TWI436779B - 齒槽骨修復用之生物可分解性填補物 - Google Patents

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Description

齒槽骨修復用之生物可分解性填補物
本發明係關於一種齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，尤指一種延緩降解、具可塑性之齒槽骨修復用的生物可分解性填補物。
以往，在患者牙齒因外力斷裂、蛀牙、牙周病或牙根尖周圍病變等造成牙齒無法維持原有功用時，則拔除該牙齒並針對拔牙後所造成的空洞創傷區域，以無菌纖維紗布進行止血與修復傷口。不過，使用纖維紗布的缺點在於僅能止血、不被患者所吸收、容易包埋食物殘渣，故容易造成傷口感染，使傷口需更長的修復時間。
近幾年來，出現膠原蛋白牙填補材產品，此類膠原蛋白牙填補材僅由膠原蛋白所組成，其可被生物體完全吸收而且具有立體多孔結構，可提供支撐與細胞生長空間與吸收血液。雖然此類產品對於齒槽骨再生也有幫助，但此類產品未經過化學交聯處理，因此植入齒槽缺損患處後會於兩星期甚至更短的時間內完全被患者吸收。
然而，在如此短暫的時間內，患者齒槽中的骨細胞無法生長出足夠的骨頭組織，致使新生的齒槽骨無法恢復至原始完整狀態，且因為新生的齒槽骨組織周圍已無需支持的牙齒，故這些組織會隨著時間而被患者體內自行吸收，即所謂的齒槽骨萎縮，如此則更加劇齒槽骨高度或寬度不足，可能造成缺損牙齒周圍的正常牙齒歪斜。
拔牙後缺損區域的齒槽骨充足與否，除了影響缺損牙旁的正常牙齒穩定性外，現在也成為人工植牙手術成功與否的關鍵。由於人工植牙駐體需藉由充足的齒槽骨來固定，所以齒槽骨的再生即成為人工植牙手術前必要的措施。
因此，現在急需一種可供齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，使其在植入患者缺損牙齒的孔洞時，可供骨細胞附著生長，且填補物降解速率接近齒槽中的骨細胞生長的速率，因此可讓新生的齒槽骨接近原始完整狀態，減少齒槽骨萎縮同時避免周圍的正常牙齒發生歪斜。
基於上述缺點，本發明使用高生物相容性成分之生醫陶磁顆粒或生物性玻璃與經過化學交聯處理的膠原蛋白纖維，形成供齒槽骨修復用之填補物，且藉由經過化學交聯處理的膠原蛋白纖維，延緩整體支架的降解速度，讓支架降解速度接近附著其表面之齒槽骨細胞的生長速度，讓齒槽骨細胞具有充足的時間，讓齒槽骨細胞在支架緩慢降解的過程，隨時依附其表面生長而補足支架降解的體積，因此有利於齒槽骨恢復至平整而無凹陷或萎縮的狀態。此外，本發明的填補物本身具有一定可柔軟度，可依據創傷區域塑形成不同形狀。
據此，本發明提供一種齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，包括：第一交聯型膠原蛋白纖維，係藉由一交聯劑與未交聯之膠原蛋白纖維反應所製得；以及支持顆粒，其為生醫陶瓷顆粒、生物活性玻璃或其組合，且其分布於該些第一交聯型膠原蛋白纖維中。
於本發明其中一態樣中，齒槽骨修復用之生物可分解性填補物可更包括：第二交聯型膠原蛋白纖維，其中，該些第一交聯型膠原蛋白纖維及該些支持顆粒可形成一第一預定形狀，且該些第二交聯型膠原蛋白纖維可完全包覆該第一預定形狀，而形成一第二預定形狀。該第二預定形狀可為子彈形圓柱體、圓頂圓錐柱體或平頂圓錐柱體，該些第二交聯型膠原蛋白纖維之厚度可介於0.1至0.3mm的範圍內，且該些第一交聯型膠原蛋白纖維與該些支持顆粒均勻分布於該第一預定形狀中。
於本發明另一態樣中，齒槽骨修復用之生物可分解性填補物可更包括：第二交聯型膠原蛋白纖維，其中，該些第一交聯型膠原蛋白纖維及該些支持顆粒係形成一第一預定形狀，且該些第二交聯型膠原蛋白纖維位於該第一預定形狀之一表面。該些第二交聯型膠原蛋白纖維之厚度與該第一預定形狀之高度比例係介於1：5至3：2的範圍，且該些第一交聯型膠原蛋白纖維與該些支持顆粒均勻分布於該第一預定形狀中。
前述第二交聯型膠原蛋白纖維可與第一交聯型膠原蛋白纖維相同或不同。舉例而言，於第一交聯型膠原蛋白纖 維與第二交聯型膠原蛋白纖維中，膠原蛋白纖維的交聯度、濃度、類型等皆可以相同或不同，如此更可以調整本發明填補物的降解時間。
於本發明齒槽骨修復用之生物可分解性填補物中，該生物活性玻璃的尺寸可介於100至700μm的範圍，較佳介於150至600μm的範圍，舉例可為200、250、300、350、400、550μm等。該生醫陶瓷顆粒的粒徑可介於0.05mm至6.0mm的範圍，較佳介於0.5至1.0mm的範圍，舉例可為0.7、0.9mm等。該生醫陶瓷顆粒的孔徑可介於50至600μm的範圍，較佳介於75至150μm的範圍，舉例可為100、125μm等。一般使用羥基磷灰石(hydroxyapatite，HAP)、β-磷酸三鈣(β-tri-calcium phosphate，β-TCP)、羥基磷灰石/β-磷酸三鈣複合材(HAP/β-TCP composite)、或其組合作為生醫陶瓷顆粒。於羥基磷灰石/β-磷酸三鈣複合材中，羥基磷灰石與β-磷酸三鈣的重量比例可介於1：1至3：1的範圍，舉例可為3：2、7：3、2：1、7：4等。
於本發明齒槽骨修復用之生物可分解性填補物中，該些第一交聯型膠原蛋白纖維與該支持顆粒之重量比例可介於1：1至1：4的範圍內，舉例可為5：8、2：5、3：7等。
於本發明齒槽骨修復用之生物可分解性填補物中，該第一預定形狀可為子彈形圓柱體、圓頂圓錐柱體或平頂圓錐柱體。該未交聯之膠原蛋白纖維可使用第一型膠原蛋白、第二型膠原蛋白、第三型膠原蛋白或其組合。該交聯劑可為醛類交聯劑或碳化二亞胺類交聯劑、或其組合。舉 例而言，可以使用甲醛(formaldehyde)、乙醛(acetaldehyde)、丙醛(propionaldehyde)、戊醛(valeraldehyde)、乙二醛(glyoxal)、戊二醛(glutaraldehyde)等醛類交聯劑，或者將1-乙基-3-(二甲基胺丙基)碳化二亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide，EDC)等碳化二亞胺類交聯劑與N-羥基琥珀醯亞胺(N-hydroxysuccinimide，NHS)結合使用，皆可以達成使膠原蛋白交聯的目的。
本發明所使用之生醫陶瓷顆粒中，磷酸鈣鹽類(β-tri-calcium phosphates，β-TCP)及氫氧基磷灰石(hydroxyapatite，HAP)具有多孔性支撐結構且不易被人體所吸收，因此可以成為骨細胞生長所需的空間支架。此外，將此類生醫陶瓷顆粒分散於膠原蛋白中形成較大的支撐結構空間，同時利用膠原蛋白纖維固定其中的生醫陶瓷顆粒，避免鈣磷酸鹽類漏出，故當整體結構應用於齒槽缺洞時，可有利於達到引導齒槽骨再生(Guided Bone Regeneration，GBR)。
由於不同患者齒槽骨組織缺損狀況不同，而所需修復時間也不同，不過一般約需3至6個月才能使齒槽骨完整修復。習知的膠原蛋白填補材，雖然可以作為止血與齒槽骨填補之用，但大約於3至4週內便會被患者完全吸收。然而，當本發明之填補物植入患者的齒槽缺洞時，可以充當細胞吸附的支撐物，且因填補物中膠原蛋白纖維經過化學交聯處理而延緩其降解速度，故在填補物逐漸被分解的同時， 新生組織會隨之逐漸生成，因此可以避免習知填補材因降解過快致使新生組織無足夠的生長時間及依附支架所造成的齒槽骨凹陷及萎縮。
綜上所述，本發明的填補物具有以下的優點：(1)具有高度內部連通的多孔性網狀結構，以利細胞生長及營養物質與代謝物質的傳遞；(2)屬於生物可相容、可吸收的材質，同時可以配合新生組織的生長速率來控制其降解及受吸收速率；(3)具有適當的多孔洞支架(scaffold)結構以利細胞的吸附、增生及分化；(4)具有與植入部位組織吻合的物理性質。
於本發明中，對於交聯型膠原蛋白纖維的製備，若使用醛類交聯劑作為交聯劑如戊二醛(glutaraldehyde)、甲醛(formaldehyde)、乙二醛(glyoxal)，其反應濃度可為0.001%至0.007%，其中較佳為0.003%；若將1-乙基-3-(二甲基胺丙基)碳化二亞胺(EDC)等碳化二亞胺類交聯劑與N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)結合使用時，EDC的反應濃度可為0.001%至0.010%，其中較佳為0.004%；NHS的反應濃度可為0.0010%至0.0025%，其中較佳為0.0016%。
經製備完成的交聯型膠原蛋白纖維，可以利用磷酸緩衝液稀釋至濃度為10至40mg/ml範圍的交聯型膠原蛋白纖維漿液，其中30±0.2mg/ml的濃度較佳。此外，用於稀釋 的磷酸緩衝溶液，其濃度不限於0.2M，只要膠原蛋白與磷酸緩衝溶液混合後，pH值可穩定於7.0±0.2即可。
另一方面，本發明可以使用生物活性玻璃或生醫陶瓷顆粒作為支持顆粒，可以使用的生醫陶瓷顆粒例如羥基磷灰石(hydroxyapatite，HAP)、β-磷酸三鈣(β-tri-calcium phosphate，β-TCP)、羥基磷灰石/β-磷酸三鈣複合材(HAP/β-TCP composite)、或其組合。
於三鈣磷酸鹽(β-TCP)與氫氧基磷灰石(HAP)之複合物中，HAP：β-TCP之重量百分比可為60%至70%：40%至30%。在使用HAP/β-TCP複合物作為支持顆粒的態樣中，交聯膠原蛋白纖維漿液：HAP/β-TCP複合物之重量百分比可為20%至50%：50%至80%，其中較佳為30%：70%。在使用生物活性玻璃作為支持顆粒或者單獨使用氫氧基磷灰石作為支持顆粒的另一態樣中，交聯膠原蛋白纖維漿液：生物活性玻璃或氫氧基磷灰石之重量百分比可為20%至50%：50%至80%，其中較佳為30%：70%。在使用生物活性玻璃及HAP/β-TCP複合物作為支持顆粒的另一態樣中，交聯膠原蛋白纖維漿液：HAP/β-TCP複合物：生物活性玻璃之重量百分比可為20%至50%：25%至40%：25%至40%，其中較佳為30%：35%：35%。
上述支持顆粒中，三鈣磷酸鹽的顆粒大小可為0.5mm至2.0mm，例如粒徑為1.0mm至1.5mm的三鈣磷酸鹽；氫氧基磷灰石的顆粒大小可為75μm至150μm，例如粒徑為100μm至125μm的氫氧基磷灰石；生物活性玻璃的顆粒大 小可為100μm至700μm，例如粒徑為200μm至500μm、250μm至400μm或450μm至700μm的生物活性玻璃。
當製作本發明齒槽骨修復用之生物可分解性填補物時，需要使用成型模具，對於成型模具內部中空部份的形狀沒有特別限制，端看填補物所需形狀來決定，例如可為子彈圓柱體、圓錐柱體、圓錐底圓凸柱體等。成型模具所使用的材質，必須在-60℃~50℃溫度範圍內仍不發生變形，舉例可使用鐵、不鏽鋼、鋁材質等。
以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本發明之其他優點與功效。本發明亦可藉由其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可基於不同觀點與應用，在不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更。
交聯型膠原蛋白纖維的製備
取濃度為3.0±0.5mg/mL去端肽膠原蛋白(Atelocollagen)加入0.2M磷酸緩衝溶液，調整pH值至7.0±0.2間，持續攪拌4小時後，加入最後濃度為0.003%之戊二醛，或者以最後濃度為0.004%之1-乙基-3-(二甲基胺丙基)碳化二亞胺(EDC)與最後濃度為0.0016%之N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)作為交聯劑，並調整pH值至5.5±0.2間，控制溫度在35±5℃下持續攪拌16小時，進行化學交聯反應。
化學交聯反應後，以均質器使交聯型膠原蛋白纖維細 小化，其中以10000±200rpm均質處理10±2分鐘後，再以14000 G之離心力離心1小時，收集交聯型膠原蛋白纖維沉澱物，所得之交聯型膠原蛋白纖維的濃度一般介於65.0至100.0mg/ml之範圍內。
上述離心後之交聯型膠原蛋白纖維，以pH值為7.0±0.2之0.2M磷酸緩衝溶液，將濃度調整至30±0.2mg/ml而形成交聯型膠原蛋白纖維漿液。所得的交聯型膠原蛋白纖維漿液經過凍結乾燥後，以掃描式電子顯微鏡觀察其表面型態與孔徑，結果如圖14所示，其中孔徑大小範圍為50至400μm。
實施例一
以雙相磷酸鹽作為支持顆粒，其中使用顆粒大小介於0.5至2.0mm之三鈣磷酸鹽(β-TCP)及顆粒大小介於0.075至0.150mm之氫氧基磷灰石(HAP)，以60%：40%之重量比例混合。
取前述所製得之30±0.2mg/mL的交聯型膠原蛋白纖維漿液，將上述HAP/β-TCP複合物混入交聯型膠原蛋白纖維漿液中，其中交聯型膠原蛋白纖維漿液：HAP/β-TCP複合物以30%：70%之重量比例混合。
凍結乾燥條件如下：
真空度：0.75torr
冷凍：-40℃...........................4小時
乾燥：一級乾燥：0℃...............72小時二級乾燥：30℃...............24小時
本實施例齒槽骨修復用之生物可分解性填補物的成型方法，可參考圖1A至1C。首先，如圖1A所示，準備一成型模具10，其中具有一成型凹槽101，此成型凹槽101其內徑由開口往內部漸減如同喇叭，且其底部呈圓弧狀，使後續製出的填補物整體形成圓頂圓錐柱體。成型凹槽開口101的直徑可為6.0至10.0mm，底部凹圓半徑可為3.0至5.0mm，成型凹槽101的深度可為10至25mm。此外，此成型模具10的材質為不銹鋼，其於後續凍結乾燥過程中可不發生變形。
接著，如同圖1B所示，將交聯型膠原蛋白纖維漿液中均勻混有HAP/β-TCP複合物之混合物21，緩慢充填於成型模具10，如此可避免在充填過程中，空氣被包埋於成型模具內，待充填完成後立即進行凍結乾燥，凍結乾燥的條件如前述。
待凍結乾燥完成後取出，本實施例之填補物如圖1C所示。再以掃描式電子顯微鏡觀察其表面型態與孔徑，結果如圖2所示，其中孔徑大小範圍為200至500μm。
實施例二與三
以氫氧基磷灰石(實施例二)或生物活性玻璃(實施例三)作為支持顆粒，其中使用顆粒大小介於0.075mm至0.15mm之氫氧基磷灰石(HAP)或顆粒大小介於150至600μm之生物活性玻璃。
取前述所製得之30±0.2mg/mL的交聯型膠原蛋白纖維漿液，將上述氫氧基磷灰石或生物活性玻璃混入交聯型膠原蛋白纖維漿液中，其中交聯型膠原蛋白纖維漿液：氫氧基磷灰石或生物活性玻璃以40%：60%之重量比例混合。
本實施例齒槽骨修復用之生物可分解性填補物的成型方法，可參考圖3A至3D。首先，如圖3A所示，準備一成型模具11，其中具有一成型凹槽111，此成型凹槽111其內徑由開口往內部漸減，且其底部呈平坦狀，使後續製出的填補物整體形成平頂圓錐柱體。此外，此成型模具11的材質為鐵，其於後續凍結乾燥過程中可不發生變形。
接著，如同圖3B所示，將交聯型膠原蛋白纖維漿液中均勻混有生物活性玻璃之混合物22，緩慢充填於成型模具11，直至成型模具11已被填充1/2至2/3容量的範圍。接著，如圖3C所示，再將30mg/ml之交聯型膠原蛋白纖維漿液20充填入成型模具11中，使其覆蓋於混合物22上方，直到填滿成型模具11。
待充填完成後立即進行凍結乾燥，凍結乾燥條件如實施例1所述。待凍結乾燥完成後取出，本實施例之填補物如圖3D所示。再以掃描式電子顯微鏡觀察其表面型態與孔徑，實施例二及實施例三之結果分別如圖4及5所示，其中圖4之孔徑大小範圍為200至500μm，圖5之孔徑大小範圍為50至300μm。
實施例四
以HAP/β-TCP複合物及生物活性玻璃作為支持顆粒，其中使用顆粒大小介於0.5至1.0mm之三鈣磷酸鹽(β-TCP)/氫氧基磷灰石(HAP)及顆粒大小介於150至600μm之生物活性玻璃。
取前述所製得之30±0.2mg/mL的交聯型膠原蛋白纖維漿液，將HAP/β-TCP複合物及生物活性玻璃混入交聯型膠原蛋白纖維漿液中，其中交聯型膠原蛋白纖維漿液：HAP/β-TCP複合物：生物活性玻璃以30%：35%：35%之重量比例混合。
本實施例齒槽骨修復用之生物可分解性填補物的成型方法，可參考圖6A至6G。首先，如圖6A所示，準備一成型模具12，其中具有一成型凹槽121，此成型凹槽121其內徑由開口至內部大致相同，但直至底部則內徑漸減，使後續製出的填補物整體形成子彈形圓柱體。此外，此成型模具12的材質為鋁，其於後續凍結乾燥過程中可不發生變形。
接著，如同圖6B所示，將30mg/ml之交聯型膠原蛋白纖維漿液20，緩慢充填於成型模具12，直至成型模具12已被填充至1/3成型模具12之容量。接著，如圖6C所示，接著將一中空孔成型模具30插入填充於成型模具12之漿液20中間，而後放入-10至-40℃溫度下凍結4±0.5小時，但此時間不限於此，即使凍結時間延長至20小時，仍可達到相同效果。然後，如圖6D所示，取出中空孔成型模具30，以在膠原蛋白中形成中孔201。再如圖6E所示，將交聯型膠原蛋白纖維漿液中均勻混有HAP/β-TCP複合物及生物活性玻璃之混合物23充填入中孔201中，但未將中孔201全部填滿。接著，如圖6F所示，將30mg/ml之交聯型膠原蛋白纖維漿 液20充填入中孔201，使其覆蓋於混合物23上方，直到填滿中孔201。
待充填完成後立即進行凍結乾燥，凍結乾燥條件如實施例1所述。待凍結乾燥完成後取出，本實施例之填補物如圖6G所示。再以掃描式電子顯微鏡觀察其表面型態與孔徑，其結果如圖7所示，其中孔徑大小範圍為200至500μm。
實施例五及六
實施例五及實施例六對於齒槽骨修復用之生物可分解性填補物的製作方法，除了分別使用圖3A之成型模具11及圖6A成型模具12之取代圖1A之成型模具10，其餘步驟全部相同於實施例一，所製得之填補物分別如圖8及圖9所示。
實施例七及八
實施例七及實施例八對於齒槽骨修復用之生物可分解性填補物的製作方法，除了分別使用圖1A之成型模具10及圖6A成型模具12之取代圖3A之成型模具11，其餘步驟全部相同於實施例二或三，所製得之填補物分別如圖10及圖11所示。
實施例九及十
實施例九及實施例十對於齒槽骨修復用之生物可分解性填補物的製作方法，除了分別使用圖3A之成型模具11及圖1A成型模具10之取代圖3A之成型模具12，其餘步驟全部相同於實施例一，所製得之填補物分別如圖12及圖13所示。
比較例一至四
填補物之製備方法大致與實施例一至四所述相同，唯一不同點在於使用未交聯的膠原蛋白代替實施例一至四中之交聯型膠原蛋白。
實驗例一 吸水力測試
首先，實施例一至四所製得之填補物以電子天平精秤乾重，以作為吸水前重量。接著，實施例一至四之填補物置於10ml水盤中，於25℃下，在60秒時間點取出後秤重。使用以下等式計算吸水力，其結果如下表一所示。
吸水力(%)=[(吸水後重量-吸水前重量)/吸水前重量]*100%
由上表一可知，根據實施例一至四之方法所製得的樣品，其吸水力可達乾重的500至800%。
實驗例二 膠原蛋白水解酵素體外降解測試
首先，取實施例一至四及比較例一至四所製得之填補物，其尺寸為直徑0.6cm×高度1.5cm柱形體。
每個樣品加入10ml的0.05Unit/ml膠原蛋白水解酵素溶液(Collagenase solution)，於37℃恆溫水浴槽下反應降解達5天。於一定時間點取出，目視觀察樣品結構，其結果如下表二所示。
因此本發明實施例所製得之填補物，經過上述測試後其結構明顯較比較例之填補物完整。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
21、22、23‧‧‧混合物
20‧‧‧交聯型膠原蛋白纖維漿液
10、11、12‧‧‧成型模具
101、111、112‧‧‧成型凹槽
201‧‧‧中孔
30‧‧‧中空孔成型模具
圖1A至1C係本發明實施例一中齒槽骨修復用之生物可分解性填補物的製作流程示意圖。
圖2係本發明實施例一之填補物的掃描式電子顯微鏡照片。
圖3A至3D係本發明實施例二中齒槽骨修復用之生物可分解性填補物的製作流程示意圖。
圖4係本發明實施例二之填補物的掃描式電子顯微鏡照片。
圖5係本發明實施例三之填補物的掃描式電子顯微鏡照片。
圖6A至6G係本發明實施例四中齒槽骨修復用之生物可分解性填補物的製作流程示意圖。
圖7係本發明實施例四之填補物的掃描式電子顯微鏡照片。
圖8係本發明實施例五之填補物的示意圖。
圖9係本發明實施例六之填補物的示意圖。
圖10係本發明實施例七之填補物的示意圖。
圖11係本發明實施例八之填補物的示意圖。
圖12係本發明實施例九之填補物的示意圖。
圖13係本發明實施例十之填補物的示意圖。
圖14係本發明濃度為30±0.2mg/ml之交聯型膠原蛋白纖維凍乾後之掃描式電子顯微鏡照片。
23．．．混合物
20．．．交聯型膠原蛋白纖維漿液

Claims (10)

  1. 一種齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，包括：第一交聯型膠原蛋白纖維，係藉由一交聯劑與未交聯之膠原蛋白纖維反應所製得；支持顆粒，其為生醫陶瓷顆粒、生物活性玻璃或其組合，且其分布於該些第一交聯型膠原蛋白纖維中，並與該些第一交聯型膠原蛋白纖維形成一第一預定形狀；以及第二交聯型膠原蛋白纖維，其中，該些第二交聯型膠原蛋白纖維係完全包覆該第一預定形狀，而形成一第二預定形狀；其中，該生物活性玻璃(bioactive glass)的尺寸係介於100至700μm的範圍；且該生醫陶瓷顆粒係選自由：羥基磷灰石(hydroxyapatite，HAP)、β-磷酸三鈣(β-tricalcium phosphate，β-TCP)、羥基磷灰石/β-磷酸三鈣複合材(HAP/β-TCP composite)、及其組合所組群組中之一；該羥基磷灰石(hydroxyapatite，HAP)的粒徑係介於0.075至0.150mm的範圍；該β-磷酸三鈣(β-tricalcium phosphate，β-TCP)的粒徑係介於0.5至2.0mm的範圍；且該羥基磷灰石/β-磷酸三鈣複合材(HAP/β-TCP composite)的粒徑係介於0.5至1.0mm的範圍。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，其中，該第二預定形狀係子彈形圓柱體、圓頂圓錐柱體或平頂圓錐柱體。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，其中，該些第二交聯型膠原蛋白纖維之厚度係介於0.1至0.3mm的範圍內。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之齒槽骨修複用之生物可分解性填補物，其中，該些第一交聯型膠原蛋白纖維與該些支持顆粒係均勻分布於該第一預定形狀中。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，其中，該羥基磷灰石/β-磷酸三鈣複合材中之羥基磷灰石與β-磷酸三鈣的重量比例係介於1：1至3：1的範圍。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，其中，該些第一交聯型膠原蛋白纖維與該支持顆粒之重量比例係介於1：1至1：4的範圍內。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之齒槽骨修複用之生物可分解性填補物，其中，該第一預定形狀係子彈形圓柱體、圓頂圓錐柱體或平頂圓錐柱體。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，其中，該未交聯之膠原蛋白纖維係選自由：第一型膠原蛋白、第二型膠原蛋白、第三型膠原蛋白及其組合所組群組中之一者。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，其中，該交聯劑係醛類交聯劑、碳化二亞胺類交聯劑、或其組合。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之齒槽骨修復用之生物可分解性填補物，其中，該些第一交聯型膠原蛋白纖維與該羥基磷灰石/β-磷酸三鈣複合材及該生物活性玻璃之重量比例係20-50%：25-40%：25-40%。
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