CN104984413A - 一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法 - Google Patents
一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,将制备的透明软骨层、钙化软骨层和软骨下骨层经真空热压和颗粒滤取制成中间是密实钙化软骨层、两侧是多孔透明软骨层和软骨下骨层一体化的复合材料支架,其中,以聚乳酸为基体,聚磷酸钙短纤维为增强物,氯化钠为致孔剂,采用溶媒浇铸法制得透明软骨层和软骨下骨层;以聚乳酸为基体,聚磷酸钙长纤维为增强物,采用薄膜铺层法制得密实钙化软骨层(为CPPf/PLLA薄膜)。本发明通过控制CPP纤维的含量,不仅可使CPPf/PLLA一体化多孔支架的强度、刚度及骨诱导性增加,而且可控支架在模拟体液中的降解速率。
Description
技术领域
本发明涉及工程骨软骨一体化支架的制备方法,属于医用材料领域。
背景技术
由创伤或骨病所致关节骨软骨缺损临床常见,主要表现为顽固性疼痛、关节运动功能受限,严重影响患者生活质量,已成为目前肢体残障的主要原因之一。美国发病率为1.5‰~3‰,我国约为美国的 5~6 倍,且随着中老年人群比例的增加呈逐年上升趋势。
由于软骨没有神经、血管及淋巴系统,自身修复能力非常有限,直径>2mm 的软骨缺损几乎不能完全修复,如果合并软骨下骨缺损,治疗则更为困难。现有临床治疗措施均存在明显缺陷,其中保守治疗与关节清理术只能暂时缓解疼痛,不能阻止病程的发展;自体骨软骨移植术人为造成供区缺损,且来源有限,难以修复面积较大的缺损;异体骨软骨移植术存在免疫排斥反应及传播疾病的可能;关节融合术改变了关节原有的解剖结构,丧失了关节的运动功能,患者难以接受;人工关节置换术费用昂贵、并发症较多、翻修率较高,且经济负担较重,特别是对年轻患者的身心健康影响极大。
国内外对组织工程骨软骨复合组织的构建研究比较深入,从“分层构建”的可行性初探到“一体构建”的动物实验研究取得了阶段性成果,然而目前尚存在缺损区修复组织质量缺陷、与宿主界面整合欠佳及缺乏相应力学功能等主要问题。(1)分层构建:即在体外分别构建软骨和骨组织,在植入前将两者用可吸收线缝合、纤维蛋白胶粘合或光聚合形成一个整体。如 Gao 等将扩增培养的 MSCs 分别向成骨细胞和成软骨细胞表型诱导后,与成软骨支架 HYAFF-Ⅱ和成骨支架磷酸钙复合构建相应组织,再用纤维蛋白凝胶将两者粘合;体外实验显示两者结合可见骨软骨复合体形成,动物实验表明软骨下骨与宿主骨整合良好,但软骨整合欠佳,且无潮线和钙化层结构形成;(2)体外一体构建:首先制备一体化支架材料,然后在软骨区域接种成软骨性种子细胞,成骨区域根据情况接种或不接种成骨性种子细胞;如 Chen等用胶原海绵制作软骨支架,聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA)和胶原制作骨支架,将狗 MSCs 接种于该支架,体外培养一周植入体内修复狗膝关节骨软骨缺损,术后 4 个月组织学检测表明,修复区域分别形成软骨和骨,但机械性能较差。(3)体内一体构建:即将体外扩增培养的种子细胞与可注射性生物材料混合,直接注入缺损区域产生修复行为,如 Hoemann 等将体外扩增的软骨细胞与壳聚糖混合后通过关节镜注入兔体内修复骨软骨缺损,术后 1 周植入物与周围组织基本整合,组织学观察有软骨样细胞外基质产生,但修复组织机械性能较差。
目前医学临床主要采用的可降解与吸收性聚合物是:含α-羟基酸衍生物的脂肪族聚酯,主要包括聚乙交酯(PGA)和聚丙交酯(PLA)及其共聚物三大类。在体内,PGA被水解成羟基乙酸,在甘油酸酯氧化酶的作用下,羟基乙酸转变成乙醛酸;再与甘氧酸转氧酶作用产生甘氨酸;甘氧酸可参与蛋白质或丝氨酸的合成。在被转化成现丙酮酸之后,丝氨酸可参与三羧酸循环。PLA水解后产生乳酸,乳酸可通过羧酸循环而被代谢成CO2,随后通过肺而排出体外。这些聚合物及其共聚物可采用不同的塑料加工技术而被制备成纤维、薄膜或其他形状(如棒、螺钉、板、夹等)。与金属或陶瓷相比,其最大优点是易于加工且成本低廉。它们已被制成手术缝合线、纤维织物、骨内固定物、多孔复合材料、药物缓释载体及三维支架材料而在医学临床及组织工程制备技术中广泛应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的难题,提供了一种具有良好骨组织生物相容性、对机体无毒性、无致畸和致突作用、可生物降解的高强度高模量吸收性关节骨软骨的一体化多孔支架及制备方法。
在本技术中,我们采用可控降解速率的聚磷酸钙CPP纤维,该纤维是采用化学成份与人体骨矿物质相近的偏磷酸钙为主要原料,通过添加适量的稳定剂Mg和阻降剂Zn,经粉碎、研磨和高温熔融、拉丝,制得。聚磷酸钙纤维在水中慢慢降解。该纤维及其制备工艺已申请专利(申请号01101545.4)。经理化与机械性能测试和生物相容性评定及其生物安全性研究表明,该纤维是一类具有良好骨组织生物相容性、对机体无毒性、无致畸和致突作用的高强度高模量可生物降解吸收性医用增强材料。
为了解决上述技术问题,本发明提供了如下的技术方案:
一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,将制备的透明软骨层、钙化软骨层和软骨下骨层经真空热压和颗粒滤取制成中间是密实钙化软骨层、两侧是多孔透明软骨层和软骨下骨层一体化的复合材料支架,
其中,
以聚乳酸为基体,聚磷酸钙短纤维为增强物,氯化钠为致孔剂,采用溶媒浇铸法制得透明软骨层和软骨下骨层;
以聚乳酸为基体,聚磷酸钙长纤维为增强物,采用薄膜铺层法制得密实钙化软骨层(为CPPf/PLLA薄膜)。
优选的,在透明软骨层或软骨下骨层的制备中,聚磷酸钙短纤维:聚乳酸的重量比为(1~99):(20~80),其中孔隙率为50%-90%。
更优选的,在透明软骨层或软骨下骨层的制备中,聚磷酸钙纤维:聚乳酸的重量比为(20~60):(40~80),进一步优选的,聚磷酸钙短纤维:聚乳酸的重量比为(40~60):(40~60)。
优选的,所述聚乳酸的粘均分子量为(15~50)万,进一步优选为(20~40)万。
优选的,所述所述聚磷酸钙短纤维及聚磷酸钙长纤维日降解率均0.2-4%,直径为5-50μm;优选的,日降解率为0.8-1.5%,直径为5-25μm。
优选的,所述致孔剂NaCl的粒径为100-800μm,优选200-500μm。
所述钙化软骨层为CPPf/PLLA薄膜,按以下步骤制备:
选取聚磷酸钙纤维,并将其剪裁成10-500mm的长纤维;
称重;
将聚乳酸用1:50-100有机溶剂溶解;
将经步骤称重的聚磷酸钙长纤维手工铺层,同时用经步骤溶解的聚乳酸制膜;
将经步骤处理的CPPf/PLLA薄膜内的有机溶剂自然挥发24小时,即可脱模。
所述透明软骨层或软骨下骨层按以下步骤制备:
选取聚磷酸钙纤维,剪裁成3-5mm的短纤维;
称重;
选取致孔剂颗粒;
称重;
将聚乳酸用1:50-100有机溶剂溶解;
将经步骤称重的聚磷酸钙短纤维加入经步骤溶解的聚乳酸中;
再将经步骤称重的NaCl颗粒加入经步骤溶解的聚乳酸中,搅拌均匀置入模具中,成型,脱模即可得复合材料。
所述含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架按以下步骤制备:
按照透明软骨层、钙化软骨层、软骨下骨层的顺序,依次将预制料放在模具中;
将经步骤的模具置于真空热压罐中;
将经步骤的真空热压罐放在热压机上加热、加压,通水冷却使其成型,脱模;
将经步骤制得的支架置于常温下的二次蒸馏水中溶盐,最终获得符合实验要求的一体化多孔支架。
优选的,所述步骤中,具体工艺参数为:温度180-210℃,保温时间2-3h,压力5-17MPa,保压时间8-12min。
本发明有益效果:
本发明一体化多孔支架以CPP纤维作为增强材料,其主要作用是:提高一体化多孔支架的压缩强度和压缩模量,特别是对提高压缩模量最为显著;由于制备CPP纤维的原料成分与人骨的矿物成分相近,因此加入CPP纤维后,使CPPf/PLLA一体化多孔支架具有明显的骨诱导性能;由于CPP纤维降解性能具有可控性,而PLLA的降解时间较长,因此加工成CPPf/PLLA一体化多孔支架后,在满足关节骨软骨性能要求的前提下,可使CPP纤维首先降解,让出更多孔洞、体液进入,增加体液与PLLA的接触面积,提高PLLA的降解速率,从而缩短了一体化多孔支架的降解时间。
为提高和改进生物可降解吸收性关节骨软骨的力学性能和生物学性能,在完成修复作用后以适宜速率降解吸收,本发明应用复合材料的基本原理和技术方法,以直径5-50μmCPP纤维为增强物,并以粘均分子量(15-40)万的PLLA为基体,按CPPf/PLLA重量比1-80/99-20,采用薄膜叠层热压技术制备出系列CPPf长、短纤维增强的高强度高模量生物可降解吸收性医用CPPf/PLLA关节骨软骨组织工程一体化多孔支架。
综上所述,本发明通过调控CPP纤维的含量,不仅可使CPPf/PLLA一体化多孔支架的强度、刚度及骨诱导性增加,而且可控制降解速率,但当CPP纤维的含量超过某一限度,其强度、刚度反而会降低,因此CPPf/PLLA的配比关系由性能优化确定。
经理化与机械性能测试和生物相容性评定及其生物安全性研究表明,本发明一体化多孔支架是一类具有良好骨组织生物相容性、对机体无毒性无致畸和致突变作用的高强度高模量可生物降解吸收性支架。与自增强PGA、PLLA及其共聚物多孔支架比较,其性能优点包括:
1、强度和刚度明显提高,并达到人体皮质骨的1.5倍和3倍;可用于制备高强度生物可降解吸收性的多孔支架及骨缺损修复多孔支架;
2、具有适宜的体内降解吸收速率;
3、具有骨传导和骨结合性能;
4、制备工艺简便,成本价格低廉。
本发明一体化多孔支架主要技术性能检测结果如下:
一、一体化多孔支架物理与化学性能测试
A.一体化支架密度测定
采用支架称重测量法测得一体化支架复合材料的平均密度见表1。
表1 一体化支架复合材料的密度
。
注:表1测定数据均以X±SD表示。
B. 纤维体积分数测定
采用复合材料溶解过滤二次称重法测得其中纤维的重量:由重量、密度、体积之间的关系求得一体化支架中的纤维体积分数为40-50%。
C. 复合材料力学性能测试
在利用AG-IS材料试验机来测定试样的压缩模量,加载速度是1mm/min,试样的尺寸为Ф10×15mm,结果见表2。
表2 一体化支架复合材料的压缩模量
。
二、一体化支架复合材料生物降解特性研究
A. 多孔支架生物降解特性研究
采用体外人工降解液浸渍法所得的一体化支架复合材料在pH值7.4的人工降解液中37℃降解时其降解率与降解时间的关系,如表3,结果表明,一体化支架复合材料可在人工降解液中生理条件下不断降解,且在前6周降解速度较快。
表3 多孔支架降解率随降解时间的变化
。
B. 多孔支架生物降解过程中力学性能的变化
一体化支架复合材料在体外人工降解液中生理条件下降解时,其压缩模量与降解时间的关系,如表4。结果表明,一体化支架复合材料在人工降解液中生理条件下不断降解时,其压缩模量逐渐降低。
表4 压缩模量随降解时间的变化
。
C. 复合材料生物降解过程中超微结构的改变
一体化支架复合材料在体外人工降解液中生理条件下降解时,其横截面超微结构扫描电子显微镜观察结果表明,一体化支架复合材料体外生物降解时,其增强纤维首先由外层向内层逐渐降解,直至纤维完全消失,出现残余空洞;聚乳酸基体降解相对缓慢,但纤维降解留下的空洞,增加了基体与降解液的接触面积,这会加速基体的降解。上述结果与其体外降解过程中重量与力学性能的变化规律相一致。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,将制备的透明软骨层、钙化软骨层和软骨下骨层经真空热压和颗粒滤取制成中间是密实钙化软骨层、两侧是多孔透明软骨层和软骨下骨层一体化的复合材料支架。
其中,
以聚乳酸(PLLA)为基体,聚磷酸钙短纤维(CPPf)为增强物,氯化钠为致孔剂,采用溶媒浇铸法制得透明软骨层和软骨下骨层;
以聚乳酸(PLLA)为基体,聚磷酸钙长纤维(CPPf)为增强物,采用薄膜铺层法制得密实钙化软骨层(为CPPf/PLLA薄膜)。
所述钙化软骨层薄膜按以下步骤制备:
选取聚磷酸钙纤维,并将其剪裁成10-500mm的长纤维;
称重;
将聚乳酸用1:50-100有机溶剂溶解;
将经步骤称重的聚磷酸钙长纤维手工铺层,同时用经步骤溶解的聚乳酸制膜;
将经步骤处理的CPPf/PLLA薄膜内的有机溶剂自然挥发24小时,即可脱模。
所述透明软骨层和软骨下骨层按以下步骤制备:
选取聚磷酸钙纤维,剪裁成3-5mm的短纤维;
称重;
选取致孔剂颗粒;
称重;
将聚乳酸用1:50-100有机溶剂溶解;
将经步骤称重的聚磷酸钙短纤维加入经步骤溶解的聚乳酸中;
再将经步骤称重的NaCl颗粒加入经步骤溶解的聚乳酸中,搅拌均匀置入模具中,成型,脱模即可得复合材料。
以上,聚磷酸钙纤维(包括短纤维或长纤维):聚乳酸的重量比为50:50。所述聚乳酸的粘均分子量为30万。所述聚磷酸钙纤维日降解率为1%。所述致孔剂NaCl的粒径为200-500μm。
所述一体化支架按以下步骤制备:
按照透明软骨层、钙化软骨层和软骨下骨层的顺序,依次将预制料放在模具中;
将经步骤的模具置于真空热压罐中;
将经步骤的真空热压罐放在热压机上加热、加压,通水冷却使其成型,脱模,具体工艺参数为:温度200℃,保温时间3h,压力12MPa,保压时间12min。;
将经步骤制得的支架置于常温下的二次蒸馏水中溶盐,最终获得符合实验要求的一体化多孔支架。
实施例2
一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,与实施例1基本相同,不同之处在于:
聚磷酸钙纤维:聚乳酸的重量比为40:60。所述聚乳酸的粘均分子量为50万。所述聚磷酸钙纤维日降解率为4%。所述致孔剂NaCl的粒径为800μm。
所述钙化软骨层薄膜的制备同实施例1。
所述透明软骨层和软骨下骨层的制备同实施例1。
在叠压制备支架时,具体工艺参数为:温度200℃,保温时间3h,压力12MPa,保压时间12min。
实施例3
一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,与实施例1基本相同,不同之处在于:
聚磷酸钙纤维:聚乳酸的重量比为30:70。所述聚乳酸的粘均分子量为40万。所述聚磷酸钙纤维日降解率为0.8%。所述致孔剂NaCl的粒径为100μm。
所述钙化软骨层薄膜的制备同实施例1。
所述透明软骨层和软骨下骨层的制备同实施例1。
在叠压制备支架时,具体工艺参数为:温度200℃,保温时间2h,压力15MPa,保压时间10min。
实施例4
一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,与实施例1基本相同,不同之处在于:
聚磷酸钙纤维:聚乳酸的重量比为20:80。所述聚乳酸的粘均分子量为20万。所述聚磷酸钙纤维日降解率为4%。所述致孔剂NaCl的粒径为200μm。
所述钙化软骨层薄膜的制备同实施例1。
所述透明软骨层和软骨下骨层的制备同实施例1。
在叠压制备支架时,具体工艺参数为:温度200℃,保温时间2.5h,压力16MPa,保压时间9min。
实施例5
一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,与实施例1基本相同,不同之处在于:
聚磷酸钙纤维:聚乳酸的重量比为60:40。所述聚乳酸的粘均分子量为45万。所述聚磷酸钙纤维日降解率为2%。所述致孔剂NaCl的粒径为300μm。
所述钙化软骨层薄膜的制备同实施例1。
所述透明软骨层和软骨下骨层的制备同实施例1。
在叠压制备支架时,具体工艺参数为:温度200℃,保温时间3h,压力13MPa,保压时间11min。
实施例6
一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,与实施例1基本相同,不同之处在于:
聚磷酸钙纤维:聚乳酸的重量比为1:80。所述聚乳酸的粘均分子量为50万。
优选的,所述聚磷酸钙纤维日降解率为1.5%。所述致孔剂NaCl粒径为400μm。
所述钙化软骨层薄膜的制备同实施例1。
所述透明软骨层和软骨下骨层的制备同实施例1。
在叠压制备支架时,具体工艺参数为:温度180℃,保温时间2.5h,压力16MPa,保压时间10min。
实施例7
一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,与实施例1基本相同,不同之处在于:
聚磷酸钙纤维:聚乳酸的重量比为99:20。所述聚乳酸的粘均分子量为15万。
优选的,所述聚磷酸钙纤维日降解率为0.2%。所述致孔剂NaCl粒径为400μm。
所述钙化软骨层薄膜的制备同实施例1。
所述透明软骨层和软骨下骨层的制备同实施例1。
在叠压制备支架时,具体工艺参数为:温度180℃,保温时间2.5h,压力16MPa,保压时间10min。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:将制备的透明软骨层、钙化软骨层和软骨下骨层经真空热压和颗粒滤取制成中间是密实钙化软骨层、两侧是多孔透明软骨层和软骨下骨层的一体化复合材料支架,
其中,
以聚乳酸为基体,聚磷酸钙短纤维为增强物,氯化钠为致孔剂,采用溶媒浇铸法制得透明软骨层或软骨下骨层;
以聚乳酸为基体,聚磷酸钙长纤维为增强物,采用薄膜铺层法制得密实钙化软骨层。
2.根据权利要求1所述的含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:在透明软骨层或软骨下骨层的制备中,聚磷酸钙短纤维:聚乳酸的重量比为(1~99):(20~80),其中孔隙率为50%-90%。
3.根据权利要求2所述的含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:在透明软骨层或软骨下骨层的制备中,聚磷酸钙短纤维:聚乳酸的重量比为(20~60):(40~80),进一步优选的,聚磷酸钙短纤维:聚乳酸的重量比为(40~60):(40~60)。
4.根据权利要求1所述的含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:所述聚乳酸的粘均分子量为(15~50)万,进一步优选为(20~40)万。
5.根据权利要求1所述的含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:所述聚磷酸钙短纤维及聚磷酸钙长纤维日降解率均为0.2-4%,直径为5-50μm;优选的,日降解率为0.8-1.5%,直径为5-25μm。
6.根据权利要求1所述的含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:所述致孔剂NaCl的粒径为100-800μm,优选200-500μm。
7.根据权利要求1所述的含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:所述钙化软骨层为CPPf/PLLA薄膜,按以下步骤制备:
选取聚磷酸钙纤维,并将其剪裁成10-500mm的长纤维;
称重;
将聚乳酸用1:50-100有机溶剂溶解;
将经步骤称重的聚磷酸钙长纤维手工铺层,同时用经步骤溶解的聚乳酸制膜;
将经步骤处理的CPPf/PLLA薄膜内的有机溶剂自然挥发24小时,即可脱模。
8.根据权利要求1所述的含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:所述透明软骨层或软骨下骨层按以下步骤制备:
选取聚磷酸钙纤维,剪裁成3-5mm的短纤维;
称重;
选取致孔剂颗粒;
称重;
将聚乳酸用1:50-100有机溶剂溶解;
将经步骤称重的聚磷酸钙短纤维加入经步骤溶解的聚乳酸中;
再将经步骤称重的NaCl颗粒加入经步骤溶解的聚乳酸中,搅拌均匀置入模具中,成型,脱模即可得复合材料。
9.根据权利要求1所述的含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:所述支架按以下步骤制备:
按照透明软骨层、钙化软骨层、软骨下骨层的顺序,依次放在模具中;
将经步骤的模具置于真空热压罐中;
将经步骤的真空热压罐放在热压机上加热、加压,通水冷却使其成型,脱模;
将经步骤制得的支架置于常温下的二次蒸馏水中溶盐,最终获得一体化多孔支架。
10.根据权利要求9所述的含钙化层仿生组织工程骨软骨一体化支架的制备方法,其特征在于:所述步骤中,具体工艺参数为:温度180-210℃,保温时间2-3h,压力5-17MPa,保压时间8-12min。
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