われた下側部品6、スクリーンハウジング12の保持ラグ(突出部)を介してプレート3にラッチ止め可能なマウスピース2及び下側部品6と相補するよう設計されたカバー1である。プレート3、下側部品6、マウスピース2及びカバー1は、スピンドル4に取り付けられている。
吸入器の閉鎖状態では、カバー1に設けられているクロージャ要素14が外側作動部材7に係合し、これに対して摩擦の作用で保持される。またクロージャ要素14に設けられたビード状形状部によってインターロック係合方式を提供することが可能である。クロージャ要素14がカバー1に作用するようにするため、外側作動部材7は、閉鎖動作中、クロージャ要素14を下降させてこれを収める凹部を有する。
作動部材は、外側作動部材7と内側作動部材10とから成っている。カバー1を開くため、まず最初に、外側作動部材7を吸入器の方向に動かし又は押すのが良い。一方、カバー1に設けられているクロージャ要素14は、凹部に接触し、凹部は、クロージャ要素14が更に前進しているときに、摺動面として作用し、カバー1が解除されるようにする。同様に、ユーザが作動部材7を押すことなくカバー1をユーザにより手動で持ち上げることができ、このようにして、吸入器を開くことができる。
凹部16は、懸架手段によって外側作動部材7と内側作動部材10を互いに連結し、懸架装置は、例えば、スナップ嵌めフック、ピン又は他の懸架手段の形態をしているのが良い。凹部16は、形状が丸形、楕円形又は非対称であって良い。凹部16は、水平位置に若しくは垂直位置に又は任意の位置に配設可能である。好ましくは、凹部16は、いわゆる長円形の穴、即ち、カプセルの正確な穿孔を保証するよう軸方向のピンの最適案内を可能にする細長い楕円形の穴である。
下側部品6は、カップの形をしており、プレート3の下側に配置されたカプセルホルダ5を完全に収容する。また、薬剤入りカプセル(図示せず)をカプセルホルダ5内に配置することができるようにするためには、マウスピース2を指で弾いてこれを邪魔にならないところにどけなければならない。図1の実施形態では、これは、マウスピース2に設けられている開放補助具2′を作動させることにより行われる。
カバー1及びマウスピース2のこの開放位置では、プレート3に設けられている開口部を通ってカプセルをカプセルホルダ5内に配置することができる。次に、マウスピース2を再び回動させて戻し、そして、マウスピースに摩擦の作用で連結されているスクリーンハウジング12の保持ラグをラッチ止めすることにより、マウスピース2を再び閉鎖する。スクリーンハウジング12は、その中央にスクリーンメッシュ13を収容している。スクリーンメッシュ13は、標準の市販の材料、例えば、金属又はプラスチックでできている。後者の場合、押し出し成形によりスクリーンを製作するのが良い。有効物質を解除するため、外側作動部材7を作動させる。外側作動部材は、ピンホルダが力を加える箇所の上方に且つ作動キーのための懸架装置の下に位置するよう設計されている。内側作動部材10には、少なくとも1本のピン、しかしながら、好ましくは、2本の垂直にオフセットすると共に互いに平行なピン8,11が設けられ、これらピンは、作動部材7,10をカプセル(図示せず)の方向に押しているときに連続的に動いてこのカプセルを穿孔する。穿孔プロセスを点検窓6′から観察することができる。
カプセルホルダ5内には、ピン8,11の運動方向に従って軸方向に整列した2つの管状ピン案内20が設けられている。ピン8,11を一方においてカプセル(図示せず)に正確に標的として当てると共に他方において作動部材7,10の追加の案内を行う手立てが取られている。しかしながら、本質的な案内は、2つの側方に配置された案内スリーブ20′によって提供される。案内アーム15は、案内スリーブ20′と協調して、作動部材7,10を付勢力下で保持する役割を果たす。このために、案内アーム15は、本体から見て遠くに位置するこれらの端部のところに端停止部を備え、これら端停止部は、作動部材7,10の休止位置においてカプセルホルダ5の案内スリーブに当接する。案内スリーブは、カプセルホルダ5の外部に取り付けられる。案内アーム15相互間には、ピン8,11に平行に軸方向に延びるコイルばね9が設けられ、このコイルばね9は、作動部材7,10を休止位置に置いて依然として付勢するよう案内アーム15の長さに合わされている。
下側部品6、プレート3、マウスピース2及びカバー1を有する個々の組立体は、ヒンジ凹部及びスピンドル4によって互いに連結され、これらは全て、このスピンドル4を中心として互いに対して回動可能である。
図2及び図3に示された吸入器では、上述の吸入器とは対照的に、下側部品6は、2つの部品で作られており、このような下側部品は、一体形コンポーネントとしてプレート3を有している。下側部品6内には、各々がホルダ18のための凹部42を備えた側方保持ウェブ17が設けられ、下側部品6のベースには、開口部19が設けられ、プレート3には開口部44が設けられている。
ホルダ18は、2つの管状ピン案内20を備え、このホルダは、下側部品6内に設けられていて凹部42を備えた保持ウェブ17及び2部品構成プレート3に設けられた開口部44によって保持されている。
吸入されるべき薬剤の入ったカプセル21′がいわゆる交換可能な管22内のカプセルチャンバ21内に入れられており、交換可能な管22は、マウスピース2及びホルダ18を通って吸入器内に押し込まれる。交換可能な管22は、本質的に、下からカプセルが詰め込まれ、そしてストッパ23で閉鎖されるプラスチック管から成り、ストッパ23は、好ましくは、これ又プラスチックで作られ、ストッパ23は、流れチャネルを形成するよう軸方向ボア40を備えている。交換可能な管22内に射出成形された移送部材41を設けることにより、カプセルは、上方に抜け出るのが阻止され、カプセルが吸入中、振動するのに必要な空間、即ち、カプセルチャンバの長さが定められる。好ましくは、ストッパ23は、これを交換可能な管22にいったん取り付けると、取り外すことができない別個のコンポーネントである。ストッパ23は、その下側に、摩擦斜面又は表面を有し、このような摩擦斜面又は表面は、交換可能な管22を突き出すために使用できる。交換可能な管22の上側部分は、空気通路全体を形成し、噴霧化された粉末調合薬は、これが吸入器を用いる患者によって吸い込まれる前にこの空気通路を通って移動する。
変形例として、ストッパ23は、交換可能な管22に成形により固定的に取り付けられても良く、横方向部材41は、カプセルを導入するための別々の多数個のコンポーネントとして提供されても良い。もう1つの変形例は、射出成形されストッパ23及び横方向部材41を備えた状態で完成された交換可能な管22であっても良く、交換可能な管は、カプセルを導入するための閉鎖可能な側方開口部を有する。また、交換可能な管22を幾つかの部品で構成することが可能である。
交換可能な管22の空気通路は、吸入されるべき有効物質の吸入に適合しており、従って、先行技術の吸入器と比較すると、空気通路の内径は、大きくても良く又は小さくても良い。粉末を必要に応じて提供するため、横方向部材41は、カプセルが振動することができるようにするために交換可能な管22内にカプセルチャンバ21の必要な高さを形成すると共に有効物質調合薬に適合した空気抵抗をもたらす。
交換可能な管22は、吸入器内に押し込まれた後、使用位置においてマウスピース2の上面と面一をなして終端し、従って、ユーザは、段差が分からないようになっている。この位置では、ホルダ18の2つの管状ピン案内20は、交換可能な管22内のピン8,11のための周方向開口部24と整列状態にある。また、外側領域のマウスピース2の一部が交換可能な管22と見なされることが可能であり、従って、交換可能な管22とマウスピース2の接合は、任意所望の箇所に位置しても良い。これにより、交換可能な管22は、正確に挿入されるようになり、交換可能な管22がその正確な端位置を占める前に作動部材7,10が作動されるのを阻止する機構体が吸入器内に組み込まれており、その目的は、カプセルをピン8,11で穿孔することにある。作動部材7,10を作動が全く可能ではないように、即ち、カバー1を開くことができないように閉鎖されるのが良く、好ましくは、クロージャ部材は、交換可能な管22を挿入していない場合にカバー1を開くことができるよう設計されている。好ましくは、交換可能な管22の位置は、交換可能な管22の上方領域に付けられた着色マークから光学的に認識可能であるのが良い。交換可能な管22を端位置に正確に挿入すると、マークは、マウスピース2と共に消え、もはや目には見えない。さらに、マウスピース2を閉鎖位置で覆うカバー1は、その内部に、クロスピース又は横材45を有し、クロスピース45は、カバーの閉鎖状態では、カバー内に導入された交換可能な管22及びマウスピースを押す。
交換可能な管22を吸入器内に正確に位置決めするようにするために、交換可能な管22は、マウスピース2と関連したその上面25の付近に、挿入コーン26を有し、この挿入コーンは、交換可能な管22の軸方向使用位置においてマウスピース2の対応の形をした開口部27内に位置する。交換可能な管22の半径方向位置合わせも保証するため、交換可能な管22は、マウスピース2と関連した上面25の付近に、半径方向に突き出たラグ28を備え、このラグ28は、マウスピース2の開口部27に設けられた対応した関連の溝29を有する。ラグ28と溝29の組み合わせは、必要ならば、適当な寸法又は幾何学的形状で有効物質のコード化に使用することも可能であり、従って、吸入器は、1種類の有効物質が入っている状態でのみ動作させることができるようになっている。検討したもう1つの技術的思想では、交換可能な管22は、上端部25をまず最初に挿入することができないよう種々の外径を有するべきである。
交換可能な管22の下側領域には、この場合形状が周方向の環状溝30が設けられ、この環状溝は、ストッパ23と結合する。さらに、半径方向に作用するラッチ止めフック43が交換可能な管22をラッチ止めにより吸入器内に解除可能に保持するために解除可能に設けられている。このために必要な窪み31は、周方向であるのが良く、変形例として、機能は、個々の切欠き、ウェブ等によって実行可能である。また、交換可能な管22をホルダ18内にラッチ止めする少なくとも1つの窪み及び交換可能な管22に設けられたラッチ止めフックを提供することが可能である。
吸入器の別の実施形態では、交換可能な管22に設けられたピン8,11のための開口部24は、メンブレン等によって閉鎖可能である。メンブレンは、射出成形によって直接作られても良く、或いは、交換可能な管22と同種又はこれとは異種のプラスチックを用いた特定の方法により製作されても良い。メンブレンは、カプセルの穿孔後、ピン8,11がカプセルチャンバ21から滑り出ているときにピン8,11にくっついた粉末を拭い取り、従って、ピン8,11は、次の使用に備えてきれいである。これにより、ピン8,11を粉末調合薬の入っているカプセルを穿孔するために何回も使用することができる。
チャンバ壁は、カプセルチャンバ21、即ち、交換可能な管22の壁領域であると共にピン案内20の付近に位置したメンブレンであっても良い。原理的には、ピンの取り出し後であっても同一のメンブレンを確かに何回も用いることができ、メンブレンは、カプセルから見て遠くに位置する側寄りが十分に良好に封止され、多くの回数穿孔された後でも依然として漏れ止め状態である。この原理を全ての良く見受けられるピンの形状、即ち、中空ピンと中実ピンの両方に適応することができる。メンブレンの場合、柔軟性を調節するために同じ材料と異なる材料の両方又はこれら材料の組み合わせ及び幾何学的形状、例えばこれらの厚さを用いることが可能であり(層厚さにばらつきのある材料の採用も又可能である)、周囲温度で硬質であり又は軟質である任意の所与のプラスチック、例えばTPE、熱可塑性樹脂、ゴムと他の(無機)群から成る材料、例えば薄い金属膜等の両方を用いることが可能である。
前側にメンブレンを備えたカプセルが穿孔されると、メンブレンは、ピンが実際に貫通する前にメンブレンを穿孔しているときにカプセルの端に向かって膨れ、メンブレンは、チャンバ壁であっても良く、或いは、従来型射出成形法若しくは2成分射出成形法又は2つ若しくは3つ以上の部品からの組み立てによってチャンバ壁に直接連結されても良い。メンブレンの取り付けは、任意所望の仕方で達成でき、即ち、成形又は押し出し被覆、クリップ止め、挿入、追加の材料による糊付け、或いは、例えば、メンブレン材料の自己粘着効果等によって達成できる。変形例として、粘着性粉末の拭い取りも又、ピン8,11を挿通させる閉鎖嵌合又は柔軟性スリーブで実施できる。
交換可能な管22を吸入器内に挿入すると、交換可能な管は、まず最初に、挿入中間位置で可動的にラッチ止めを行う。交換可能な管を更に挿入しているときに、抵抗の僅かな増大に打ち勝たなければならず、その結果、交換可能な管22は、その解除を可能にラッチ止めされた使用位置を取る。抵抗は、交換可能な管22に作用するラッチ止めフック43がホルダ18に成形により取り付けられていることにより生じる。
ストッパ23の下には斜面32の一方の側に又はその周り全体にわたって設けられたラッチ止めフック33がインターロック関係をなして係合状態で設けられている。ラッチ止めフック33は、中間リング34内に組み込まれており、このラッチ止めフックは、圧縮ばね35及び保持リング36によって下側部品6内に可動的に固定されている。中間リング34は、同軸作動ボタン37を有し、この作動ボタンは、ラッチを解除するためにユーザによって作動できるよう保持リング36及び下側部品6の開口部19を貫通している。
カプセル入りの交換可能な管22を吸入器(図3)内にいったん押し込むと、噴霧化が先の吸入器の場合と同様に起こる。1本又は2本以上の指で同時に作動させることができる作動部材7,10によって、カプセルは、頂部及び底部が2本のピン8,11によって交換可能な管22の対応の開口部24を介して穿孔される。交換可能な管22を所与の配向位置で吸入器内に配置し、ピン8,11が交換可能な管22の対応の開口部24内に実際に入り込むことができるようにする。作動部材7,10内のコイルばね9により、ピン8,11は、作動部材7,10が解除されるや否やカプセルから自動的に引っ込められる。吸入は、患者がマウスピース2に口を当てて吸い込むと、患者による吸息におけるカプセルの振動によって試行及び試験原理に従って起こる。
吸入後、空のカプセルがカプセルチャンバ21に入った状態の交換可能な管22を解除するが、その手段として、吸入器の底部内の、即ち、マウスピース2から見て反対側に設けられたこの実施形態ではばね押しの作動部材37を押す。この作動ボタン37は、その一体形ラッチ止めフック33によってストッパ23にインターロック方式で連結されている。
中間リング34のばね押しにより、ラッチ止めフック43が関連の凹部31との係合関係から離脱し、交換可能な管22が上方に押されて吸入器からはずれるので、交換可能な管22のクランプラッチ止めを解除することができる。設計に応じて、交換可能な管22の解除をばねの助けなしで、純粋にスライダの使用によって実施する技術的手段の採用が可能である。重要なことは、中間位置にある交換可能な管22の保持機能がこれに組み込まれていることであり、交換可能な管22をラッチ止めフック43上で引っ張ることにより吸入器から手動で取り外すことができる前に例えばキー又はボタンを用いて交換可能な管22を慎重に解除する必要がある。ばねなしの機構体又は交換可能な管22を一部しか突き出さない機構体の採用も又可能である。この場合のもう1つの手段は、交換可能な管22をマウスピース2から突き出た位置で突き出した後、交換可能な管22を後方で保持する中間位置に補助保持敷居を設けることであり、次に、この補助保持敷居から交換可能な管22を手動で引き出すことができる。
交換可能な管22をちょうど突き出した場合又は新品の交換可能な管22が端停止部まで真っ直ぐに押し込まれていない場合、下側部品6の下側で中間リング34に成形により取り付けられた半径方向バー39が作用を発揮する。内側からの圧縮ばね35の作用の結果として、バー39は、外側作動部材7の作動を妨げるようにこの外側作動部材に接触する。バー39は、交換可能な管22が存在していない場合又は交換可能な管22がラッチ止め使用位置を占めていない場合、外側作動部材7の自由端部を制止する。この位置では、ピン8,11を内方に動かすことができず、即ち、完全には挿入されていない交換可能な管22によってピンを損傷させることができない。
これにより、ピン8,11は、所要の向きで挿入され、例えば、交換可能な管22の挿入開口部を閉鎖せず且つ/或るいは損傷状態になっていない交換可能な管22の開口部24内に常時入り込むようになる。交換可能な管22をそのラッチ止め使用位置に押し込むと、中間リング34は、その上方に向いた傾斜ウェブ38上で、且つ圧縮ばね35の力に対向したラッチ止めフック33に対するストッパ23の作用により下方に押され、その結果、バー39は、外側作動部材7のピボット経路から離脱するようになる。それと同時に、作動ボタン37は、突き出し準備状態に戻り、即ち、作動ボタンは、下側部品6と理想的に面一をなす位置を占め、吸入器のユーザは、このような作動ボタンに到達することができる。
用いられるピン8,11は、当業者に知られている任意のピン8,11及びこれらの組み合わせであって良い。これらピンは、中実のピンであっても良く、中空のピンであっても良い。好ましくは、中実のピンが用いられる。特に、上側のピン(マウスピースに向いているピン)は、3つの側部が尖った三角形のピンであるのが良い。下側のピンは、例えばドイツ国DIN規格で特定されている標準型の鋭利なエッジを備えた標準型のピンであるのが良い。
変形例として、上側のピン11は、標準の鋭利なエッジを備えた標準のピンであっても良く、下側のピン8は、3つの側部が尖った三角形のピンであっても良い。第2の変形例として、3つの側部が尖った2本の三角形のピン又は標準型の鋭利なエッジを備えた2本の標準ピンを用いることが可能である。
用いられるカプセルは、粉末吸入器で使用可能な当業者に知られている任意のカプセルであって良い(例えば、(硬質)ゼラチン、プラスチック又は金属カプセル)。特に、国際公開第00/07572号パンフレット、欧州特許第1100474号明細書に開示されているようにプラスチックカプセルを本発明の吸入器内に使用することができる。
吸入器は、点検窓を有するのが良い。しかしながら、これは、その意図した機能にとって必要不可欠であるというわけではない。
同様に、吸入器の部品の全ては、当業者に知られている方法及びプラスチック技術において可能な手順によって改造可能である。考えられる改造としては、例えば、補強又は壁厚の変更が挙げられる。しかしながら、これらの手段は、厳密に言って、吸入器の動作にとって必要であるというわけではない。
吸入器は又、その内部及び/又は外部が当業者に知られている方法によってコーティングされても良い。
治療目的で吸入により適度に投与可能なあらゆる種類の粉末薬剤を吸入用として考慮することができる。
以下に列記する化合物をこれら自体で又は組合せ状態で本発明の器具に用いることができる。以下に記載する化合物に関し、Wは、薬理学的に有効な物質であり、ベータミメティック(Betamimetic)、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4‐阻害薬、LTD4‐拮抗薬、EGFR‐阻害薬、ドーパミン作用薬、H1‐抗ヒスタミン薬、PAF‐拮抗薬及びPI3‐キナーゼ阻害薬の中から(例示として)選択される。さらに、Wの2つの組合せ又は3つの組合せを組み合わせて本発明の器具に用いることができる。Wの組合せは、例えば次のようなものが考えられる。
・Wは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4‐阻害薬、EGFR‐阻害薬又はLTD4‐拮抗薬と組み合わされるベータミメティックを意味する。
・Wは、ベータミメティック、コルチコステロイド、PDE4‐阻害薬、EGFR‐阻害薬又はLTD4‐拮抗薬と組み合わされる抗コリン作用薬を意味する。
・Wは、PDE4‐阻害薬、EGFR‐阻害薬又はLTD4‐拮抗薬と組み合わされるコルチコステロイドを意味する。
・Wは、EGFR‐阻害薬又はLTD4‐拮抗薬と組み合わされるPDE4‐阻害薬を意味する。
・Wは、LTD4‐拮抗薬と組み合わされるEGFR‐阻害薬を意味する。
ベータミメティックとして用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモル、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF‐1035、HOKU‐81、KUL‐1248、及び
・3‐(4‐{6‐[2‐ヒドロキシ‐2‐(4‐ヒドロキシ‐3‐ヒドロキシメチル‐フェニル)‐エチルアミノ]‐ヘキシロキシ}‐ブチル)‐ベンジル‐スルホナミド、
・5‐[2‐(5,6‐ジエチル‐インダン‐2‐イルアミノ)‐1‐ヒドロキシ‐エチル]‐8‐ヒドロキシ‐1H‐キノリン‐2‐オン、
・4‐ヒドロキシ‐7‐[2‐{[2‐{[3‐(2‐フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]‐アミノ}エチル]‐2(3H)‐ベンゾチアゾロン、
・1‐(2‐フルオロ‐4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐[4‐(1‐ベンジミダゾリル)‐2‐メチル‐2‐ブチルアミノ]エタノール、
・1‐[3‐(4‐メトキシベンジル‐アミノ)‐4‐ヒドロキシフェニル]‐2‐[4‐(1‐ベンジミダゾリル)‐2‐メチル‐2‐ブチルアミノ]エタノール、
・1‐[2H‐5‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐4H‐1,4‐ベンゾキサジン‐8‐イル]‐2‐[3‐(4‐N,N‐ジメチルアミノフェニル)‐2‐メチル‐2‐プロピルアミノ]エタノール、
・1‐[2H‐5‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐4H‐1,4‐ベンゾキサジン‐8‐イル]‐2‐[3‐(4‐メトキシフェニル)‐2‐メチル‐2‐プロピルアミノ]エタノール、
・1‐[2H‐5‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐4H‐1,4‐ベンゾキサジン‐8‐イル]‐2‐[3‐(4‐n‐ブチルオキシフェニル)‐2‐メチル‐2‐プロピルアミノ]エタノール、
・1‐[2H‐5‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐4H‐1,4‐ベンゾキサジン8‐イル]‐2‐{4‐[3‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアゾル‐3‐イル]‐2‐メチル‐2‐ブチルアミノ}エタノール、
・5‐ヒドロキシ‐8‐(1‐ヒドロキシ‐2‐イソプロピルアミノブチル)‐2H‐1,4‐ベンゾキサジン‐3‐(4H)‐オン、
・1‐(4‐アミノ‐3‐クロロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル)‐2‐t‐ブチルアミノ)エタノール、
・6‐ヒドロキシ‐8‐{1‐ヒドロキシ‐2‐[2‐(4‐メトキシ‐フェニル)‐1,1‐ジメチル‐エチルアミノ]‐エチル}‐4H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐3‐オン、
・6‐ヒドロキシ‐8‐{1‐ヒドロキシ‐2‐[2‐(エチル4‐フェノキシ‐アセテート)‐1,1‐ジメチル‐エチルアミノ]‐エチル}‐4H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐3‐オン、
・6‐ヒドロキシ‐8‐{1‐ヒドロキシ‐2‐[2‐(4‐フェノキシ‐酢酸)‐1,1‐ジメチル‐エチルアミノ]‐エチル}‐4H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐3‐オン、
・8‐{2‐[1,1‐ジメチル‐2‐(2,4,6‐トリメチルフェニル)‐エチルアミノ]‐1‐ヒドロキシ‐エチル}‐6‐ヒドロキシ‐4H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐3‐オン、
・6‐ヒドロキシ‐8‐{1‐ヒドロキシ‐2‐[2‐(4‐ヒドロキシ‐フェニル)‐1,1‐ジメチル‐エチルアミノ]‐エチル}‐4H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐3‐オン、
・6‐ヒドロキシ‐8‐{1‐ヒドロキシ‐2‐[2‐(4‐イソプロピル‐フェニル)‐1,1‐ジメチル‐エチルアミノ]‐エチル}‐4H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐3‐オン、
・8‐{2‐[2‐(4‐エチル‐フェニル)‐1,1‐ジメチル‐エチルアミノ]‐1‐ヒドロキシ‐エチル}‐6‐ヒドロキシ‐4H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐3‐オン、
・8‐{2‐[2‐(4‐エトキシ‐フェニル)‐1,1‐ジメチル‐エチルアミノ]‐1‐ヒドロキシ‐エチル}‐6‐ヒドロキシ‐4H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐3‐オン、
・4‐(4‐{2‐[2‐ヒドロキシ‐2‐(6‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐8‐イル)‐エチルアミノ]‐2‐メチル‐プロピル}‐フェノキシ)‐酪酸、
・8‐{2‐[2‐(3,4‐ジフルオロ‐フェニル)‐1,1‐ジメチル‐エチルアミノ]‐1‐ヒドロキシ‐エチル}‐6‐ヒドロキシ‐4H‐ベンゾ[1,4]オキサジン‐3‐オン、
・1‐(4‐エトキシ‐カルボニルアミノ‐3‐シアノ‐5‐フルオロフェニル)‐2‐(t‐ブチルアミノ)エタノール、
・2‐ヒドロキシ‐5‐(1‐ヒドロキシ‐2‐{2‐[4‐(2‐ヒドロキシ‐2‐フェニル‐エチルアミノ)‐フェニル]‐エチルアミノ}‐エチル)‐ベンズアルデヒド、
・N‐[2‐ヒドロキシ‐5‐(1‐ヒドロキシ‐2‐{2‐[4‐(2‐ヒドロキシ‐2‐フェニル‐エチルアミノ)‐フェニル]‐エチルアミノ}‐エチル)‐フェニル]‐ホルムアミド、
・8‐ヒドロキシ‐5‐(1‐ヒドロキシ‐2‐{2‐[4‐(6‐メトキシ‐ビフェニル‐3‐イルアミノ)‐フェニル]‐エチルアミノ}‐エチル)‐1H‐キノリン‐2‐オン、
・8‐ヒドロキシ‐5‐(1‐ヒドロキシ‐2‐(6‐フェネチルアミノ‐ヘキシルアミノ)‐エチル)‐1H‐キノリン‐2‐オン、
・5‐[2‐(2‐{4‐[4‐(2‐アミノ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐フェニルアミノ]‐フェニル}‐エチルアミノ)‐1‐ヒドロキシ‐エチル]‐8‐ヒドロキシ‐1H‐キノリン‐2‐オン、
・[3‐(4‐{6‐[2‐ヒドロキシ‐2‐(4‐ヒドロキシ‐3‐ヒドロキシメチル‐フェニル)‐エチルアミノ]‐ヘキシルオキシ}‐ブチル)‐5‐メチル‐フェニル]‐ウレア、
・4‐(2‐{6‐[2‐(2,6‐ジクロロ‐ベンジルオキソ)‐エトキシ]‐ヘキシルアミノ}‐1‐ヒドロキシ‐エチル)‐2‐ヒドロキシメチル‐フェノール、
・3‐(4‐{6‐[2‐ヒドロキシ‐2‐(4‐ヒドロキシ‐3‐ヒドロキシメチル‐フェニル)‐エチルアミノ]‐ヘキシルオキシ}‐ブチル)‐ベンジルスルホンアミド、
・3‐(3‐{7‐[2‐ヒドロキシ‐2‐(4‐ヒドロキシ‐3‐ヒドロキシメチル‐フェニル)‐エチルアミノ]‐ヘプチルオキシ}‐プロピル)‐ベンジルスルホンアミド、
・4‐(2‐{6‐[4‐(3‐シクロペンタンスルホニル‐フェニル)‐ブトキシ]‐ヘキシルアミノ}‐1‐ヒドロキシ‐エチル)‐2‐ヒドロキシメチル‐フェノール、
・N‐アダマンタン‐2‐イル‐2‐(3‐{2‐[2‐ヒドロキシ‐2‐(4‐ヒドロキシ‐3‐ヒドロキシメチル‐フェニル)‐エチルアミノ]‐プロピル}‐フェニル)‐アセトアミドの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド(塩酸塩)、ヒドロブロミド(臭化水素酸塩)、ヒドロイオジド(沃化水素酸塩)、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐p‐トルエンスルホネートの中から選択される。
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンの中から選択された化合物である。上述の塩に関し、陽イオンは、薬理学的に有効な成分である。陰イオンとして、上述の塩は、好ましくは、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp‐トルエンスルホネートを含むのが良く、クロリド、ブロミド、イオジド、スルヘート、メタンスルホネート、又はp‐トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうちで、クロリド、ブロミド、イオジド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式AC‐1、即ち、
Figure 0006160642
の塩の中から選択され、この化学式において、X-は、単一の負の電荷を備えた陰イオン、好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp‐トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、好ましくは、単一の負の電荷を備えた陰イオン、特に好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、メタンスルホネート及びp‐トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、特に好ましくはブロミドを意味し、オプションとしてこれらのラセミ化合物、エナンチオマー又は水和物を意味している。次の化学式AC‐1‐en、即ち、
Figure 0006160642
のエナンチオマーを含む薬理学的な組合せが特に重要であり、この化学式において、X-は、上述の意味を有するのが良い。他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式AC‐2、即ち、
Figure 0006160642
の塩から選択され、この化学式において、Rは、メチルかエチルかのいずれかを表し、X-は、上述の意味を有するのが良い。変形実施形態では、化学式AC‐2の化合物は、次の自由塩基AC‐2‐base、即ち、
Figure 0006160642
の形態で存在しても良い。
他の指定される化合物は、次の通りである。
・トロペノール2,2‐ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン2,2‐ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン2,2‐フルオロ‐2,2‐ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール2‐フルオロ‐2,2‐ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール3,3′,4,4′‐テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン3,3′,4,4′‐テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール4,4′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン4,4′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール3,3′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン3,3′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール9‐ヒドロキシ‐フルオレン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール9‐フルオロ‐フルオレン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン9‐ヒドロキシ‐フルオレン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン9‐フルオロ‐フルオレン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール9‐メチル‐フルオレン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン9‐メチル‐フルオレン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン2,2‐ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン9‐ヒドロキシ‐キサンテン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン9‐メチル‐フルオレン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン9‐メチル‐キサンテン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン9‐ヒドロキシ‐フルオレン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンメチル4,4′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール9‐ヒドロキシ‐キサンテン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン9‐ヒドロキシ‐キサンテン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール9‐メチル‐キサンテン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン9‐メチル‐キサンテン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール9‐エチル‐キサンテン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール9‐ジフルオロメチル‐キサンテン‐9‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン9‐ヒドロキシメチル‐キサンテン‐9‐カルボキシレートメトブロミド。
上述の化合物は、本発明の範囲内で塩としても使用でき、この場合、メトブロミドに代えて、メト‐X塩が用いられ、この場合、Xは、X-について上述した意味を有するのが良い。
コルチコステロイドとして、ベクロメタソン(beclomethasone)、ベータメタソン(betamethasone)、ブデソニド(budesonide)、ブチキソコルト(butixocorte)、シクレソニド(ciclesonide)、デフラザコルト(deflazacorte)、デキサメタソン(dexamethasone)、エチプレドノル(etiprednole)、フルニソリド(flunisolide)、フルチカソン(fluticasone)、ロテプレドノル(loteprednole)、モメタソン(mometasone)、プレドニソロン(prednisolone)、プレドニソン(prednisone)、ロフレポニド(rofleponide)、トリアムシノロン(triamcinolone)、RPR‐106541、NS‐126、ST‐26、及び
・(S)‐フルオロメチル 6,9‐ジフルオロ‐17‐[(2‐フラニルカルボニル)オキシ]‐11‐ヒドロキシ‐16‐メチル‐3‐オキソ‐アンドロスタ‐1,4‐ジエン‐17‐カルボチオネート、
・(S)‐(2‐オキソ‐テトラヒドロ‐フラン‐3S‐イル)6,9‐ジフルオロ‐11‐ヒドロキシ‐16‐メチル‐3‐オキソ‐17‐プロピオニルオキシ‐アンドロスタ‐1,4‐ジエン‐17‐カルボチオネート、
・シアオメチル 6α,9α‐ジフルオロ‐11β‐ヒドロキシ‐16α‐メチル‐3‐オキソ‐17α‐(2,2,3,3‐テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ‐アンドロスタ‐1,4‐ジエン‐17β‐カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択された化合物を用いることが好ましく、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる塩及びその誘導体、溶媒化合物及び(又は)水和物が用いられる。ステロイドと言った場合、これは、存在し得るステロイドの塩又はその誘導体、水和物又は溶媒化合物を含む。考えられるステロイドの塩及びその誘導体の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートである。
使用できるPDE4‐阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト(tofimilaste)、プマフェントリン(pumafentrine)、リリミラスト(lirimilaste)、アロフィリン(arofylline)、アチゾラム(atizorame)、D‐4418、ベイ(Bay)‐198004、BY343、CP‐325.366、D‐4396(Sch‐351591)、AWD‐12‐281(GW‐842470)、NCS‐613、CDP‐840、D‐4418、PD‐168787、T‐440、T2585、V‐11294A、C1‐1018、CDC‐801、CDC‐3052、D‐22888、YM‐58997、Z‐15370及び、
・N‐(3,5‐ジクロロ‐1‐オキソ‐ピリジン‐4‐イル)‐4‐ジフルオロメトキシ‐3‐シクロプロピルメトキシベンザミド、
・(‐)p‐[(4aR*,10bS*)‐9‐エトキシ‐1,2,3,4,4a,10b‐ヘキサヒドロ‐8‐メトキシ‐2‐メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン‐6‐イル]‐N,N‐ジイソプロピルベンザミド、
・(R)‐(+)‐1‐(4‐ブロモベンジル)‐4‐[(3‐シクロペンチルオキシ)‐4‐メトキシフェニル]‐2‐ピロリドン、
・3‐(シクロペンチルオキシ‐4‐メトキシフェニル)‐1‐(4‐N′‐[N‐2‐シアノ‐S‐メチル‐イソチオウレイド]ベンジル)‐2‐ピロリドン、
・シス[4‐シアノ‐4‐(3‐シクロペンチルオキシ‐4‐メトキシフェニル)シクロヘキサン‐1‐カルボン酸]、
・2‐カルボメトキシ‐4‐シアノ‐4‐(3‐シクロプロピルメトキシ‐4‐ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン‐1‐オン、
・シス[4‐シアノ‐4‐(3‐シクロプロピルメトキシ‐4‐ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン‐1‐オル]、
・(R)‐(+)‐エチル[4‐(3‐シクロペンチルオキシ‐4‐メトキシフェニル)ピロリジン‐2‐イリデン]アセテート、
・(S)‐(‐)‐エチル[4‐(3‐シクロペンチルオキシ‐4‐メトキシフェニル)ピロリジン‐2‐イリデン]アセテート、
・9‐シクロペンチル‐5,6‐ジヒドロ‐7‐エチル‐3(2‐チエニル)‐9H‐ピラゾロ[3,4‐c]‐1,2,4‐トリアゾロ[4,3‐a]ピリジン、
・9‐シクロペンチル‐5,6‐ジヒドロ‐7‐エチル‐3‐(t‐ブチル)‐9H‐ピラゾロ[3,4‐c]‐1,2,4‐トリアゾロ[4,3‐a]ピリジンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び(又は)水和物である。本発明によれば、PDE4阻害薬の酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐p‐トルエンスルホネートの中から選択される。
用いられるLTD4‐拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC‐847(ZD‐3523)、MN‐001、MEN‐91507(LM‐1507)、VUF‐5078、VUF‐K‐8707、L‐733321、及び
・1‐(((R)‐(3‐(2‐(6,7‐ジフルオロ‐2‐キノリニル)エテニル)フェニル)‐3‐(2‐(2‐ヒドロキシ‐2‐プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン‐酢酸、
・1‐(((1(R)‐3(3‐(2‐(2,3‐ジクロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐5‐イル)‐(E)‐エテニル)フェニル)‐3‐(2‐(1‐ヒドロキシ‐1‐メチレチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン‐酢酸、
・[2‐[[2‐(4‐t‐ブチル‐2‐チアゾリル)‐5‐ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸の中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び(又は)水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐p‐トルエンスルホネートの中から選択される。LTD4‐拮抗薬がオプションとして形成できる塩又はその誘導体は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味している。
使用できるEGFR‐阻害薬は、好ましくは、セツキシマブ(cetuximab )、トラスツズマブ(trastuzumab )、ABX‐EGF、マブ(Mab)ICR‐62、及び
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐{[4‐(モルフォリン‐4‐イル)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐{[4‐(N,N‐ジエチルアミノ)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐{[4‐(N,N‐ジメチルアミノ)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(R)‐(1‐フェニル‐エチル)アミノ]‐6‐{[4‐(モルフォリン‐4‐イル)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐シクロペンチルオキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{((R)‐6‐メチル‐2‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{[4‐((R)‐6‐メチル‐2‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐[(S)‐(テトラヒドロフラン‐3‐イル)オキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{[4‐((R)‐2‐メトキシメチル‐6‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[2‐((S)‐6‐メチル‐2‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)‐エトキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐({4‐[N‐(2‐メトキシ‐エチル)‐N‐メチル‐アミノ]‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ)‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐({4‐[N,N‐ジメチルアミノ]‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル}アミノ)‐7‐シクロペンチルオキシ‐キナゾリン、
・4‐[(R)‐(1‐フェニル‐エチル)アミノ]‐6‐({4‐[N,N‐ビス(‐(2‐メトキシ‐エチル)‐アミノ)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(R)‐(1‐フェニル‐エチル)アミノ]‐6‐({4‐[N‐(2‐メトキシ‐エチル)‐N‐メチル‐アミノ]‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル}アミノ)‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(R)‐(1‐フェニル‐エチル)アミノ]‐6‐({4‐[N‐(2‐メトキシ‐エチル)‐N‐メチル‐アミノ)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル}アミノ)‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(R)‐(1‐フェニル‐エチル)アミノ]‐6‐({4‐[N‐(テトラヒドロピラン‐4‐イル)‐N‐メチル‐アミノ]‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル}アミノ)‐7‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐({4‐[N,N‐ジメチルアミノ]‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐((R)‐テトラヒドロフラン‐3‐イルオキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐({4‐[N,N‐ジメチルアミノ]‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐((S)‐テトラヒドロフラン‐3‐イルオキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐({4‐[N‐(2‐メトキシ‐エチル)‐N‐メチル‐アミノ]‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル}アミノ)‐7‐シクロペンチルオキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐({4‐(N‐シクロプロピル‐N‐メチル‐アミノ)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐シクロペンチルロキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐{[4‐(N,N‐ジメチルアミノ)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐[(R)‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)メトキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐{[4‐(N,N‐ジメチルアミノ)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐[(S)‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)メトキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐フェニル)アミノ]‐6,7‐ビス‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐7‐モルフォリン‐4‐イル)‐プロピルオキシ]‐6‐[ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン、
・4‐[(R)‐(1‐フェニル‐エチル)アミノ]‐6‐(4‐ヒドロキシ‐フェニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン、
・3‐シアノ‐4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐{[4‐(N,N‐ジメチルアミノ)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐エトキシ‐キノリン、
・4‐{[(3‐クロロ‐4‐(3‐フルオロ‐ベンジルオキシ)‐フェニル]アミノ}‐6‐(5‐{[2‐メタンスルホニル‐エチル)アミノ]メチル}‐フラン‐2‐イル)キナゾリン、
・4‐[(R)‐(1‐フェニル‐エチル)アミノ]‐6‐{[4‐((R)‐6‐メチル‐2‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐{[4‐(モルフォリン‐4‐イル)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐7‐[(テトラヒドロフラン‐2‐イル)メトキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)アミノ]‐6‐({4‐[N,N‐ビス‐(2‐メトキシ‐エチル)‐アミノ]‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル}アミノ)‐7‐[テトラヒドロフラン‐2‐イル)メトキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐フェニル)アミノ]‐6‐{[4‐(5,5‐ジメチル‐2‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)‐1‐オキソ‐2‐ブテン‐1‐イル]アミノ}‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[2‐(2,2‐ジメチル‐6‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)エトキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[2‐(2,2‐ジメチル‐6‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)エトキシ]‐7‐[(R)‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)メトキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐7‐[2‐(2,2‐ジメチル‐6‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)エトキシ]‐6‐[(S)‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)メトキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{2‐[4‐(2‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)‐ピペリジン‐1‐イル]‐エトキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[1‐(t‐ブチルオキシカルボニル)‐ピペリジン‐4‐イルオキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(トランス‐4‐アミノ‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(トランス‐4‐メタンスルホニルアミノ‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(テトラヒドロピラン‐3‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐メチル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(モルフォリン‐4‐イル)カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(メトキシメチル)カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(ピペリジン‐3‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[1‐(2‐アセチルアミノ‐エチル)‐ピペリジン‐4‐イルオキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(テトラヒドロピラン‐4‐イルオキシ)‐7‐エトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐((S)‐テトラヒドロピラン‐3‐イルオキシ)‐7‐ヒドロキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(テトラヒドロピラン‐4‐イルオキシ)‐7‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{トランス‐4[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{トランス‐4‐[(モルフォリン‐4‐イル)カルボニルアミノ]‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{トランス‐4‐[(モルフォリン‐4‐イル)スルホニルアミノ]‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(テトラヒドロピラン‐4‐イルオキシ)‐7‐(2‐アセチルアミノ‐エトキシ)‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(テトラヒドロフラン‐4‐イルオキシ)‐7‐(2‐メタンスルホニルアミノ‐エトキシ)‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(ピペリジン‐1‐イル)カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐アミノカルボニルメチル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(シス‐4‐{N[(テトラヒドロピラン‐4‐イル)カルボニル]‐N‐メチル‐アミノ}‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(シス‐4‐{N‐[(モルフォリン‐4‐イル)カルボニル]‐N‐メチル‐アミノ}‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(シス‐4‐{N‐[(モルフォリン‐4‐イル)スルホニル]‐N‐メチル‐アミノ}‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(トランス‐4‐エタンスルホニルアミノ‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐メタンスルホニル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐エトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐メタンスルホニル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[1‐(2‐メトキシ‐アセチル)‐ピペリジン‐4‐イルオキシ]‐7‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(シス‐4‐アセチルアミノ‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐4‐フェニル)アミノ]‐6‐[1‐(t‐ブチルオキシカルボニル)‐ピペリジン‐4‐イルオキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐フェニル)アミノ]‐6‐(テトラヒドロピラン‐4‐イルオキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(シス‐4‐{N‐[(ピペリジン‐1‐イル)カルボニル]‐N‐メチル‐アミノ}‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(シス‐4‐{N‐[(4‐メチル‐ピペリジン‐1‐イル)カルボニル]‐N‐メチル‐アミノ}‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{シス‐4‐[(モルフォリン‐4‐イル)カルボニルアミノ]‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[2‐(2‐オキソピロリジン‐1‐イル)エチル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(モルフォリン‐4‐イル)カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐アセチル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐メチル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐メタンスルホニル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐メチル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7(2‐メトキシ‐エトキシ)‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐イソプロピルオキシカルボニル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(シス‐4‐メチルアミノ‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(シス‐4‐[N‐(2‐メトキシ‐アセチル)‐N‐メチル‐アミノ]‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐フェニル)アミノ]‐6‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐フェニル)アミノ]‐6‐[1‐(2‐メトキシ‐アセチル)‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐エチニル‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(モルフォリン‐4‐イル)カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(シス‐2,6‐ジメチル‐モルフォリン‐4‐イル)カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(2‐メチル‐モルフォリン‐4‐イル)カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(S,S)‐(2‐オキサ‐5‐アザ‐ビシクロ[2.2.1]ヘプト‐5‐イル)カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[N‐メチル‐N‐2‐メトキシエチル‐アミノ]カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐エチル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(2‐メトキシエチル)カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐{1‐[(3‐メトキシプロピル‐アミノ)‐カルボニル]‐ピペリジン‐4‐イルオキシ}‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[シス‐4‐(N‐メタンスルホニル‐N‐メチル‐アミノ)‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[シス‐4‐(N‐アセチル‐N‐メチル‐アミノ)‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(トランス‐4‐メチルアミノ‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[トランス‐4‐(N‐メタンスルホニル‐N‐メチル‐アミノ)‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ]‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(トランス‐4‐ジメチルアミノ‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(トランス‐4‐{N‐[(モルフォリン‐4‐イル)カルボニル]‐N‐メチル‐アミノ}‐シクロヘキサン‐1‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐[2‐(2,2‐ジメチル‐6‐オキソ‐モルフォリン‐4‐イル)‐エトキシ]‐7‐[(S)‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)メトキシ]‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐メタンスルホニル‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリン、
・4‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロ‐フェニル)アミノ]‐6‐(1‐シアノ‐ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐7‐メトキシ‐キナゾリンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐p‐トルエンスルホネートの中から選択される。
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン(bromocriptine)、カベルゴリン(cabergoline)、アルファ‐ジヒドロエルゴクリプチン(alpha ‐dihydroergocryptine)、リスリド(lisuride)、ペルゴリド(pergolide)、プラミペクソール(pramipexole)、ロキシンドール(roxindole)、ロピニロール(ropinirole)、タリペクソール(talipexole)、テルグリド(terguride)、ビオザン(viozane)の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐p‐トルエンスルホネートの中から選択される。
使用できるH1‐抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン(epinastine)、セチリジン(cetirizine)、アゼラスチン(azelastine)、フェクソフェンダジン(fexofenadine)、レボカバスチン(levocabastine)、ロラタジン(loratadine)、ミゾラスチン(mizolastine)、ケトチフェン(ketotifene)、エメダスチン(emedastine)、ジメチンデン(dimetindene)、クレマスチン(clemastine)、バミピン(bamipine)、セクスクロルフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン(pheniramine)、ドキシルアミン(doxylamine)、クロロフェノキサミン(chlorophenoxamine )、ジメンヒドリネート(dimenhydrinate)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、プロメタジン(promethazine)、エバスチン(ebastine)、デスロラチジン(desloratidine)、メクロジン(meclozine)の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐p‐トルエンスルホネートの中から選択される。
用いられる薬理学的に有効な物質、調合藥又は物質の混合物は、欧州特許出願公開第1,003,478号明細書に開示されているような例えば吸入可能な高分子を更に含む任意の吸入可能な化合物であって良い。好ましくは、呼吸疾患を治療するために吸入により投与される物質、調合藥又は物質の混合物が用いられる。
さらに、化合物は、バッカク(麦角)アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP‐拮抗薬、ホスホジエストラーゼ‐V阻害薬から成る群に由来するものであるのが良く、オプションとしてこれら化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び(又は)水和物である。
バッカクアルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
[項1]
カプセルから粉末薬剤を吸入するための吸入器であって、
‐下側部品(6)を有し、
‐前記下側部品(6)内に収容されたプレート(3)及び前記下側部品(6)内に挿入されたホルダ(18)を有し、
‐前記下側部品(6)内の前記プレート(3)にラッチ止め可能なマウスピース(2)を有し、
‐前記マウスピース(2)を閉鎖位置で覆い、クロージャ要素(14)によってラッチ止めされるカバー(1)を有し、前記下側部品(6)と前記カバー(1)は、スピンドル(4)によって互いに回転可能に連結(4)されており、
‐休止位置から動かして作動させることができ、それと同時に少なくとも1本のピン(8,11)と協働することができる作動部材(7,10)を有し、前記ピン(8,11)は、前記ホルダ(18)内に嵌め込み可能であると共に前記内側作動部材(10)内のピンホルダ内に配置可能である、吸入器において、
前記カプセル入りのカプセルチャンバ(21)を有する交換可能な管(22)が噴出チャネルとして前記ホルダ(18)中に挿入可能である、吸入器。
[項2]
前記カプセル入りの前記交換可能な管(22)は、1回吸入用として使用できる、項1記載の吸入器。
[項3]
特にプラスチックで作られた前記交換可能な管(22)は、前記吸入器内のその使用位置に解除可能に固定されると共に前記マウスピース(2)を貫通している、項1又は2記載の吸入器。
[項4]
前記交換可能な管(22)をその軸方向使用位置に保持するロック装置が関連の凹部(31)内に嵌まる少なくとも1つのラッチ止めフック(43)を有する、項3記載の吸入器。
[項5]
半径方向バー(39)が、弾性的に取り付けられた中間リング(34)に設けられ、前記バーは、交換可能な管(22)が存在していない場合又は交換可能な管(22)がその軸方向使用位置に固定されていない場合、前記バーが前記作動部材(7,10)を固定して前記作動部材が前記カプセルを穿孔するよう動くのを阻止するようにし、交換可能な管(22)がその軸方向使用位置に固定されている場合、前記バーが前記作動部材(7,10)を解除して前記カプセルを前記ピンで穿孔するよう前記作動部材(7,10)と協働する、項4記載の吸入器。
[項6]
前記中間リンク(34)は、ベースが前記下側部品(6)内に固定された保持リング(36)に介在して設けられた圧縮ばね(35)により軸方向可動状態で案内される、項4又は5記載の吸入器。
[項7]
前記中間リング(34)は、同軸作動ボタン(37)を有し、前記同軸作動ボタンは、前記保持リング(36)及び前記下側部品に設けられていて、特に2つの皿の形をした開口部(19)を通って突き出ていて、前記ラッチを解除するためにユーザにより作動可能である、項4〜6のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項8]
前記交換可能な管(22)は、その端部がストッパ(23)により閉鎖され、前記ストッパは、前記カプセルチャンバ(21)を形成し、前記交換可能な管(22)は、特に長手方向及び環状溝(30)と関連した窪み(31)を有し、前記ラッチ止めフック(43)は、前記窪み内に嵌まり込み、前記ストッパ(23)は、前記ラッチ止め位置の下に、流れチャネルを形成するよう軸方向ボア(40)を備えている、項1〜7のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項9]
前記カプセルチャンバ(21)は、一方において前記ストッパ(23)により、他方において前記交換可能な管(22)内に突き出た横方向部材(41)によって境界付けられている、項1〜8のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項10]
前記交換可能な管(22)は、前記マウスピース(2)と関連したその上方側部(25)の付近に、半径方向に突き出たラグ(28)を有し、前記マウスピース(2)に設けられた溝(29)が前記半径方向に突き出たラグと対応関係をなして関連している、項1〜9のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項11]
前記交換可能な管(22)は、前記マウスピース(2)と関連したその上方側部(25)の付近に、挿入コーン(26)を備え、前記挿入コーンは、前記交換可能な管(22)の軸方向使用位置で前記マウスピース(2)に設けられた対応した形状の開口部(27)内に位置する、項1〜10のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項12]
前記交換可能な管(22)は、前記交換可能な管が前記使用位置とその取り出しとの間で取る挿入中間位置で可動的にラッチ止めされる、項1〜11のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項13]
前記交換可能な管(22)は、その周方向側部に、前記ピン(8,11)のための開口部(24)を有し、前記開口部(24)は、好ましくは、メンブレンで閉鎖される、項1〜12のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項14]
前記交換可能な管(22)は、不正確な挿入を阻止するよう互いに異なる厚さの端部を有する、項1〜13のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項15]
前記カプセルチャンバ(21)は、対応のピン(8,11)により穿孔可能な複数個のカプセルを受け入れるのに適した寸法形状のものである、項1〜14のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項16]
前記交換可能な管(22)は、作動ボタン(37)の作動により能動的に解除される、項1〜15のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項17]
前記外側作動部材(7)は、前記交換可能な管(22)が正確に挿入されていない場合、前記外側作動部材が押し下げられるのが阻止されるよう制止される、項1〜16のうちいずれか一に記載の吸入器。
[項18]
項1記載の吸入器用の交換可能な管(22)。
[項19]
前記交換可能な管にはカプセルが装填され、ブリスタパックで包装される、項18記載の交換可能な管(22)。
[項20]
前記交換可能な管は、前記交換可能な管が正確に挿入され、そして正確な端位置に達したかどうかを指示する着色マークを備えている、項18記載の交換可能な管(22)。
1 カバー
2 マウスピース
2′ 開放補助具
3 プレート
4 スピンドル
5 カプセルホルダ
6 下側部品
6′ 点検窓
7 外側作動部材
8 ピン
9 コイルばね
10 内側作動部材
11 ピン
12 スクリーンハウジング
13 スクリーンメッシュ
14 クロージャ要素
15 案内アーム
16 凹部
17 保持ウェブ
18 ホルダ
19 6の開口部
20 ピン案内
20′ 案内スリーブ
21 カプセルチャンバ
21′ カプセル
22 交換可能な管
23 ストッパ
24 22の開口部
25 22の頂部
26 挿入コーン
27 2の開口部
28 ラグ(突出部)
29 溝
30 環状溝
31 窪み
32 23のスロープ
33 37のラッチ止めフック
34 中間リング
35 圧縮ばね
36 保持リング
37 作動ボタン
38 34のクロスピース
39 バー
40 軸方向ボア
41 横方向部材
42 凹部
43 23のラッチ止めフック
44 3の開口部
45 クロスピース

Claims (17)

  1. カプセルから粉末薬剤を吸入するための吸入器であって、
    下側部品(6)と、
    前記下側部品(6)内に挿入されたホルダ(18)と、
    休止位置から動かして作動させることができ、それと同時に少なくとも1本のピン(8,11)と協働することができる作動部材とを備え、前記ピン(8,11)は、前記ホルダ(18)内に嵌め込み可能であると共に前記作動部材内のピンホルダ内に配置されている吸入器において、
    交換可能な管(22)が、前記ホルダ(18)中に挿入可能であり、前記交換可能な管(22)はカプセルチャンバ(21)を有し、前記交換可能な管(22)が、その周方向側部に、前記少なくとも1本のピン(8,11)のための少なくとも1つの開口部(24)を有し、前記少なくとも1つの開口部(24)が、メンブレンで閉鎖され、前記メンブレンは、前記少なくとも1本のピン(8,11)に付着した粉末を拭い去るのに適している、
    ことを特徴とする吸入器。
  2. 前記カプセルチャンバ(21)は前記カプセルを含む、請求項1記載の吸入器。
  3. 前記交換可能な管(22)が、前記交換可能な管(22)を押圧することにより、マウスピース(2)を通して前記吸入器へ、かつ、前記ホルダ(18)へ噴出チャネルとして挿入可能であり、
    前記交換可能な管(22)は、
    前記吸入器内のその使用位置に解除可能にラッチ止めされると共に前記マウスピース(2)を貫通している、
    ことを特徴とする請求項1又は2記載の吸入器。
  4. 前記カプセル入りの前記交換可能な管(22)は、1回吸入用として使用できる、
    請求項2記載の吸入器。
  5. 前記吸入器は、前記交換可能な管(22)をその軸方向使用位置に保持するロック装置を有し、前記ロック装置は、前記交換可能な管(22)の関連する凹部(31)内に嵌まる少なくとも1つのラッチ止めフック(43)を有する、
    請求項1ないし4のいずれか1項に記載の吸入器。
  6. 半径方向バー(39)が、弾性的に取り付けられた中間リング(34)に設けられ、交換可能な管(22)が存在していない場合又は交換可能な管(22)がその軸方向使用位置に固定されていない場合、前記バーが前記作動部材を固定して前記作動部材が前記カプセルを穿孔するよう動くのを阻止するようにし、交換可能な管(22)がその軸方向使用位置に固定されている場合、前記バーが前記作動部材を解除して前記カプセルを前記ピンで穿孔するよう前記バーは前記作動部材と協働する、
    請求項5記載の吸入器。
  7. 前記ラッチ止めフック(43)は、半径方向に作用し、前記交換可能な管(22)をラッチ止めにより前記吸入器内に解除可能に保持し、前記交換可能な管(22)は、この目的のため、特に長手方向及び環状溝(30)と関連した窪み(31)を有し、前記ラッチ止めフック(43)は、前記窪み内に嵌まり込む、
    請求項5又は6に記載の吸入器。
  8. 前記交換可能な管(22)は、前記交換可能な管が、前記使用位置と当該交換可能な管の取り出しとの間で取る挿入中間位置で可動的にラッチ止めされ、前記中間位置において、前記交換可能な管(22)は、前記マウスピース(2)から突出する、
    請求項に記載の吸入器。
  9. 前記作動部材は、内側作動部材(10)及び外側作動部材(7)を含み、前記内側作動部材(7)は前記ピンホルダを有する、
    請求項1ないし8のいずれか1項に記載の吸入器。
  10. 外側作動部材(7)は、前記交換可能な管(22)が正確に挿入されていない場合、前記外側作動部材が押し下げられるのが阻止されるよう制止される、
    請求項1ないし9のいずれか1項に記載の吸入器。
  11. 前記カプセルチャンバ(21)は、一方においてストッパ(23)により、他方において前記交換可能な管(22)内に突き出た横方向部材(41)によって境界付けられている、請求項1に記載の吸入器。
  12. 前記吸入器は、前記マウスピース(2)に開口(27)を備え、前記交換可能な管(22)は、前記交換可能な管(22)を前記開口(27)に押し込むことにより、前記吸入器に挿入可能であり、前記交換可能な管(22)は、前記マウスピース(2)と関連した前記交換可能な管(22)の上方側部(25)の付近に、半径方向に突き出たラグ(28)を有し、前記マウスピース(2)の前記開口(27)内の対応する溝(29)が前記半径方向に突き出たラグ(28)と関連している、請求項に記載の吸入器。
  13. 前記メンブレンは、前記交換可能な管(22)と同種又はこれとは異種のプラスチックにより形成されている、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の吸入器。
  14. 前記メンブレンは、前記カプセルチャンバの壁領域であるチャンバ壁に設けられている、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の吸入器。
  15. 前記メンブレンは、チャンバ壁に直接連結されている、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の吸入器。
  16. 前記メンブレンは、クリップ止め、挿入、又は、追加の材料による糊付けされている、若しくは、前記メンブレンは、メンブレン材料の自己粘着効果により、前記チャンバ壁に直接連結されている、請求項15記載の吸入器。
  17. 請求項1記載の吸入器用の交換可能な管であって、
    前記交換可能な管(22)は、前記少なくとも1本のピン(8,11)のための前記少なくとも1つの開口部(24)を閉鎖する少なくとも1つのメンブレンを有し、前記メンブレンは前記吸入器の前記少なくとも1本のピン(8,11)に付着した粉を拭い去るのに好適である、交換可能な管。
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