CN104297355A - 一种基于液相色谱/质谱联用的拟靶标代谢组学分析方法 - Google Patents
一种基于液相色谱/质谱联用的拟靶标代谢组学分析方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明为一种基于液相色谱/质谱联用的拟靶标代谢组学分析方法,将待分析的样本按照组别分别制作合并样本,利用超高效液相色谱/四极杆-飞行时间质谱的数据依赖采集模式自动采集各合并样本所含代谢物的二级质谱,采用定性分析软件提取所测得代谢物的保留时间、母离子及其子离子信息,根据子离子响应强度筛选出代谢物的特征离子对信息,并将各合并样本得到的特征离子对信息进行加和。然后在实际样本中,利用UHPLC/QQQ MS通过动态多反应监测模式对得到的代谢物特征离子对进行扫描,获得相应的谱图,然后通过定量分析软件进行积分,得到待测样本所含的代谢物及其含量信息。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学领域,具体涉及到一种基于超高效液相色谱/三重四极杆质谱动态多反应监测模式进行拟靶标代谢组学分析的方法。
背景技术
代谢组学是系统生物学发展过程中继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后的又一重要分支,它致力于通过分析生物样本中尽可能多的代谢物及其受到外界刺激后所发生的变化来研究与代谢表型相关的生物现象及其功能。代谢组学技术被广泛应用于与疾病相关的研究中,用于发现与疾病诊断相关的代谢标记物,研究疾病发病机理,以及用于疾病治疗的手术效果及药物疗效的评价。常用的代谢组学平台主要是基于核磁共振技术和质谱及其联用技术。核磁共振技术具有样本制备简单、通量高等优点,但是其检测灵敏度较差。而质谱技术则具有较高的检测灵敏度,与色谱技术联用后更可以将复杂样本中的代谢物先进行色谱分离再进行质谱检测,减小了基质的干扰,有利于痕量代谢物的检测。
非靶标分析是基于质谱的代谢组学平台经常采用的一种方法。它不需要预先知道样本中含有那些代谢物,只需将样本按照一定的步骤进行预处理,然后利用质谱的全扫描模式对待测样本进行全扫描分析。利用软件将得到的谱图进行峰匹配,得到包含代谢物离子质荷比(m/z)、保留时间(色谱-质谱联用平台)及强度等信息的峰表。通过多变量或单变量分析方法找出各组之间的差异代谢物离子,并进行进一步的结构鉴定和生物功能解释。非靶标分析常用的质谱是高分辨的飞行时间质谱、四极杆-飞行时间串联质谱、Orbitrap质谱及FT-ICR质谱等,具有较高的质谱准确度,有利于代谢物的结构鉴定;而且由于质谱扫描时对代谢物没有偏向,可以检测出尽可能多的代谢物。但是非靶标分析也存在一定的局限,由于同时进行很宽范围的扫描,质谱的离子检测器很容易饱和,导致质谱的线性响应范围较窄,就难以对浓度千差万别的不同代谢物同时进行准确定量;由于同时对很多代谢物进行检测,使得每个代谢物的质谱扫描时间有限,势必会影响定量的准确性;而且峰匹配时所能得到的代谢物离子数目受峰匹配参数影响很大,并且由于峰匹配的算法限制,会产生很多错误匹配的结果,影响到数据分析结果的准确性,也使得不同批次数据的分析结果难以重复。
另一种常见的基于质谱的代谢组学方法是靶标分析方法,是对已知的少数代谢物进行分析的方法。它经常使用四极杆或三重四极杆质谱,通过选择离子扫描或多反应监测模式进行检测。四极杆质谱选择离子扫描时,只选定待测代谢物的特征离子;而三重四极杆质谱多反应监测时,在第一个四极杆中选定待测代谢物的特征母离子,在第二个四极杆中将选定的特征母离子进行打碎,而第三个四极杆则选定待测代谢物的特征子离子。靶标分析尤其是基于三重四极杆质谱多反应监测的靶标分析方法具有检测线性范围宽的优点,可以最大程度的满足复杂样本中代谢物的检测;它的重复性好,使得大量样本分析时数据的可靠性得以保证;可以而且由于检测的代谢物都是预设的,无需对得到的谱图进行峰匹配,简化了数据处理的过程,提高了数据分析结果的准确性以及不同批次数据分析结果的可重复性。但是代谢物靶标分析有一个很大的局限就是它只能对少量已知的代谢物进行分析,这和代谢组学分析尽可能多的代谢物的目标有很大的距离。
为了克服传统非靶标分析和靶标分析的局限,我们发明了一种在三重四极杆质谱上进行拟靶标分析的方法。为了分析尽可能多的代谢物,我们首先从超高效液相色谱/四极杆-飞行时间质谱上进行非靶标的自动二级质谱分析,得到包含尽可能多代谢物的母离子、子离子及保留时间等信息;然后将这些信息整合后输入到超高效液相色谱/三重四极杆质谱上进行动态多反应监测分析,获取待测样本的代谢轮廓信息,建立了基于超高效液相色谱/三重四极杆质谱动态多反应监测的拟靶标代谢组学分析方法。
发明内容
本发明的目的在于建立一种基于超高效液相色谱/三重四极杆质谱动态多反应监测(UHPLC/QQQ MS-DMRM)的拟靶标代谢组学分析新方法。相对于传统的超高效液相色谱/四极杆-飞行时间质谱(UHPLC/Q-TOF MS)方法,该方法具有线性范围宽、重复性好、无需对批量样本进行峰匹配、获得的数据质量好等优点。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
1)对将进行代谢组学分析的两个以上生物样本按照所需进行分组或作为同一组不分组,对每组的样本分别进行等体积移取(或等质量称量)并组内合并,其中每组样本至少取两个以上单个的生物样本进行合并,得到每组相应的合并样本;并将各组的合并样本等体积(质量)混合,得到质量控制样本。并根据分析目标对各合并样本进行代谢物提取(如组织样本采用甲醇/氯仿体系提取、血浆/血清样本采用甲醇或乙腈体系提取等),得到可供色谱/质谱分析的进样溶液。
2)利用超高效液相色谱/四极杆-飞行时间质谱的数据依赖采集模式(DDA)自动采集各合并样本的代谢物二级质谱。
3)通过定性分析软件(MassHunter Qualitative Analysis、Analyst PeakView等)提取对各合并样本采集所得到的代谢物保留时间、母离子及其子离子信息;将母离子对应的子离子中响应最强的选为特征子离子,进而构成特征离子对;对各合并样本中得到的特征离子对进行加和,得到待测样本的特征离子对信息。这里所称的加和是指只要在任一合并样本中出现一次的特征离子对都算作最终的特征离子对,而在多个合并样本中均出现的特征离子对只算一次。
4)将整合得到的代谢物特征离子的母离子、子离子和保留时间信息输入到超高效液相色谱/三重四极杆质谱工作站,并优化代谢物检测的质谱去簇电压和碰撞能条件;在实际样本中,通过动态多反应监测模式(DMRM)对得到的代谢物特征离子对进行扫描,获得相应的谱图;通过定量分析软件(MassHunter Quantitative Analysis、AnalystMultiQuant等)对获得的色谱峰进行面积积分,得到待测样本所含的代谢物及其含量信息。
5)将质量控制样本进行6次以上的平行处理分析,计算所测代谢物在多次平行处理分析时的相对标准偏差,用于评价方法的重复性。
6)对常规分析浓度的样本进行系列稀释或浓缩,并进行分析,将得到的质谱响应与样本代谢物相对浓度进行线性相关性分析,用于评价方法的响应线性。
由于上述技术方案的采用,与现有技术相比,本发明具有如下优点:
1)方法具有检测线性范围宽的优点,可以最大程度的满足复杂样本中代谢物的检测。
2)方法的重复性好,使得大量样本分析时数据的可靠性得以保证。
3)可针对每个待测代谢物分别优化其质谱条件,使得其在最合适条件下被检测。
4)由于待测的代谢物都是预设的,无需对得到的谱图进行峰匹配,简化了数据处理的过程,提高了数据分析结果的准确性以及不同批次数据分析结果的可重复性。
相对于传统的UHPLC/Q-TOF MS方法,本方法可针对每个待测代谢物分别优化其质谱条件,具有更好的检测重复性和响应线性,并且不需要对批量样本进行色谱峰匹配。建立的基于UHPLC/QQQ MS-DMRM的拟靶标代谢组学方法可用于实际样本代谢组学分析。
附图说明
图1基于UHPLC/QQQ MS-DMRM的血清拟靶标代谢组学分析方法建立流程图;
图2MRM离子对信息获取具体过程示意图(以母离子m/z424.34为例);
图3基于UHPLC/Q-TOF MS的非靶标代谢组学分析(A)和基于UHPLC/QQQMS-DMRM的拟靶标代谢组学分析(B)的典型色谱-质谱图;
图4UHPLC/Q-TOF MS和UHPLC/QQQ MS-DMRM平台用于代谢组学分析的方法重复性比较;
图5UHPLC/Q-TOF MS和UHPLC/QQQ MS-DMRM平台用于代谢组学分析的响应线性比较。
具体实施方式
实施例1:基于UHPLC/QQQ MS-DMRM的血清拟靶标代谢组学分析方法的建立
基于UHPLC/QQQ MS-DMRM的血清拟靶标代谢组学分析方法建立的流程如附图1所示,具体实施步骤如下:
1.合并样本制作及预处理
等量移取29例肝癌病人血清各50μL并合并,同时等量移取30例正常人血清各50μL并合并。分别移取200μL肝癌病人和正常人的合并血清,均分别加入800μL乙腈去分别蛋白,并分别移取800μL上清液冻干。冻干物复溶于100μL纯水中,用于进样分析。
2.代谢物自动二级质谱数据采集
超高效液相色谱(Agilent1200RRLC)/四极杆-飞行时间质谱(Agilent6510Q-TOFMS)用于代谢物二级质谱采集。色谱柱为UPLC ACQUITY T3柱(2.1mm×100mm×1.8μm),柱温为35℃。流动相A为0.1%甲酸/水溶液,流动相B为0.1%甲酸/乙腈,流速为0.3mL/min。洗脱梯度为:1%B起始并保持1min,1至5min线性升至40%B,5至8min线性升至50%B,8至10min线性升至65%B,10至16min线性升至76%B,16至20min线性升至100%B,在100%B保持5min,然后降至1%B并保持5min。
质谱采用正离子模式,毛细管电压为4000V,去簇电压为175V,N2雾化气压为45psi,N2干燥气流速为9L/min,干燥气温度为350℃,一级质谱扫描范围为m/z100~1000(非靶标代谢组学分析时采取以上色谱-质谱条件)。二级质谱扫描范围为m/z40~800,并分别在碰撞能为10V、20V和40V的条件下进行自动二级质谱扫描,采集肝癌病人合并血清和正常人合并血清所含代谢物的二级质谱。
3.特征离子对信息提取
通过定性分析软件(MassHunter Qualitative Analysis)提取代谢物的母离子、子离子及保留时间信息,将母离子对应的子离子中响应最强的选为特征子离子。离子对选择的具体过程如图2所示。并将在肝癌病人合并血清及正常人合并血清中得到的特征离子对进行加和,这里所称的加和是指只要在肝癌病人合并血清或正常人合并血清中出现一次的特征离子对都算作最终的特征离子对,而在两者中均出现的特征离子对只算一次。共得到518个特征离子对。
4.基于UHPLC/QQQ MS-DMRM的拟靶标代谢组学分析方法建立
将上述特征离子对的母离子、子离子、保留时间、去簇电压、碰撞能等信息输入到超高效液相色谱(Agilent1290UHPLC)/三重四极杆质谱(Agilent6460QQQ MS)仪器工作站,同时根据质谱响应优化各代谢物的去簇电压和碰撞能条件,使其响应达到最大。除洗脱梯度外(见表1),其余色谱条件与上述条件一致。将优化好的条件输入到仪器工作站,在实际样本中对518对特征离子对进行动态多反应监测扫描,获得相应的谱图,然后通过定量分析软件(MassHunter Quantitative Analysis)对色谱峰进行面积积分,得到待测样本所含的代谢物及其含量信息,建立基于UHPLC/QQQ MS-DMRM的拟靶标代谢组学分析方法。
图3为基于UHPLC/Q-TOF MS的非靶标代谢组学分析(A)和基于UHPLC/QQQMS-DMRM的拟靶标代谢组学分析(B)的典型色谱-质谱图。从图中可以看出,二者得到的谱图结果很相似,但基于UHPLC/QQQ MS-DMRM的拟靶标代谢组学分析的色谱峰型得到了改善。
附表
表1超高效液相色谱1290UHPLC线性洗脱梯度
实施例2:基于UHPLC/QQQ MS-DMRM的血清拟靶标代谢组学分析的方法学考察
将上述正常人合并血清和肝癌病人合并血清等体积混合成质量控制(QC)样本,按下述不同考察对象分别进行预处理。
1.分析方法的重复性考察
移取100μL QC血清,加入400μL乙腈去蛋白,移取400μL上清液冻干。冻干物复溶于100μL纯水中,用于进样分析。平行做10个QC血清样本的重复处理。
将这10个QC样本分别在UHPLC/Q-TOF MS和UHPLC/QQQ MS-DMRM平台上进行代谢组学分析。对UHPLC/Q-TOF MS平台测得的数据利用XCMS软件进行峰匹配,得到与UHPLC/QQQ MS-DMRM平台测得的相同的峰有318个。利用这318个峰进行这两个平台的重复性比较。
如图4所示,在UHPLC/QQQ MS-DMRM平台上34%的峰其面积相对标准偏差(RSD)小于5%,而在UHPLC/Q-TOF MS平台上仅有1%的峰其面积RSD小于5%。另外,在UHPLC/QQQ MS-DMRM平台上76%的峰其面积RSD小于10%,而在UHPLC/Q-TOF MS平台上仅有44%的峰其面积RSD小于10%。从这个比较可以看出,基于UHPLC/QQQ MS-DMRM平台的拟靶标代谢组学方法具有更好的重复性。
2.分析方法的线性考察
移取20、50、100、200和400μL QC血清,分别加入80、200、400、800和1600μL乙腈去蛋白,移取80、200、400、800和1600μL上清液冻干。冻干物复溶于100μL纯水中,用于进样分析。每个浓度点做3个重复样本处理,每个样本做3次重复分析。
将这些样本分别在UHPLC/Q-TOF MS和UHPLC/QQQ MS-DMRM平台上进行代谢组学分析。对UHPLC/Q-TOF MS平台测得的数据利用XCMS软件进行峰匹配,得到与UHPLC/QQQ MS-DMRM平台测得的相同的峰有318个。利用这318个峰进行这两个平台的线性比较。以皮尔森(Pearson)相关系数来评价质谱响应与血清浓度的线性关系。
如图5所示,在UHPLC/QQQ MS-DMRM平台上13%的峰其质谱响应与浓度相关系数大于0.99,而在UHPLC/Q-TOF MS平台上没有峰的质谱响应与浓度相关系数大于0.99。在UHPLC/QQQ MS-DMRM平台上49%的峰其质谱响应与浓度相关系数大于0.95,而在UHPLC/Q-TOF MS平台上仅有14%的峰其质谱响应与浓度相关系数大于0.95。另外,在UHPLC/QQQ MS-DMRM和UHPLC/Q-TOF MS平台上分别有68%和44%的峰其质谱响应与浓度相关系数大于0.9。从这个比较可以看出,基于UHPLC/QQQ MS-DMRM平台的拟靶标代谢组学方法具有更宽的线性范围。
发明效果总结:
本发明公开了一种基于超高效液相色谱/三重四极杆质谱动态多反应监测(UHPLC/QQQ MS-DMRM)进行拟靶标代谢组学分析的方法。与传统的基于超高效液相色谱/全扫描质谱进行代谢组学分析的方法不同,本发明首先采用超高效液相色谱/全扫描质谱采集各组的合并样本的非靶标二级质谱,通过定量分析软件提取得到代谢物的保留时间、母离子及其子离子信息,根据子离子响应筛选出代谢物的特征离子对信息,并将各组的合并样本得到的特征离子对信息进行汇总整合,在待测样本中通过动态多反应监测模式对得到的代谢物特征离子对进行扫描,获得相应的谱图,然后通过定量分析软件进行积分,得到待测样本所含的代谢物及其含量信息,建立基于超高效液相色谱/三重四极杆质谱动态多反应监测的拟靶标代谢组学分析方法。
采用本发明方法比传统的基于超高效液相色谱/全扫描质谱的代谢组学方法有更好的重复性、更宽的线性范围、且无需复杂的峰匹配过程,提高了数据分析结果的准确性以及不同批次数据分析结果的可重复性。
Claims (4)
1.一种基于液相色谱/质谱联用的拟靶标代谢组学分析方法,其特征在于:利用超高效液相色谱/四极杆-飞行时间质谱的数据依赖采集模式自动采集各由两个以上单个的生物样本混合的合并样本所含代谢物的二级质谱;然后利用定性软件从二级质谱的质谱数据中提取所测得样本中代谢物的保留时间、母离子及其子离子信息,根据子离子响应强度筛选出代谢物的特征离子对信息,并将各合并样本得到的特征离子对信息进行加和;最后在实际待测的所有单个的生物样本中,利用超高效液相色谱/三重四极杆质谱通过动态多反应监测模式对得到的代谢物特征离子对进行扫描,获得相应的谱图,再通过定量分析软件对获得谱图中的色谱峰进行面积积分求和,得到待测样本所含的代谢物及其含量信息。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于:各合并样本的制备及其所含代谢物二级质谱的获取步骤如下,
1)对将进行代谢组学分析的两个以上生物样本按照所需进行分组或作为同一组不分组,对每组的样本分别进行等体积移取或等质量称量并组内合并,其中每组样本至少取两个以上单个的生物样本进行合并,得到每组相应的合并样本;
所述生物样本包括但不限于人或动物的血、尿、组织、唾液等中的一种,或植物的根、茎、叶、果实等中的一种,或微生物的细胞培养液等;
按照所需进行分组是指按照所需类别进行分组:如疾病研究中按照疾病组、对照组等进行分类,含有所研究疾病的样本为疾病组,不含所研究疾病的样本为对照组,其中所称疾病包括但不限于肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌或前列腺癌症等各种癌症,高血压、糖尿病、冠心病、心肌梗塞、阿兹海默病、或帕金森病等医学上定义的疾病;或,对其它研究则视研究目的和样本来源对样本进行相应的分组;
并根据分析目标对各合并样本进行代谢物提取(如组织样本采用甲醇/氯仿体系提取,血浆/血清样本采用甲醇或乙腈体系提取等),得到可供色谱/质谱分析的进样溶液;
2)利用超高效液相色谱/四极杆-飞行时间质谱的数据依赖采集模式自动采集各合并样本所含代谢物的二级质谱。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于:特征离子对的获取步骤如下,
1)利用定性软件(MassHunter Qualitative Analysis、或Analyst PeakView等)提取对各合并样本采集所测得代谢物的保留时间、母离子及其子离子信息;
2)将母离子对应的子离子中响应最强的选为特征子离子,进而由母离子和对应的特征子离子构成特征离子对;
3)将在各合并样本中得到的所有特征离子对加和起来,得到待测样本的特征离子对信息。这里所称的加和是指只要在任一合并样本中出现一次的特征离子对都算作最终的特征离子对,而在多个合并样本中均出现的特征离子对只算一次。
4.根据权利要求1所述方法,其特征在于:拟靶标代谢组学分析方法建立步骤如下,
1)将整合得到的代谢物特征离子的母离子、子离子和保留时间信息输入到超高效液相色谱/三重四极杆质谱工作站,并根据质谱响应优化代谢物特征离子对检测的去簇电压、碰撞能等质谱条件;
2)在实际样本中,通过动态多反应监测模式对得到的代谢物特征离子对进行扫描,获得相应的谱图;
3)通过定量分析软件(MassHunter Quantitative Analysis、或Analyst MultiQuant等)对获得的色谱峰进行面积积分,得到待测样本所含的代谢物及其含量信息。
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