CN104258465B

CN104258465B - 一种矿化胶原基颅骨修复装置及其制造方法

Info

Publication number: CN104258465B
Application number: CN201410535741.XA
Authority: CN
Inventors: 黄晚兰; 仇志烨; 张自强
Original assignee: Aojing Medicine Sci & Tech Co Ltd Beijing
Current assignee: Aojing Medical Technology Co., Ltd
Priority date: 2014-10-13
Filing date: 2014-10-13
Publication date: 2016-08-31
Anticipated expiration: 2034-10-13
Also published as: CN104258465A

Abstract

本发明涉及一种矿化胶原基颅骨修复装置及其制备方法。矿化胶原基颅骨修复装置所使用的材料为矿化胶原/聚己内酯复合材料，修复装置的外形包括上部球缺形的“帽”和下部圆柱形的“塞”两部分。矿化胶原基颅骨修复装置的制备采用分离模具和二次灌注工艺，避免了因模具盲端空气残留造成产品缺陷。矿化胶原/聚己内酯复合材料的颅骨修复装置具有良好的成骨活性，材料通过细胞的爬行替代作用逐渐被动降解，能够在颅骨缺损部位引导新骨的生长。复合材料的降解产物呈中性，不产生引起无菌炎症的酸性物质，不影响新骨生成。聚己内酯的复合使该颅骨修复装置在具备足够抗压和抗弯强度的同时，还具备良好的弹性和韧性，适合人体颅骨的修复要求。

Description

一种矿化胶原基颅骨修复装置及其制造方法

技术领域

本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种以矿化胶原为基材的颅骨修复装置，以及该装置的制造方法。

背景技术

颅骨缺损是神经外科常见的一种症状，大都因开放性颅脑损伤或火器性穿透伤所致，部分病人是因手术减压或有病颅骨切除而残留骨缺损。

目前所应用的颅骨修补材料主要包括天然生物质材料和人工合成材料两大类。天然生物质材料来源于自体骨、同种异体骨、异种异体骨，因其分别存在取材有限、免疫排异反应、感染风险等不足，仅限用于颅骨小面积缺损的“填充式”移植。

对于颅骨的大面积缺损，主要使用人工合成材料进行修补。目前临床主要采用的是不可降解材料的“覆盖式”和“嵌入式”移植。“覆盖式”常用的材料为金属钽、钛合金板或不锈钢丝网，国内外均有采用，其塑型方便，组织反应轻，外观佳。但这些金属材料具有导热性，病人不适宜在太阳光下工作，特别是临床有时还需要金属钉固定，甚至因异物反应引起的并发症，同时还有导电和不透X线，妨碍病人日后的检查。“嵌入式”常用的材料为聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），其特点是轻而坚韧度较强，化学性能稳定，不易腐蚀，在70 ~ 90°C间可变软，较易塑型，冷却后准确保持塑制性状，为电和热的不良导体，可透过X线，便于术后检查，塑制手续简单，缺损大小性状在选用时不受限制，术后组织反应轻。但因PMMA的临床使用是需要现场配制，材料聚合反应过程中逸出的单体对医生和患者的身体有害，且塑型过程增加了手术时间和医生精力。

上述“覆盖式”和“嵌入式”移植所使用材料面临的最大不足还在于它们均为不可降解材料，且均为生物惰性材料。这些不可降解材料植入颅骨后将永久作为异物留存于体内，并且影响骨骼的生长。尤其对于儿童的颅骨缺损修复而言，因其颅骨缺损可随着脑组织的发育而长大，上述金属、PMMA等材料的植入将阻碍儿童颅骨的正常生长。而生物惰性导致这些材料无法与患者自体颅骨组织形成良好的骨整合，术后长期存在植入物松动甚至脱落的风险。

因此，临床上迫切需要一种可降解吸收的仿生骨修复材料用于颅骨缺损修复与功能重建。目前临床使用的可降解骨修复材料包括聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）、乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、磷酸钙、硫酸钙、生物玻璃等。PLA、PGA、PLGA等聚酯材料的降解产物呈酸性，不利于新骨生成；且这类聚酯材料在生理温度下较脆，用于颅骨缺损的修复存在较高风险（例如PLA的玻璃化温度约为60°C，在人体正常的37°C体温下表现出较大的脆性）。磷酸钙陶瓷用于骨缺损修复中能否降解及降解速率尚存在一定争议，需要高温烧结成型的β-磷酸三钙（β-TCP）溶解度和溶解速率极低，具有自固化性能的α-磷酸三钙（α-TCP）支撑强度太弱。硫酸钙是微溶物质，通常体内降解时间为1个月左右，降解过快，不适应颅骨修复的需求；且硫酸钙的支撑强度太弱。生物玻璃材质较硬，且生物相容性有限，无法与患者自身骨组织形成良好的骨整合。

聚己内酯（PCL）是一种半结晶型聚合物，其结构重复单元上有5个非极性亚甲基和一个极性酯基，分子式为(C₆H₁₀O₂)_n，结构式如下：

PCL的玻璃化温度为-60°C，在生理环境温度下该材料呈现为无色结晶固体，有蜡质感，具有良好的弹性和韧性。PCL在人体内可生物降解，其降解产物呈中性，能够被人体吸收并最终降解为二氧化碳和水而排出体外，不影响新骨的生成。然而，当单纯的PCL材料被用于组织修复时，由于其结晶性和疏水性，材料与人体组织结合的能力有限，且材料的体内降解过程难以控制。因此在PCL的生物医学应用中有必要对其进行复合改性，从而改善植入材料的亲水性和生物降解特性。

矿化胶原（mineralized collagen，MC）是利用仿生矿化技术制备的一种具有天然骨基质化学成分和微观结构的胶原/羟基磷灰石（collagen/hydroxyapatite）复合材料。仿生的化学成分和微观结构为成骨细胞的贴附、增殖和细胞外基质的分泌提供了良好的微环境，有利于新骨生成。MC还可通过骨细胞的爬行替代而被降解，具有良好的生物可吸收性，从而能够引导新骨的再生，促进骨愈合，在临床上达到修复骨缺损的目的。然而，MC本身的强度和韧性有限，单独使用无法很好地满足颅骨缺损修复的要求。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供一种矿化胶原基颅骨修复装置。与现有颅骨修复装置相比，该颅骨修复装置所使用的材料为矿化胶原/聚己内酯（MC/PCL）复合材料，充分利用上述MC和PCL材料各自的优点，具备适合颅骨缺损修复的良好机械性能、成骨活性和生物降解特性。该MC/PCL复合材料的降解速率与PLA等聚酯相比显著减慢，且降解产物呈中性，不产生引起无菌炎症的酸性物质，因而不影响新骨的生成；PCL的玻璃化温度为-60°C，在生理环境温度下该颅骨修复装置的MC/PCL复合材料不仅具有足够的抗压和抗弯强度，还具有良好的弹性和韧性，适合颅骨缺损修复，特别是颅骨的重建的要求。

本发明的第一方面，提供了一种矿化胶原基颅骨修复装置。该装置所使用的材料为MC/PCL复合材料，其中MC:PCL = 6:4 ~ 2:8 (w/w)，PCL的分子量为50,000 ~ 500,000。材料的密度为0.26 ~ 0.39 g/cm³，孔隙率为60% ~ 85%，孔径为50 ~ 500 μm。

所述颅骨修复装置的外形包括上部球缺形的“帽”和下部圆柱形的“塞”两部分，其中，“帽”的底面直径D ₁为8 ~ 35 mm，“塞”的横截面直径D ₂为5 ~ 25 mm，D ₁和D ₂的差为4 ~ 12 mm；“帽”的上表面为球冠形，“塞”的底面为平面；“帽”的高度H ₁为1 ~ 3.5 mm，“塞”的高度H ₂为3 ~ 6 mm，装置的整体高度H（“帽”的上表面顶点到“塞”的底面的距离）为4 ~ 9.5 mm；“帽”的周围超出“塞”的部分形成一环周檐体。

所述颅骨修复装置的“帽”的边缘经过倒角处理。

所述颅骨修复装置的环周檐体上可以均匀对称制有3 ~ 12 个直径d为0.2 ~ 5 mm的固定孔，孔的中心距离“帽”的边缘D _h为1 ~ 5 mm。

所述颅骨修复装置的中心可以具有与其同轴的圆柱形通孔，通孔直径D ₃为2.5 ~ 5 mm。

本发明的第二方面，提供了本发明第一方面所述矿化胶原基颅骨修复装置的制备方法，包括以下操作步骤：

步骤S1、矿化胶原复合材料的制备，具体包括：

步骤S1-1、将胶原溶于盐酸、硝酸或醋酸中的任何一种，配制成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为5.0 × 10^-5 ~ 5.0 × 10^-3 g/mL；

步骤S1-2、持续搅拌步骤S1-1所得溶液，缓慢滴加含钙离子的溶液，钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.01 ~ 0.16 mol；

步骤S1-3、持续搅拌步骤S1-2所得溶液，缓慢滴加含磷酸根离子的溶液，磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P = 1/1 ~ 2/1；

步骤S1-4、持续搅拌步骤S1-3所得溶液，缓慢滴加NaOH溶液至混合体系pH = 6 ~ 8，当pH = 5 ~ 6时，混合体系开始出现沉淀，当pH = 7时，混合体系出现白色悬浊液；

步骤S1-5、将步骤S1-4所得混合体系静置24 ~ 120小时，分离出沉淀并洗去杂质离子，随后对混合体系进行浓缩，直至获得固液比为0.03 ~ 0.06 g/mL的矿化胶原胶冻；

步骤S1-6、将步骤S1-5的矿化胶原胶冻进行充分冷冻干燥，获得矿化胶原复合材料。

步骤S2、矿化胶原/聚己内酯混合悬液的制备，具体包括：

步骤S2-1、将分子量为50,000 ~ 500,000的聚己内酯在有机溶剂中配制成质量体积浓度为0.08 ~ 0.16 g/mL的溶液，其中所述溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、氯仿或二甲基亚砜中的任何一种；

步骤S2-2、在步骤S2-1所得聚己内酯溶液中加入步骤S1-6所得的矿化胶原复合材料，并充分搅拌至混合均匀，制得矿化胶原/聚己内酯混合悬液，其中矿化胶原/聚己内酯的质量比为6:4 ~ 2:8，并使混合悬液的质量体积浓度为0.2 ~ 0.3 g/mL。

步骤S3、混合悬液的灌模及冷冻干燥，具体包括：

步骤S3-1、准备模具，将模具清洗干净并充分干燥，其中所述模具包括下模M1和上模M2两部分，下模M1具有一圆弧面凹槽，对应颅骨修复装置的“帽”部分，上模M2为具有圆柱形通孔的圆柱，对应颅骨修复装置的“塞”部分，上模M1中通孔的直径小于下模M2中圆弧面凹槽的底面直径4 ~ 13.5 mm；

步骤S3-2、将下模M1水平放置，往凹槽中倒入步骤S2-2获得的混合悬液，直到液面与模具上表面平齐；

步骤S3-3、将上模M2放置在下模M1之上，使上模M1通孔的中心轴与下模M2圆弧形凹槽的中心轴重叠，根据所制备颅骨修复装置的“塞”的设计高度继续倒入适量步骤S2-2获得的混合悬液；

步骤S3-4、将模具连同其中所灌注的混合悬液一并放入-20°C冰箱中预冻，待混合悬液冷冻成固体后卸去上模M2，然后放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥直至重量不再发生变化；

步骤S3-5、脱去下模M1，并对“帽”的边缘进行倒角，获得矿化胶原基颅骨修复装置。

所述步骤S3-5还可以包括在环周檐体上加工出固定孔。

所述步骤S3-5还可以包括在装置中心加工直径2.5 ~ 5 mm的垂直通孔，该通孔可用于颅骨修复装置植入后颅内积水的引流。

本发明的矿化胶原基颅骨修复装置采用模具灌注的方法进行成型加工，操作简单，工艺参数易于控制，稳定性高，适合批量化生产的需要。然而，在模具灌注过程中，如果使用单个的整体模具一次灌注成型，则对于“帽”的环周檐体部分而言，其在模具中的对应部分为盲端，流动性较差的物料（本发明用于灌模的矿化胶原/聚己内酯混合悬液的质量体积浓度达到0.2 ~ 0.3 g/mL）在灌注过程中极易造成空气残留，破坏环周檐体的强度并影响固定孔的加工，将生产出无法供临床使用的不合格品。如果采用真空灌注可以避免空气残留，但是生产成本过高。

本发明的成型模具采用由上模和下模两部分组成的分离模具，其中下模对应颅骨修复装置的“帽”，而上模对应颅骨修复装置的“塞”，上、下模组合在一起后其内部空间便构成了倒置的本发明颅骨修复装置的形状。当采用该分离模具进行灌注成型时，首先将矿化胶原/聚己内酯混合悬液灌入下模的圆弧形凹槽中并使悬液填满凹槽，此时悬液液面与模具上表面平齐，颅骨修复装置的“帽”部分所需物料已经全部灌入模具中，且物料任何部分都不存在空气残留的问题。然后，将具有通孔的上模放置在下模上并使通孔的中心轴与下模的圆弧形凹槽的中心轴重叠，此时上模的下表面与下模中的矿化胶原/聚己内酯混合悬液相接触，接触部分对应于成型后颅骨修复装置的环周檐体的下表面。根据所需“塞”部分的高度，通过上模的通孔继续灌入矿化胶原/聚己内酯混合悬液，这部分悬液将与下模中已灌注的悬液混合在一起，且不会对上模下表面所接触的矿化胶原/聚己内酯混合悬液产生影响，从而获得不存在结构缺陷的产品。

实施本发明，可以很好地制备出材料分布均匀、内部和外观无缺陷的矿化胶原基颅骨修复装置。该颅骨修复装置所采用的基材为具有良好成骨活性的矿化胶原，能够在颅骨缺损部位引导新骨的生长；该颅骨修复装置在植入颅骨缺损部位一段时间后依然保持一定的力学强度，材料通过细胞的爬行替代作用逐渐被动降解，与自体骨的成骨相匹配；材料的降解产物呈中性，不产生引起无菌炎症的酸性物质，不影响新骨生成；聚己内酯的复合使该颅骨修复装置在具备足够抗压和抗弯强度的同时，还具备良好的弹性和韧性，适合人体颅骨的机械强度特点。总而言之，本发明所提供的矿化胶原基颅骨修复装置具备足够的机械性能、良好的成骨活性和适宜的生物降解特性，符合颅骨缺损修复的临床要求。

附图说明

图1为本发明实施例1的矿化胶原基颅骨修复装置过中心轴的纵截面结构示意图；

图2为本发明实施例1的矿化胶原基颅骨修复装置俯视图；

图3为本发明实施例1的矿化胶原基颅骨修复装置制备方法流程图；

图4为本发明实施例1的矿化胶原基颅骨修复装置成型模具的纵截面结构示意图；

图5为本发明实施例1的矿化胶原基颅骨修复装置临床植入时的X线片；

图6为本发明实施例1的矿化胶原基颅骨修复装置临床植入6个月后的修复效果X线片；

图7为本发明实施例2的矿化胶原基颅骨修复装置主视图；

图8为本发明实施例3的矿化胶原基颅骨修复装置的三维效果图。

具体实施方式

为了更好的说明本发明的内容，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，这些实施例应当被理解为是说明性的，而非对本发明的限制。

实施例1，制备“帽”的底面直径为16 mm，“塞”的横截面直径为10 mm的矿化胶原基颅骨修复装置。

图1所示为本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置过中心轴的纵截面结构示意图，图2所示为本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置俯视图。其中，“帽”的底面直径D ₁设计为16 mm，“塞”的横截面直径D ₂设计为10 mm，“帽”的高度H ₁设计为2 mm，“塞”的高度H ₂设计为4 mm，装置的整体高度H设计为6 mm，环周檐体上的固定孔数量为4个，固定孔直径d设计为1 mm，孔的中心距离“帽”的边缘D _h设计为2 mm。

图3所示为本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置的制备方法流程图，包括：

步骤S1、矿化胶原复合材料的制备，具体包括：

步骤S1-1、将胶原溶于0.4 mol/L的醋酸溶液中，配制成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为5.0 × 10^-4 g/mL；

步骤S1-2、持续搅拌步骤S1-1所得溶液，缓慢滴加氯化钙溶液，钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.09 mol；

步骤S1-3、持续搅拌步骤S1-2所得溶液，缓慢滴加稀磷酸溶液，磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P = 5/3；

步骤S1-4、持续搅拌步骤S1-3所得溶液，缓慢滴加NaOH溶液至混合体系pH = 7；

步骤S1-5、将步骤S1-4所得混合体系静置48小时，分离出沉淀并洗去杂质离子，随后对混合体系进行浓缩，直至获得固液比为0.05 g/mL的矿化胶原胶冻；

步骤S1-6、将步骤S1-5的矿化胶原胶冻进行充分冷冻干燥，获得矿化胶原复合材料；

步骤S2、矿化胶原/聚己内酯混合悬液的制备，具体包括：

步骤S2-1、将分子量为150,000的聚己内酯在1,4-二氧六环中配制成质量体积浓度为0.11 g/mL的溶液；

步骤S2-2、在步骤S2-1所得聚己内酯溶液中加入步骤S1-6所得的矿化胶原复合材料，并充分搅拌至混合均匀，制得矿化胶原/聚己内酯混合悬液，其中矿化胶原/聚己内酯的质量比为5:5；

步骤S3、混合悬液的灌模及冷冻干燥，具体包括：

步骤S3-1、准备模具，将模具清洗干净并充分干燥，其中所述模具包括下模M1和上模M2两部分，模具的纵截面结构示意图如图4所示，其中下模M2的圆弧形凹槽底面直径d ₁为17.6 mm，深度h为2.22 mm，上模M1中通孔的直径d ₂为11.11 mm。

步骤S3-3、将上模M2放置在下模M1之上，使上模M1通孔的中心轴与下模M2圆弧形凹槽的中心轴重叠，并根据“塞”的设计高度继续倒入适量步骤S2-2获得的混合悬液；

步骤S3-5、脱去下模M1，将“帽”的边缘进行倒角，并在环周檐体上加工出固定孔，获得矿化胶原基颅骨修复装置。

其中，步骤S3-1中准备的模具的尺寸均略大于产品的设计尺寸，这是因为步骤S3-4的冷冻干燥过程中，产品会产生一定的收缩。

其中，步骤S3-3中，为了避免将上模放置在下模上时造成下模中的混合悬液晃动而导致液面与下模上表面不平齐，可在放置上模之前将下模先进行一定时间冷冻，待其中的混合悬液凝固或呈胶冻状，再进行S3-3所述的操作。

经测量，本实施例制备的颅骨修复装置“帽”的底面直径为16.21 ± 0.24 mm，“塞”的横截面直径为10.13 ± 0.12 mm，“帽”的高度为2.05 ± 0.18 mm，“塞”的高度为4.08 ± 0.11 mm，环周檐体上的固定孔直径为1.01 ± 0.02 mm，孔的中心距离“帽”的边缘为2.04 ± 0.09 mm。产品尺寸符合设计要求。

经检测，本实施例制备的颅骨修复装置的材料平均密度为0.287 g/cm³，平均孔隙率为74.8%，孔径分布为200 ~ 450 μm。符合临床使用要求。

图5所示为本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置临床植入时的X线片，图6所示为本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置临床植入6个月后的修复效果X线片。图中，箭头所示为空白对照，三角所示为植入本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置的部位。该临床结果显示，矿化胶原基颅骨修复装置的修复效果良好，骨缺损在装置植入6个月后已基本实现愈合，而对照组没有愈合的迹象。

实施例2，制备“帽”的底面直径为33 mm，“塞”的横截面直径为23 mm，且中心具有直径为3.5 mm通孔的矿化胶原基颅骨修复装置。

图6所示为本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置主视图。其中，“帽”的底面直径D ₁设计为33 mm，“塞”的横截面直径D ₂设计为23 mm，中心圆柱形通孔的直径D ₃设计为3.5 mm，“帽”的高度H ₁设计为3 mm，“塞”的高度H ₂设计为4 mm，装置的整体高度H设计为7 mm，环周檐体上的固定孔数量为8个，固定孔直径d设计为1 mm，孔的中心距离“帽”的边缘D _h设计为2.5 mm。

本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置的制备方法包括：

步骤S1、矿化胶原复合材料的制备，具体包括：

步骤S1-1、将胶原溶于0.08 mol/L的硝酸溶液中，配制成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为2.0 × 10^-4 g/mL；

步骤S1-2、持续搅拌步骤S1-1所得溶液，缓慢滴加硝酸钙溶液，钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.06 mol；

步骤S1-3、持续搅拌步骤S1-2所得溶液，缓慢滴加稀磷酸溶液，磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P = 3/2；

步骤S2、矿化胶原/聚己内酯混合悬液的制备，具体包括：

步骤S2-1、将分子量为300,000的聚己内酯在氯仿中配制成质量体积浓度为0.18 g/mL的溶液；

步骤S2-2、在步骤S2-1所得聚己内酯溶液中加入步骤S1-6所得的矿化胶原复合材料，并充分搅拌至混合均匀，制得矿化胶原/聚己内酯混合悬液，其中矿化胶原/聚己内酯的质量比为3:7；

步骤S3、混合悬液的灌模及冷冻干燥，具体包括：

步骤S3-1、准备模具，将模具清洗干净并充分干燥，其中所述模具包括下模M1和上模M2两部分，模具的纵截面结构示意图如图4所示，其中下模M2的圆弧形凹槽底面直径d ₁为36.67 mm，深度h为3.33 mm，上模M1中通孔的直径d ₂为25.56 mm。

步骤S3-3、将步骤S3-2的下模连同灌入的混合悬液在-20°C下冷冻2小时，将上模M2放置在下模M1之上，使上模M1通孔的中心轴与下模M2圆弧形凹槽的中心轴重叠，并根据“塞”的设计高度继续倒入适量步骤S2-2获得的混合悬液；

步骤S3-5、脱去下模M1，将“帽”的边缘进行倒角，并以装置的中心轴为轴加工直径3.5 mm的通孔，获得矿化胶原基颅骨修复装置。

经测量，本实施例制备的颅骨修复装置“帽”的底面直径为33.29 ± 0.31 mm，“塞”的横截面直径为22.92 ± 0.28 mm，“帽”的高度为3.08 ± 0.14 mm，“塞”的高度为4.07 ± 0.15 mm，环周檐体上的固定孔直径为1.02 ± 0.02 mm，孔的中心距离“帽”的边缘为2.54 ± 0.06 mm。产品尺寸符合设计要求。

经检测，本实施例制备的颅骨修复装置的材料平均密度为0.334 g/cm³，平均孔隙率为66.1%，孔径分布为75 ~ 300 μm。符合临床使用要求。

实施例3，制备“帽”的底面直径为14.5 mm，“塞”的横截面直径为8.5 mm的矿化胶原基颅骨修复装置。

其中，“帽”的底面直径D ₁设计为14.5 mm，“塞”的横截面直径D ₂设计为8.5 mm，“帽”的高度H ₁设计为1.8 mm，“塞”的高度H ₂设计为5 mm，装置的整体高度H设计为6.8 mm，环周檐体上无固定孔。

本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置的制备方法包括：

步骤S1、矿化胶原复合材料的制备，具体包括：

步骤S1-1、将胶原溶于0.1 mol/L的盐酸溶液中，配制成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为1.0 × 10^-3 g/mL；

步骤S1-2、持续搅拌步骤S1-1所得溶液，缓慢滴加含氯化钙溶液，钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.12 mol；

步骤S1-3、持续搅拌步骤S1-2所得溶液，缓慢滴加磷酸氢二钠溶液，磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P = 5/3；

步骤S1-5、将步骤S1-4所得混合体系静置60小时，分离出沉淀并洗去杂质离子，随后对混合体系进行浓缩，直至获得固液比为0.05 g/mL的矿化胶原胶冻；

步骤S2、矿化胶原/聚己内酯混合悬液的制备，具体包括：

步骤S2-1、将分子量为100,000的聚己内酯在二氯甲烷中配制成质量体积浓度为0.12 g/mL的溶液；

步骤S2-2、在步骤S2-1所得聚己内酯溶液中加入步骤S1-6所得的矿化胶原复合材料，并充分搅拌至混合均匀，制得矿化胶原/聚己内酯混合悬液，其中矿化胶原/聚己内酯的质量比为5.5:4.5；

步骤S3、混合悬液的灌模及冷冻干燥，具体包括：

步骤S3-1、准备模具，将模具清洗干净并充分干燥，其中所述模具包括下模M1和上模M2两部分，模具的纵截面结构示意图如图4所示，其中下模M2的圆弧形凹槽底面直径d ₁为15.5 mm，深度h为2.02 mm，上模M1中通孔的直径d ₂为9.44 mm。

经测量，本实施例制备的颅骨修复装置“帽”的底面直径为14.52 ± 0.09 mm，“塞”的横截面直径为8.54 ± 0.10 mm，“帽”的高度为1.80 ± 0.05 mm，“塞”的高度为5.10 ± 0.27 mm。产品尺寸符合设计要求。

经检测，本实施例制备的颅骨修复装置的材料平均密度为0.349 g/cm³，平均孔隙率为71.6%，孔径分布为200 ~ 400 μm。符合临床使用要求。

图8所示为本实施例的矿化胶原基颅骨修复装置的三维效果图。

Claims

1.一种矿化胶原基颅骨修复装置的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下操作步骤：

步骤S1、矿化胶原复合材料的制备，具体包括：

步骤S1-1、将胶原溶于盐酸、硝酸或醋酸中的任何一种，配制成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为5.0×10^-5～5.0×10^-3g/mL；

步骤S1-2、持续搅拌步骤S1-1所得溶液，缓慢滴加含钙离子的溶液，钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.01～0.16mol；

步骤S1-3、持续搅拌步骤S1-2所得溶液，缓慢滴加含磷酸根离子的溶液，磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1/1～2/1；

步骤S1-4、持续搅拌步骤S1-3所得溶液，缓慢滴加NaOH溶液至混合体系pH＝6～8，当pH＝5～6时，混合体系开始出现沉淀，当pH＝7时，混合体系出现白色悬浊液；

步骤S1-5、将步骤S1-4所得混合体系静置24～120小时，分离出沉淀并洗去杂质离子，随后对混合体系进行浓缩，直至获得固液比为0.03～0.06g/mL的矿化胶原胶冻；

步骤S2、矿化胶原/聚己内酯混合悬液的制备，具体包括：

步骤S2-1、将分子量为50,000～500,000的聚己内酯在有机溶剂中配制成质量体积浓度为0.08～0.16g/mL的溶液，其中所述溶剂为1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿或二甲基亚砜中的任何一种；

步骤S2-2、在步骤S2-1所得聚己内酯溶液中加入步骤S1-6所得的矿化胶原复合材料，并充分搅拌至混合均匀，制得矿化胶原/聚己内酯混合悬液，其中矿化胶原/聚己内酯的质量比为6:4～2:8，并使混合悬液的质量体积浓度为0.2～0.3g/mL；

步骤S3、混合悬液的灌模及冷冻干燥，具体包括：

步骤S3-1、准备模具，将模具清洗干净并充分干燥，其中所述模具包括下模和上模两部分，下模具有一圆弧面凹槽，对应颅骨修复装置的“帽”部分，上模为具有圆柱形通孔的圆柱，对应颅骨修复装置的“塞”部分，上模中通孔的直径比下模中圆弧面凹槽的底面直径小4～13.5mm；

步骤S3-2、将下模水平放置，往凹槽中倒入步骤S2-2获得的混合悬液，直到液面与模具上表面平齐；

步骤S3-3、将上模放置在下模之上，使上模通孔的中心轴与下模圆弧形凹槽的中心轴重叠，根据所制备颅骨修复装置的“塞”的设计高度继续倒入适量步骤S2-2获得的混合悬液；

步骤S3-4、将模具连同其中所灌注的混合悬液一并放入-20℃冰箱中预冻，待混合悬液冷冻成固体后卸去上模，然后放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥直至重量不再发生变化；

步骤S3-5、脱去下模，并对“帽”的边缘进行倒角，获得矿化胶原基颅骨修复装置。

2.根据权利要求1所述的矿化胶原基颅骨修复装置的制备方法，其特征在于，所述步骤S3-5还包括在“帽”的周围超出“塞”的部分形成的环周檐体上加工出3～12个直径为0.2～5mm的固定孔，孔的中心距离“帽”的边缘为1～5mm。

3.根据权利要求1所述的矿化胶原基颅骨修复装置的制备方法，其特征在于，所述步骤S3-5还包括在颅骨修复装置的中心加工与其同轴的圆柱形通孔，直径为2.5～5mm。

4.一种矿化胶原基颅骨修复装置，其特征在于，采用权利要求1所述的方法制备，该颅骨修复装置所使用的材料为矿化胶原/聚己内酯复合材料，其中矿化胶原/聚己内酯的质量比为6:4～2:8，聚己内酯的分子量为50,000～500,000，矿化胶原/聚己内酯复合材料材料的密度为0.25～0.39g/cm³，孔隙率为60％～85％，孔径为50～500μm。

5.根据权利要求4所述的矿化胶原基颅骨修复装置，其特征在于，颅骨修复装置的外形包括上部球缺形的“帽”和下部圆柱形的“塞”两部分，其中，

“帽”的底面直径为8～35mm，“塞”的横截面直径为5～25mm，“帽”的底面直径和“塞”的横截面直径的差为4～12mm；

“帽”的上表面为球冠形，“塞”的底面为平面；

“帽”的高度为1～3.5mm，“塞”的高度为3～6mm，装置的整体高度为4～9.5mm；

“帽”的周围超出“塞”的部分形成一环周檐体。

6.根据权利要求5所述的矿化胶原基颅骨修复装置，其特征在于，颅骨修复装置的环周檐体上均匀对称制有3～12个直径为0.2～5mm的固定孔，孔的中心距离“帽”的边缘为1～5mm。

7.根据权利要求4所述的矿化胶原基颅骨修复装置，其特征在于，颅骨修复装置的中心具有与其同轴的圆柱形通孔，通孔直径为2.5～5mm。