CN106620898A - 一种高分子基引导组织再生膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高分子基引导组织再生膜及其制备方法和应用，其中高分子基引导组织再生膜由高分子聚合物和矿化胶原复合而成；所述高分子聚合物包括聚己内酯与外消旋聚乳酸，且聚己内酯与外消旋聚乳酸的质量比为2:1‑9:1；所述矿化胶原由I型胶原与纳米羟基磷灰石复合而成，且所述矿化胶原与高分子聚合物的质量比为1:9‑1:3。本发明通过将将生物相容性较好且降解速度可控的高分子材料与矿化羟基磷灰石复合，使其成为一面粗糙一面光滑的薄膜，在一定程度上可以代替牙科骨粉治疗牙周缺损，并且该再生膜的拉伸强度高、抗缝线拉张强度高，能够满足临床的需求。

Description

一种高分子基引导组织再生膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，尤其涉及一种高分子基引导组织再生膜及其制备方法和应用。
背景技术
牙引导组织再生技术(Guided Tissue Regeneration，GTR)是80年代末90年代初发展起来的一项新技术，是口腔临床上经常使用的一种治疗骨缺损和获得牙周组织再生的方法，其原理是利用膜的物理屏障功能将病损区与周围组织隔离，创造一个相对封闭的组织环境，从而使特定组织的再生功能得到最大程度的发挥。
GTR膜根据膜材料是否在体内被吸收、降解，可分为可吸收性膜和不可吸收性膜。不可吸收膜可在体内持续发挥机械屏障作用，为目标组织的再生提供充足时间。由于不可吸收膜不能在体内降解，需二次手术取出，且价格昂贵，不易被患者接受。现主要用在实验研究中对比其他屏障膜的功效时采用。可吸收的GTR膜材料可分为以聚酯为代表的高分子材料和胶原为代表的天然高分子材料。而胶原基的GTR膜虽然具有较好的组织相容性，免疫原性低，但材料脆，力学性能较差。高分子基GTR膜，以聚乳酸、聚羟基乙酸为代表，优点在于可以通过调控合成条件可以方便地改变膜的理化特性，以期达到临床使用的效果；价格相对低，容易被患者接受。
聚己内酯(PCL)作为可吸收高分子材料，在常温处于橡胶态，韧性较好，降解时间较慢，初始数均分子量为50000的PCL大约需要三年的时间才能从体内完全降解。虽然共混外消旋聚乳酸(PDLLA)后降解时间会加快，但是PDLLA与PCL的相容性差，两相之间的粘合力较差，容易产生宏观相分离，导致材料的性能变差。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，针对现有的引导组织再生膜存在的上述缺陷，提供一种高分子基引导组织再生膜及其制备方法和应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明第一方面，提供了一种高分子基引导组织再生膜，由高分子聚合物和矿化胶原复合而成；所述高分子聚合物包括聚己内酯与外消旋聚乳酸，且聚己内酯与外消旋聚乳酸的质量比为2:1-9:1；所述矿化胶原由I型胶原与纳米羟基磷灰石复合而成，且所述矿化胶原与高分子聚合物的质量比为1:9-1:3。
在根据本发明所述的高分子基引导组织再生膜中，所述高分子基引导组织再生膜的厚度为0.1-1mm。
在根据本发明所述的高分子基引导组织再生膜中，所述高分子基引导组织再生膜还添加有柠檬酸三丁酯，所述柠檬酸三丁酯添加量为高分子聚合物质量的5％-20％。
在根据本发明所述的高分子基引导组织再生膜中，所述高分子基引导组织再生膜还添加有卵磷脂，所述卵磷脂添加量为高分子聚合物质量的2％-20％。
在根据本发明所述的高分子基引导组织再生膜中，所述高分子基引导组织再生膜的下表面光滑，上表面粗糙，且上表面上均匀分布有所述纳米羟基磷灰石。
本发明第二方面，还提供了一种高分子基引导组织再生膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、矿化胶原的制备，具体包括：
步骤S1-1、将I型胶原溶于盐酸、硝酸或醋酸中的任何一种，配置成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为0.01～0.2g/ml；
步骤S1-2、在所述胶原的酸溶液中滴加钙盐溶液，其中钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.1～2mol；
步骤S1-3、在步骤S1-2所得溶液中滴加磷酸溶液，其中磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1/1～2/1；
步骤S1-4、在步骤S1-3所得溶液中滴加NaOH溶液，形成混合溶液，调节pH值为6～8；
步骤S1-5、将步骤S1-4所得的混合溶液静置4～12小时后，以3000～6000r/min的速度离心出沉淀后在50-70℃鼓风干燥24～72小时，得到矿化胶原；
步骤S2、膜层的制备，具体包括：
步骤S2-1、配置质量浓度为5％-15％的高分子聚合物溶液，其中高分子聚合物包括聚己内酯与外消旋聚乳酸，且聚己内酯与外消旋聚乳酸的质量比为2:1-9:1，所述高分子聚合物溶液中还添加有柠檬酸三丁酯，该柠檬酸三丁酯为高分子聚合物质量的5％-20％；
步骤S2-2、在所述高分子聚合物溶液中加入步骤S1-5所得的矿化胶原，其中加入的矿化胶原与步骤S2-1中高分子聚合物的质量比为1:9-1:3，搅拌均匀；
步骤S2-3、在步骤S2-2得到的溶液中加入卵磷脂，其中卵磷脂为步骤S2-1中高分子聚合物质量的2％-20％，搅拌均匀；
步骤S2-4、将步骤S2-3得到的溶液注入到模具中，在鼓风干燥机中于60-100℃干燥24-48小时后，步骤S取下薄膜得到所述高分子基引导组织再生膜。
在根据本发明所述的高分子基引导组织再生膜的制备方法中，所述步骤S2-1中使用二氯甲烷或三氯甲烷配置高分子聚合物溶液。
在根据本发明所述的高分子基引导组织再生膜的制备方法中，所述步骤S2-2中搅拌12～48小时，所述步骤S2-3中搅拌5-10小时。
在根据本发明所述的高分子基引导组织再生膜的制备方法中，所述步骤S2-4中使用的模具为玻璃模具。
本发明第三方面，提供了上述高分子基引导组织再生膜在治疗牙周缺损方面的应用。该牙周缺损方面的应用包括治疗牙周病、拔牙位点保留、先天畸形或外伤导致的牙周缺损的应用。尤其针对具有骨缺损的严重的牙周病具有非常好的修复及引导组织再生效果。
本发明的优点以及所带来的预想不到的技术效果至少包括如下几点：
(1)本发明通过将生物相容性较好且降解速度可控的高分子材料与矿化胶原复合，得到高分子基引导组织再生膜，该再生膜的拉伸强度高、抗缝线强度高，能够满足临床的需求。
(2)本发明的高分子基引导组织再生膜一面光滑一面粗糙，其中粗糙一面可与牙周缺损面贴合，通过矿化胶原诱导新骨生成，光滑一面则利用其物理屏障功能将病损区与周围组织隔离，使特定组织的再生功能得到最大程度的发挥。
(3)如果使用单纯的胶原膜搭配牙科骨粉使用来治疗严重的牙周疾病，也能比单纯使用胶原膜得到更好的治疗效果，但是使用牙粉必然会增加患者的经济负担，本发明的高分子基引导组织再生膜不仅减少了患者购买牙科骨粉的费用，而且通过将纳米羟基磷灰石复合在胶原膜内部形成矿化胶原，可以得到更适于牙周缺损修复的降解性能和促进细胞生长的能力，对于非常严重的牙周疾病有很好的治疗效果。
(4)本发明制得的高分子基引导组织的厚度为0.1-1mm，该厚度适中，可在保障力学性能的同时，控制材料的降解速度与口腔骨缺损的修复速度匹配。
(5)制备方法中采用的胶原溶液浓度为0.01～0.1g/ml，整体溶液粘度适中，在提高胶原浓度的情况下保障了矿化的程度，避免因粘度造成局部离子浓度过大或过小所带来的影响。
(6)制备方法中每克胶原对应加入钙离子0.1～2mol，避免过多的钙离子导致钙盐的浪费或者材料中残留多余的游离钙离子，同时又避免了钙离子过少可能导致的胶原矿化不足，强度变低的缺陷，使得制得的高分子基引导组织再生膜的成分更符合牙周缺损修复要求，更好地发挥引导组织再生作用。
(7)制备方法中采用钙磷摩尔投料比为Ca：P＝1/1～2/1，提高了钙盐和磷盐的利用效率，减少了材料中游离钙盐和磷盐的残留。
(8)本发明中添加了高分子聚合物质量5％-20％的柠檬酸三丁酯，能够增强PCL与PDLLA的界面融合，达到相均一的效果，防止相分离。
(9)本发明中添加了高分子聚合物质量2％-20％的卵磷脂，提高了膜层的亲水性。
附图说明
图1为根据本发明优选实施例提供的高分子基引导组织再生膜的制备方法流程图；
图2a和图2b分别为根据本发明的高分子基引导组织再生膜未添加和添加卵磷脂的接触角结果图；
图3a和3b中为根据本发明的高分子基引导组织再生膜的亲水性体验图；
图4为根据本发明的高分子基引导组织再生膜灭菌前后的拉伸强度对比图；
图5为根据本发明的高分子基引导组织再生膜与对照组的抗缝线拉张强度对比图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1，为根据本发明优选实施例提供的高分子基引导组织再生膜的制备方法流程图。如图1所示，该制备方法包括以下步骤：
步骤S1、矿化胶原的制备，具体包括：
步骤S1-1、将I型胶原溶于盐酸、硝酸或醋酸中的任何一种，配置成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为0.01～0.2g/ml(例如0.01、0.05、0.1或0.2g/ml)。其中盐酸、硝酸或醋酸的浓度优选为0.1-1mol/L，更优选为0.5mol/L。
步骤S1-2、在所述胶原的酸溶液中滴加钙盐溶液，其中钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.1～2mol(例如0.1、0.5、1、1.5或2mol)。更优选为每克胶原对应加入钙离子1～2mol。
步骤S1-3、在步骤S1-2所得溶液中滴加磷酸溶液，其中磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1/1～2/1(例如1、1.2、1.4、1.6、1.8或2mol)。
步骤S1-4、在步骤S1-3所得溶液中滴加NaOH溶液，形成混合溶液，调节pH值为6～8(例如6、7或8)。
步骤S1-5、将步骤S1-4所得的混合溶液静置4～12小时(例如4、7、10或12小时)后，以3000～6000r/min(例如3000、4500或6000r/min)的速度离心出沉淀后在50-70℃(例如50℃、60℃或70℃)鼓风干燥24～72小时(例如24、36、48或72小时)，得到矿化胶原。步骤S2、膜层的制备，具体包括：
步骤S2-1、配置质量浓度为5％-15％(例如5％、8％、12％或15％)的高分子聚合物溶液，其中高分子聚合物包括聚己内酯(PCL)与消旋聚乳酸(PDLLA)，且聚己内酯(PCL)与消旋聚乳酸(PDLLA)的质量比为2:1-9:1(例如1:1、3:1、5:1或9:1)，高分子聚合物溶液中还添加有柠檬酸三丁酯(TBC)，该柠檬酸三丁酯为高分子聚合物质量的5％-20％(例如5％、10％、15％或20％)，优选为10％。该步骤中可以使用二氯甲烷或三氯甲烷作为溶剂来配置高分子聚合物溶液。
步骤S2-2、在高分子聚合物溶液中加入步骤S1-5所得的矿化胶原，其中加入的矿化胶原与步骤S2-1中高分子聚合物的质量比为1:9-1:3(例如1:9、1:7、1:4或1:3)，搅拌均匀，优选为1:4。该步骤中持续搅拌12～48小时(例如12、24、36或48小时)。
步骤S2-3、在步骤S2-2得到的溶液中加入卵磷脂，其中卵磷脂为步骤S2-1中高分子聚合物质量的2％-20％(例如2％、10％、15％或20％)，搅拌均匀，优选为10％。该步骤中持续搅拌5～100小时(例如5、7、8或10小时)。所述卵磷脂优选但不限于蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或者其它混合或合成卵磷脂。
步骤S2-4、将步骤S2-3得到的溶液注入到模具中，在鼓风干燥机中于40-70℃(例如40℃、60℃或70℃)干燥24-48小时(例如24、36或48小时)后，取下薄膜得到高分子基引导组织再生膜，更优选为60℃。该步骤中使用的模具为玻璃模具，由于注入的溶液沉积在光滑的玻璃模具表面，因此可制得上表面粗糙，下表面光滑的高分子基引导组织再生膜。随后，在使用时可以根据临床需求对获得的高分子基引导组织再生膜进行切割、修剪。
本发明中使用的胶原均为I型胶原纤维，优选为非凝胶状态的I型牛胶原纤维。
本发明还提供了一种高分子基引导组织再生膜。该高分子基引导组织再生膜可以采用前述制备方法制得，也可以采用其它方法制备。本发明提供的高分子基引导组织再生膜由高分子聚合物和矿化胶原复合而成。其中高分子聚合物包括PCL与PDLLA，且PCL与PDLLA的质量比为2:1-9:1(例如1:1、3:1、5:1或9:1)。矿化胶原则由I型胶原与纳米羟基磷灰石复合而成，且矿化胶原与高分子聚合物的质量比为1:9-1:3(例如1:9、1:7、1:4或1:3)。其中纳米羟基磷灰石的粒径为20nm-100nm。该矿化胶原与自体骨成份相一致，在一定程度上可以代替牙科骨粉治疗牙周缺损，减少患者的经济负担。该牙周缺损包括牙周病、先天畸形或外伤导致的口腔骨缺损，以及拔牙后造成的牙周缺损(例如用于拔牙位点保留)。
本发明中使用的PDLLA的粘均分子量为100,000～300,000(例如为100,000、200,000或300,000)。PCL的特性粘度为1.0至2.5dl/g(例如为1.0、1.5、2.0或2.5)。
本发明的高分子基引导组织再生膜呈扁平的膜状结构，厚度优选为0.1-1mm。该高分子基引导组织再生膜的下表面光滑，上表面粗糙，且上表面上均匀分布有纳米羟基磷灰石。其中粗糙的一面可与牙周缺损面贴合，通过矿化胶原诱导新骨生成；光滑的一面则利用物理屏障功能将病损区与周围组织隔离，创造一个相对封闭的组织环境，从而使特定组织的再生功能得到最大程度的发挥。
在本发明的一些优选实施例中，该高分子基引导组织再生膜中还添加有柠檬酸三丁酯(TBC)，来提高PDLLA与PCL的界面相容性。该TBC的添加量为高分子聚合物质量的5％-20％。实验证明，在本发明中添加TBC，能够使PCL与PDLLA进行很好的融合，提高相容性，而且TBC无毒无味，挥发性小，耐热耐光耐水，具抗细菌又不滋长细菌、无刺激性，在动物体内不溶解而排出体外，对人无安全影响，是美国FDA评定的最安全的增塑剂(小鼠经口试验高达30g·kg-1)，被美、英、法、日、意大利等西方发达国家许可用于食品包装、软性儿童玩具、医用制品等，目前在国外大量用于持续释放药物的覆盖膜、口香糖等。
该高分子基引导组织再生膜中还添加有卵磷脂，以提高膜层亲水性，克服了常规高分子基GTR膜不亲水、不易操作的缺陷。该卵磷脂的添加量为高分子聚合物质量的2％-20％。
本发明还提供了上述高分子基引导组织再生膜在治疗牙周缺损方面的应用。该牙周缺损包括牙周病、先天畸形或外伤导致的口腔骨缺损，以及拔牙后造成的牙周缺损(例如用于拔牙位点保留)。本发明尤其对具有骨缺损的严重牙周病具有非常好的修复及引导组织再生效果。
在本发明中，本发明人至少在如下方面进行了改进并取得了相应的技术效果：
(1)本发明通过将合适比例的PCL、PDLLA和矿化胶原复合，其中PCL与PDLLA的质量比为2:1-9:1，矿化胶原与高分子聚合物的质量比为1:9-1:3，有效控制再生膜的降解时间，而且该再生膜的拉伸强度高、抗缝线强度高，能够满足临床的需求。
(2)采用每克胶原滴加钙离子0.1～2mol；现有技术中有时候会滴加过少的钙离子，有时甚至低至0.01mol；有时候又滴加过多的钙离子，有时高至2.5mol/g；过多的钙离子会导致钙盐的浪费或者材料中残留多余的游离钙离子，使得后续的清洗变得复杂甚至困难，如果钙离子过少，则可能导致胶原矿化不足，强度变低，不符合牙周缺损修复要求，影响引导组织再生作用。
(3)采用胶原溶液浓度为0.01～0.1g/ml，整体溶液粘度适中，在提高胶原浓度的情况下保障了矿化的程度，避免因粘度造成局部离子浓度过大或过小所带来的影响。
(4)采用钙磷摩尔投料比为Ca/P＝1/1～2/1，使得材料的无机盐成份更加符合羟基磷灰石的理论钙磷比1.667，提高了钙盐和磷盐的利用率，减少钙离子和/或磷酸根离子在材料中的残留，降低后续洗涤等操作难度，提高时间效率，避免游离钙离子或磷酸根离子残留造成的材料强度不足的问题。
(5)本发明中添加了高分子聚合物质量5％-20％的TBC，能够使PCL与PDLLA进行很好的融合，提高相容性。如果TBC添加太少，会使PCL与PDLLA不能很好的融合，如果TBC添加过多，PCL与PDLLA体系的拉伸屈服强度降低明显。这是因为TBC的加入，PDLLA大分子间连接点被溶剂化，减少了分子间的次价力，使得共混材料的拉伸屈服强度降低。本发明中TBC的质量分数优选为10％，满足了PCL与PDLLA体系的韧性满足了临床的要求，而且提高了PCL与PDLLA的相容性，两相之间界面粘合力提高，不易发生宏观上的分离，提高了材料的韧性。
(6)本发明中添加了高分子聚合物质量2％-20％的卵磷脂，提高了膜层的亲水性。如果添加的卵磷脂太少，会使膜层的亲水性无法达到预定要求，卵磷脂的稳定性受光、温度、湿度、溶剂、pH值等的印象，其含的不饱和脂肪酸易受上述因素影响而变质，产生有毒物质，所以卵磷脂的含量不易过高。
综上，本发明的制备方法具有成本低、材料利用率高、易操作等优点，由该方法制得的高分子基引导组织再生膜具有力学强度高、引导性和诱导性优异等优点。
另外，本发明人还在质量体系建立过程中，对部分原材料进行了如下改进并取得了相应的技术效果：
(1)采用了I型胶原蛋白，非凝胶状态的纤维作为胶原原料，避免因为凝胶中固含量的不一致，造成投料量不一致；同时Ⅰ型胶原是在动物体中发现的一种结构蛋白，是自体骨的主要有机组成部分。I型胶原蛋白是脊柱动物的主要结构蛋白，是成骨过程中成骨细胞分泌的细胞外基质，是钙盐沉积的支架和骨基质矿化的促进剂、矿化的模板；能促进细胞迁移、吸附、分化，并能调节细胞生长，作为生物材料已被美国FDA认可，并有一系列胶原植入产品，包括骨植入产品。
(2)采用了药用或药用辅料级别的钙盐、磷盐，避免因为原料的级别造成杂质、重金属、灰分的超标，也影响材料的生物相容性。
(3)本发明的高分子基引导组织再生膜不仅减少了患者购买牙科骨粉的费用，而且通过将纳米羟基磷灰石和胶原复合成矿化胶原，可以得到更适于牙周缺损修复的降解性能和促进细胞生长的能力，对于非常严重的牙周疾病有很好的治疗效果。
需要特别指出的是，本说明书的数值范围表示该数值范围的上限值、下限值以及处在该数值范围之内的任何数值或者子范围。因此，如果没有特别说明，在本说明书中涉及数值范围时就不再详细列举包含在该数值范围内的具体数值。
实施例
下文将通过实施例的形式对本发明进行举例说明，但是本发明的保护范围不应被理解为限于这些实施例。
实施例1
(1)将I型胶原溶于浓度为0.1M的醋酸，配置成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为0.01g/ml；
(2)在所述胶原的酸溶液中滴加钙盐溶液，其中钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子1mol；
(3)在步骤2所得溶液中滴加磷酸溶液，其中磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1.5/1；
(4)在步骤3所得溶液中滴加NaOH溶液，形成混合溶液，调节pH值为8；
(5)将步骤4所得的混合溶液静置4小时后，以3000r/min的速度离心出沉淀后在60℃鼓风干燥36小时，得到粉末状的矿化胶原。
(6)称取PCL、PDLLA和TBC溶于二氯甲烷配置高分子聚合物溶液，其中高分子聚合物PCL和PDLLA的质量总和占溶液的浓度百分比为5％，PCL与PDLLA的质量比为1:1；TBC的质量为高分子聚合物质量的5％。
(7)在高分子聚合物溶液中加入步骤5所得的矿化胶原，其中加入的矿化胶原与高分子聚合物的质量比为1:9，搅拌24小时。
(8)在步骤7得到的溶液中加入卵磷脂，例如蛋黄卵磷脂。其中卵磷脂为高分子聚合物质量的2％，持续搅拌8小时。
(9)将步骤8得到的溶液注入到玻璃模具中，在鼓风干燥机中于40℃干燥36小时后，取下薄膜得到高分子基引导组织再生膜。在使用时根据临床需求对获得的高分子基引导组织再生膜进行切割、修剪。
实施例2至22
除了下表1的内容之外，以与实施例1基本相同的方式进行。实施例1-4和19-20的高分子基引导组织再生膜的接触角、拉伸强度和抗缝线拉张强度如表2所示。
注：表1中胶原浓度表示胶原酸溶液中I型胶原的浓度，钙加量表示每克胶原添加的钙离子摩尔数；钙磷比表示所添加的钙离子与磷酸根离子的摩尔比；沉淀pH是指沉淀前所要调节到的pH，即静置沉淀所采用的pH；高分子聚合物溶液浓度是指高分子聚合物溶液中高分子聚合物的质量浓度，TBC/高分子聚合物的质量比是指TBC与高分子聚合物的质量百分比，卵磷脂/高分子聚合物质量比是指卵磷脂/与高分子聚合物的质量百分比。表2中“—”代表未测量。
从表1和表2的结果可以看出，实施例1-4的接触角、拉伸强度和抗缝线强度符合本发明的高分子基引导组织再生膜的要求。而实施例5中胶原浓度过低，胶原与钙离子之间的螯合作用不完全，矿化不充分，晶粒较大；实施例6中胶原浓度过高，会使得溶液粘度较大影响矿化，晶体生长受到限制，这与前人关于I型胶原抑制羟基磷灰石增生的结果一致，这种抑制作用可能是由于胶原对羟基磷灰石形核生长的调制作用使磷酸钙的生长受到了空间上的束缚；实施例7中钙加量过低，将使得胶原矿化不足，强度变低，脆性较大，不易成形，实施例8中钙加量过高，胶原含量相对较低，形成的羟基磷灰石与较远的比例与骨成分相差较大；实施例9中钙磷比过低，依据标准GB 23101.3-2010，生成的产物非羟基磷灰石，产物为磷酸钙和羟基磷灰石的混合物，且磷酸钙的成分较高；实施例10中钙磷比过高，会造成依据标准GB23101.3-2010，生成的产物非羟基磷灰石，产物为氧化钙和羟基磷灰石的混合物，且氧化钙的成分较高；实施例11中高分子聚合物溶液浓度过低，将影响薄膜厚度的控制，实施例12中高分子聚合物溶液浓度过高，薄膜厚度增大，贴服性不好；实施例13中PCL/PDLLA质量比过低，PCL为半结晶型聚酯，韧性好断裂伸长率大，PCL过低，PCL/PDLLA体系的韧性改变达不到临床要求；实施例14中PCL/PDLLA质量比过高，PCL的降解时间较长，一般为2-3年，所以PCL的质量过高，薄膜降解时间过长。实施例15中未添加TBC，PDLLA与PCL的相容性较差，两相之间界面粘合力较差，容易发生宏观相分离，导致材料性能变差；实施例16中添加过多的TBC，因为TBC的加入，PDLLA大分子间连接点被溶剂化，减少了分子间的次价力,使得共混材料的拉伸屈服强度降低。实施例17中添加的矿化胶原较少，高分子基引导组织再生膜的粗糙层一端矿化胶原质量过低，不足以对牙槽骨的起到修复作用；实施例18中添加过多的矿化胶原，高分子基引导组织再生膜的粗糙层矿化胶原过高，会出现掉粉现象。实施例19中未添加卵磷脂，材料接触角较大，材料不亲水，不能很好的贴服在组织表面，实施例20中添加过多的卵磷脂，卵磷脂的稳定性受光、温度、湿度、溶剂、pH值等的印象，其含的不饱和脂肪酸易受上述因素影响而变质，产生有毒物质，所以卵磷脂的含量不易过高。实施例22中膜层厚度较厚，材料的贴服性不好，所以高分子基引导组织再生膜的厚度一般为0.1-0.5mm厚度就能满足临床的需要。
(一)膜层亲水性实验
请参阅图2a和图2b，分别为根据本发明的高分子基引导组织再生膜未添加和添加卵磷脂的接触角结果图。其中，图2a中对实施例19未添加卵磷脂的样品接触角进行了检测，结果显示为116.6°，图2b中对实施例4添加了卵磷脂的样品接触角进行了检测，结果显示为58.2°。通过该检测结果可知，本发明的高分子基引导组织再生膜在加入适当比例的卵磷脂时可有效地增大接触角，提高膜层亲水性。如图3a和3b中为根据本发明的高分子基引导组织再生膜的亲水性体验图，从图3b中可以看到，实施例4的高分子基引导组织再生膜可以很好地贴合在手部皮肤上。
(二)拉伸强度测试
本发明还对前述实施例样品的拉伸强度进行了对比测试。该拉伸强度测试依据ASTM-D882-02(中文)塑料薄板材抗拉伸性能的标准方法，将样品薄膜修剪成150mm×20mm的矩形试样，将试样置于试验机上进行拉伸强度测试，实验条件为：夹具间距为100mm，夹具分离速度：50mm/min，初始应变速度是50mm/min。
本发明选用实施例4制得的高分子基引导组织再生膜作为实验组样品，进行Co60灭菌，剂量为15KGY，并在灭菌前后分别进行上述拉伸强度测试。本发明还选用台湾双美生物科技有限公司的“双美”可吸收性胶原蛋白膜作为对照组样品，进行力学性能对比。
实验条件如表3所示：
表3拉伸强度实验条件
H厚度 B宽度 A0面积 L0夹间距 L原长
mm mm mm^2 mm mm
0.08 20 1.60 100.00 100.00
实验数据如表4和表5所示：
表4拉伸强度实验结果
实验组灭菌前 实验组灭菌后 对照组
拉伸强度(N) 24.9 20.2 12.29
注：上述对照组的拉伸强度来自产品说明书。
表5断裂伸长率实验结果
实验组灭菌前 实验组灭菌后 对照组
断裂伸长率(％) 8.1 5.9 ——
从检测结果可以看出，本发明的高分子基引导组织再生膜在灭菌前后的拉伸强度无明显降低，且灭菌后的拉伸强度仍然比对照组样品的拉伸强度高，满足临床要求。同时断裂伸长率(％)经过辐照后下降27％，但是断裂类型不是脆性断裂，满足GTR膜的应用。
请参阅图4，为根据本发明的高分子基引导组织再生膜灭菌前后的拉伸强度对比图。如图4所示，灭菌前后的高分子基引导组织再生膜的拉伸强度无明显变化。
(三)抗缝线强度测试
抗缝线拉张强度测试条件为：夹具间距100mm，夹具分离速度：50mm/min，初始应变速度：0.5mm/min。使用3-0#的不可吸收性缝合线，样品正中间穿双股线，单股线长75mm。本发明对实施例4的高分子基引导组织再生膜和对照组“双美”可吸收性胶原蛋白膜的抗缝线拉张强度进行了比较，如图5所示。检测结果可知，对照组的抗缝线拉张强度是0.824N，而实施例4的高分子基引导组织再生膜的抗缝线拉张强度为11.2N。因此，本发明的抗缝线拉张强度得到了很大的提升。

Claims (10)

1.一种高分子基引导组织再生膜，其特征在于，由高分子聚合物和矿化胶原复合而成；所述高分子聚合物包括聚己内酯与外消旋聚乳酸，且聚己内酯与外消旋聚乳酸的质量比为2:1-9:1；所述矿化胶原由I型胶原与纳米羟基磷灰石复合而成，且所述矿化胶原与高分子聚合物的质量比为1:9-1:3。
2.根据权利要求1所述的高分子基引导组织再生膜，其特征在于，所述高分子基引导组织再生膜的厚度为0.1-1mm。
3.根据权利要求1所述的高分子基引导组织再生膜，其特征在于，所述高分子基引导组织再生膜还添加有柠檬酸三丁酯，所述柠檬酸三丁酯添加量为高分子聚合物质量的5％-20％。
4.根据权利要求1所述的高分子基引导组织再生膜，其特征在于，所述高分子基引导组织再生膜还添加有卵磷脂，所述卵磷脂添加量为高分子聚合物质量的2％-20％。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的高分子基引导组织再生膜，其特征在于，所述高分子基引导组织再生膜的下表面光滑，上表面粗糙，且上表面上均匀分布有所述纳米羟基磷灰石。
6.一种高分子基引导组织再生膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、矿化胶原的制备，具体包括：
步骤S1-1、将I型胶原溶于盐酸、硝酸或醋酸中的任何一种，配置成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为0.01～0.2g/ml；
步骤S1-2、在所述胶原的酸溶液中滴加钙盐溶液，其中钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.1～2mol；
步骤S1-3、在步骤S1-2所得溶液中滴加磷酸溶液，其中磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1/1～2/1；
步骤S1-4、在步骤S1-3所得溶液中滴加NaOH溶液，形成混合溶液，调节pH值为6～8；
步骤S1-5、将步骤S1-4所得的混合溶液静置4～12小时后，以3000～6000r/min的速度离心出沉淀后在50-70℃鼓风干燥24～72小时，得到矿化胶原；
步骤S2、膜层的制备，具体包括：
步骤S2-1、配置质量浓度为5％-15％的高分子聚合物溶液，其中高分子聚合物包括聚己内酯与外消旋聚乳酸，且聚己内酯与外消旋聚乳酸的质量比为2:1-9:1，所述高分子聚合物溶液中还添加有柠檬酸三丁酯，该柠檬酸三丁酯为高分子聚合物质量的5％-20％；
步骤S2-2、在所述高分子聚合物溶液中加入步骤S1-5所得的矿化胶原，其中加入的矿化胶原与步骤S2-1中高分子聚合物的质量比为1:9-1:3，搅拌均匀；
步骤S2-3、在步骤S2-2得到的溶液中加入卵磷脂，其中卵磷脂为步骤S2-1中高分子聚合物质量的2％-20％，搅拌均匀；
步骤S2-4、将步骤S2-3得到的溶液注入到模具中，在鼓风干燥机中于60-100℃干燥24-48小时后，取下薄膜得到所述高分子基引导组织再生膜。
7.根据权利要求6所述的高分子基引导组织再生膜的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-1中使用二氯甲烷或三氯甲烷配置高分子聚合物溶液。
8.根据权利要求6所述的高分子基引导组织再生膜的制备方法，所述步骤S2-2中搅拌12～48小时，所述步骤S2-3中搅拌5-10小时。
9.根据权利要求6所述的高分子基引导组织再生膜的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-4中使用的模具为玻璃模具。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的高分子基引导组织再生膜在治疗牙周缺损方面的应用。
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