CN104289206B - 一种核苷聚合物基质的毛细管整体柱及其制备方法和应用 - Google Patents

一种核苷聚合物基质的毛细管整体柱及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种核苷聚合物基质的毛细管整体柱及其制备方法和应用，以叠氮胸苷为功能单体，与炔基类单体、交联剂、催化剂、引发剂和致孔剂于室温振荡混合均匀，注入经乙烯基改性的石英毛细管中，通过自由基聚合-Cu(I)点击化学“一锅”反应，热引发聚合，经清洗、干燥得到核苷聚合物基质的毛细管整体柱。本发明利用Cu(I)点击化学将叠氮胸苷键合到聚合物骨架中，所制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱具有很好的通透性、多孔性以及化学和机械稳定性，可以实现对有机小分子以及复杂生物分子的分离。

Description

一种核苷聚合物基质的毛细管整体柱及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于毛细管整体柱的制备领域，具体涉及一种核苷聚合物基质的毛细管整体柱及其制备方法和应用。
背景技术
3’-叠氮-3’-脱氧胸苷，又名齐多夫定，是一种抗病毒药物，属核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。它也是第一个用于治疗HIV感染的药物。由于该化合物含有叠氮基团和核苷基团，是一种理想的强极性单体，在制备亲水性毛细管整体柱方面具有潜在的应用价值。
毛细管整体柱作为一种重要的色谱分离固定相，具有制备简单、通透性好、无需柱塞和易于改性等优点，已经成为现代微分离领域的一个研究热点。目前整体色谱柱主要分为硅胶基质整体柱、有机聚合物基质整体柱及有机-无机杂化整体柱。有机聚合物整体色谱柱所用的聚合物主要包括聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯类型。聚甲基丙烯酸酯整体柱是应用最为广泛的一种，是由单体、交联剂、致孔剂、引发剂等通过原位自由基聚合得到的连续均一的棒状聚合物。这类整体柱具有取材广泛、使用pH范围较宽、生物兼容性好等特点，通过化学修饰，可以作为多种色谱模式的固定相。目前应用最多的聚合混合物通常包括含有一个乙烯基的功能单体和含两个或两个以上乙烯基的交联剂。由于核苷化合物缺乏可以固定化的乙烯基基团，难以制备出核苷聚合物基质的毛细管整体柱。针对这一难题，本发明将自由基反应和Cu(I)点击反应“一锅”结合起来，利用炔基基团和核苷化合物上的叠氮基之间的点击反应，制备出了以3’-叠氮-3’-脱氧胸苷为代表的核苷聚合物基质毛细管整体柱。
发明内容
本发明的目的在于提供一种核苷聚合物基质的毛细管整体柱及其制备方法和应用，利用Cu(I)点击化学将叠氮胸苷键合到聚合物骨架中，所制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱具有很好的通透性、多孔性以及化学和机械稳定性，可以实现对有机小分子以及复杂生物分子的分离。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种核苷聚合物基质的毛细管整体柱是采用叠氮胸苷为单体，结合自由基聚合-Cu(I)点击化学“一锅”反应制备而成。
一种制备如上所述的核苷聚合物基质的毛细管整体柱的方法包括以下步骤：
1）预聚混合溶液的制备：将叠氮胸苷、炔基类单体、交联剂、催化剂、致孔剂和引发剂混合均匀后，于室温下超声振荡，通氮气去除混合溶液中溶解的氧气；
2）将步骤1）制得的混合溶液注入经乙烯基改性的石英毛细管内，密封后置于水浴锅内反应，将毛细管取出，用甲醇或乙腈冲洗制得所述的核苷聚合物基质的毛细管整体柱。
步骤1）所述的叠氮胸苷为3’-叠氮-3’-脱氧胸苷：所述的炔基类单体为甲基丙烯酸炔丙基酯或丙烯酸炔丙基酯；所述的交联剂为季戊四醇三丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种；所述的致孔剂为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺与十二醇的混合物；其中，二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺与十二醇的质量比为40~60:40~60；所述的引发剂为偶氮二异丁腈；所述的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜的配合物中的一种；其中溴化亚铜的配合物为溴化亚铜与五甲基二乙烯基三胺或2，2-联吡啶形成的配合物。
叠氮胸苷和炔基类单体的摩尔比为0.5~2:1，炔基类单体与交联剂的质量比为1:1~2，致孔剂与叠氮胸苷、炔基类单体和交联剂三者之和的质量比为60~80:20~40，引发剂的质量为叠氮胸苷、炔基类单体和交联剂三者质量之和的1~2%，催化剂在混合溶液中的浓度为0.2~1mg/mL。
步骤2）中，反应温度为60~75℃，反应时间为12~24h。
所述的核苷聚合物基质的毛细管整体柱用于有机小分子和复杂生物分子的分离。
本发明的显著优点在于：本发明利用Cu(I)点击化学将叠氮胸苷键合到聚合物骨架中，所制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱具有很好的通透性、多孔性以及化学和机械稳定性，可以实现对有机小分子以及复杂生物分子的分离。
附图说明
图1为实施例1所制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱截面扫描电镜图；
图2为实施例1所制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱柱体与管内壁连接处的扫描电镜图；
图3为实施例2中甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、硫脲4种混合样的分离色谱图；
图4为实施例3中5种苯系物的分离色谱图；
图5为实施例4中不同pH条件下苯胺类的分离色谱图；
图6为实施例5中6种麻醉剂的分离色谱图；
图7为实施例6中5中核苷碱基混合样的分离色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。但本发明并不限于以下实施例。
本发明提供的制备整体柱的方法，所用的聚合物分离介质是由3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷和甲基丙烯酸炔丙基酯点击并且和季戊四醇三丙烯酸酯聚合而成，该聚合体系还包括二甲基亚砜和十二醇的二元致孔剂、引发剂偶氮二异丁腈和催化剂碘化亚铜。
实施例1
1.柱子预处理
将毛细管内壁依次用丙酮冲洗30min，清水冲洗1h，氢氧化钠冲洗12h，清水冲洗2h，盐酸冲洗3h，清水冲洗2h，甲醇冲洗30min，最后通氮气吹干；
2.硅烷化
在预处理过的毛细管内注入无水甲醇和甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷（γ-MAPS）体积比为1:1的混合液，在45℃下反应12h，然后用甲醇冲洗30min，在60℃下氮气吹干；
3.柱内合成
准确称取3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷60mg，甲基丙烯酸炔丙基酯31μL，季戊四醇三丙烯酸酯60mg，二甲基亚砜175μL，十二醇192μL，偶氮二异丁腈1.5mg，碘化亚铜0.2mg于离心管中，于室温下超声使其混合均匀，氮吹制成预聚混合溶液；将混合液注入经乙烯基改性的100μm内径毛细管中，至25cm处，两端封口放入75℃水浴锅中反应24h。反应结束后取出冷却至室温，在高压恒流泵的低流速下用甲醇冲洗除去未反应的单体和致孔剂，制得了核苷聚合物基质的毛细管整体柱；
用扫描电子显微镜观察上述制备得到的整体柱的柱体微观形貌，可以得知材料具有微米级的微孔和连续的三维骨架，如图1所示；
用扫描电子显微镜观察上述制备得到的整体柱的柱体微观形貌，可以得知整体柱基质和石英毛细管内壁键合完好，能耐受28兆帕的泵压，具有较好的机械稳定性，如图2所示。
实施例2
在微柱液相色谱（μHPLC）模式下，以5%乙腈水溶液为流动相A，5%水乙腈溶液为流动相B；色谱条件：100%B；泵流速为0.02mL/min；检测波长为214nm；甲苯、硫脲、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺（各100ppm）的混合液在上述实施例1中制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱上实现高效选择性的分离，其色谱分离图如图3所示，色谱图中的峰依次为1：甲苯，2：N，N-二甲基甲酰胺，3：甲酰胺，4：硫脲。
实施例3
在微柱液相色谱（μHPLC）模式下，以5%乙腈水溶液为流动相A，5%水乙腈溶液为流动相B；色谱条件：45%B；泵流速为0.02mL/min；检测波长为214nm；苯、甲苯、乙苯、丙苯、丁苯（各100ppm）的混合液在上述实施例1中制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱上实现高效选择性的分离，其色谱分离图如图4所示，色谱图中的峰依次为1：苯，2：甲苯，3：乙苯，4：丙苯，5：丁苯。
实施例4
在微柱液相色谱（μHPLC）模式下，以5%乙腈磷酸盐缓冲液（150mM，pH=2.5、4、7）为流动相A，5%水乙腈溶液为流动相B；色谱条件：50%B；泵流速为0.02mL/min；检测波长为214nm；苯胺、邻苯二胺、邻硝基苯胺、甲萘胺（各100ppm）的混合液在上述实施例1中制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱上实现高效选择性的分离，其色谱分离图如图5所示，色谱图中的峰依次为1：苯胺，2：邻苯二胺，3：邻硝基苯胺，4：甲萘胺。
实施例5
在微柱液相色谱（μHPLC）模式下，以5%乙腈磷酸盐缓冲液（20mM，pH=7）为流动相A，5%水乙腈溶液为流动相B；色谱条件：95%B；泵流速为0.035mL/min；检测波长为214nm；盐酸罂粟碱、三唑仑、匹莫林、磷酸可待因、吗啡和盐酸美沙酮（各100ppm）的混合液在上述实施例1中制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱上实现高效选择性的分离，其色谱分离图如图6所示，色谱图中的峰依次为1：盐酸罂粟碱，2：三唑仑，3：匹莫林，4：磷酸可待因，5：吗啡，6：盐酸美沙酮。
实施例6
在微柱液相色谱（μHPLC）模式下，以5%乙腈磷酸盐缓冲液（20mM，pH=7）为流动相A，5%水乙腈溶液为流动相B；色谱条件：90%B；泵流速为0.035mL/min；检测波长为214nm；胸腺嘧啶、巯嘌呤、甲氨基嘌呤、2-脱氧腺苷、腺嘌呤（各100ppm）的混合液在上述实施例1中制得的核苷聚合物基质的毛细管整体柱上实现高效选择性的分离，其色谱分离图如图7所示，色谱图中的峰依次为1：胸腺嘧啶，2：巯嘌呤，3：甲氨基嘌呤，4：2-脱氧腺苷，5：腺嘌呤。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种核苷聚合物基质的毛细管整体柱，其特征在于：采用叠氮胸苷为单体，结合自由基聚合-Cu(I)点击化学“一锅法”反应制备而成的核苷聚合物基质的毛细管整体柱。
2.一种制备如权利要求1所述的核苷聚合物基质的毛细管整体柱的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）预聚混合溶液的制备：将叠氮胸苷、炔基类单体、交联剂、催化剂、致孔剂和引发剂混合均匀后，于室温下超声振荡，通氮气去除混合溶液中溶解的氧气；
2）将步骤1）制得的混合溶液注入经乙烯基改性的石英毛细管内，密封后置于水浴锅内反应，将毛细管取出，用甲醇或乙腈冲洗制得所述的核苷聚合物基质的毛细管整体柱。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤1）所述的叠氮胸苷为3’-叠氮-3’-脱氧胸苷：
所述的炔基类单体为甲基丙烯酸炔丙基酯或丙烯酸炔丙基酯；
所述的交联剂为季戊四醇三丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种；
所述的致孔剂为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺与十二醇的混合物；其中，二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺与十二醇的质量比为40~60:40~60；
所述的引发剂为偶氮二异丁腈；
所述的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜的配合物中的一种；其中溴化亚铜的配合物为溴化亚铜与五甲基二乙烯基三胺或2，2-联吡啶形成的配合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺与十二醇的质量比为55:45。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1）中叠氮胸苷和炔基类单体的摩尔比为0.5~2:1，炔基类单体与交联剂的质量比为1:1~2，致孔剂与叠氮胸苷、炔基类单体和交联剂三者之和的质量比为60~80:20~40，引发剂的质量为叠氮胸苷、炔基类单体和交联剂三者质量之和的1~2%，催化剂在混合溶液中的浓度为0.2~1mg/mL。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2）中，反应温度为60~75℃，反应时间为12~24h。
7.一种如权利要求1所述的核苷聚合物基质的毛细管整体柱的应用，其特征在于：所述的核苷聚合物基质的毛细管整体柱用于有机小分子和复杂生物分子的分离。
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