CN104245659A - 由环氧化物生产酸酐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出由环氧化物和一氧化碳原料制备酸酐的方法。在各方面，所述方法包括以下步骤：使包含环氧化物、溶剂、羰基化催化剂和一氧化碳的原料流的内容物反应以产生包含β-内酯的第一羰基化产物流，然后将所述第一羰基化产物流的所述内容物与另外的一氧化碳反应以产生包括酸酐的第二羰基化产物流，并将至少一部分所述酸酐从所述第二羰基化产物流分离以产生：i)包含所述分离的酸酐部分的酸酐产物流；和ii)包含所述羰基化催化剂的循环流，以及最后将所述循环流添加至所述原料流中。

Description

由环氧化物生产酸酐的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年2月13日提交的美国临时申请序列第61/597,863号的优先权，其全部内容据此通过引用并入本文。
背景技术
酸酐，特别是琥珀酸酐为通常用于多种应用的有价值的反应性中间体。例如，将酸酐用于共聚物以生产可生物降解聚酯。另外，酸酐在有机合成中为有用的中间体，因为它们容易开环以形成二酸单酯、二酸或其它衍生物。琥珀酸酐作为诸如四氢呋喃、γ-丁内酯和1，4-丁二醇的4碳商品化学品的前体是尤其有用的。
对于酸酐(包括琥珀酸酐)的先前生产方法包括相应酸的脱水或马来酸酐的氢化。另外的生产方法包括炔烃、链烯酸和内酯的催化的羰基化。许多方法遭受低产率、产生许多副产物或缺乏普遍性。寻找使用更具有成本效益的起始材料的新型方法。
发明内容
在本发明的各种实施方案中，呈现由环氧化物和一氧化碳原料制备酸酐的方法。在一些实施方案中，催化将环氧化物和一氧化碳转化成酸酐的化学反应。
在各方面，本发明包括以下步骤：使包含环氧化物、溶剂、羰基化催化剂和一氧化碳的原料流的内容物反应以产生包含β-内酯的第一羰基化产物流，然后将第一羰基化产物流的内容物与另外的一氧化碳反应以产生包括酸酐的第二羰基化产物流，并将至少一部分酸酐从第二羰基化产物流分离以产生：i)包含分离的酸酐部分的酸酐产物流；和ii)包含羰基化催化剂的循环流，最后将循环流添加至原料流中。
在一些实施方案中，将至少一部分酸酐分离的步骤包括将固体酸酐从第二羰基化产物流中分离。在一些实施方案中，分离固体酸酐包括以下步骤：将第二羰基化产物流暴露于溶解于其中的至少一部分酸酐为不溶的条件下。在一些实施方案中，将第二羰基化液流暴露于至少一部分酸酐为不溶的条件下的步骤包括降低产物流的温度。在一些实施方案中，将第二羰基化液流暴露于至少一部分酸酐为不溶的条件下的步骤包括降低压力。在一些实施方案中，将第二羰基化液流暴露于至少一部分酸酐为不溶的条件下的步骤包括降低CO的分压。在一些实施方案中，将第二羰基化产物流暴露于至少一部分酸酐为不溶的条件下的步骤包括将一种或多种其它组分添加至液流中。在一些实施方案中，添加至第二羰基化产物流的另外的组分包含降低所述酸酐的溶解度的溶剂。
在一些实施方案中，将第二羰基化产物流暴露于至少一部分酸酐为不溶的条件下的步骤包括添加作为结晶成核剂的固体酸酐。在一些实施方案中，基本上所有的羰基化催化剂保留在溶液中。在一些实施方案中，固体酸酐通过过滤分离以提供作为酸酐产物流的固体和作为循环流的滤液。在一些实施方案中，固体酸酐通过沉降分离以提供作为酸酐产物流的沉淀物和作为循环流的上清液。
在一些实施方案中，所述方法还包括在将循环流添加至原料流之前处理所述循环流以增加酸酐的溶解度的步骤。
在一些实施方案中，处理所述循环流以增加所述酸酐的溶解度的步骤包括加热。
在一些实施方案中，处理所述循环流以增加所述酸酐的溶解度的步骤包括升高压力。在一些实施方案中，处理所述循环流以增加所述酸酐的溶解度的步骤包括将一种或多种其它组分添加至所述循环流。在一些实施方案中，添加至所述循环流的组分包含环氧化物。
在一些实施方案中，分离至少一部分酸酐的步骤包括在两种不可混溶的溶剂之间分配反应混合物，所述不可混溶的溶剂包含第一溶剂和第二溶剂，其中至少一部分琥珀酸酐分配在第一溶剂中，而大部分催化剂分配在第二溶剂中。
在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：将两种不可混溶的溶剂的混合物物理分离至已经分配的第二羰基化产物流中以提供含有第一溶剂的第一溶剂流和含有第二溶剂的第二溶剂流。
在一些实施方案中，所述第一溶剂流为酸酐产物流，第二溶剂流成为循环流。在一些实施方案中，在将循环流添加至原料流之前，改变所述第二溶剂流的溶剂组合物。在一些实施方案中，两种不可混溶的溶剂中的一种包含在原料流中存在的大部分溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂基本上包含在原料流中存在的溶剂。在一些实施方案中，所述方法还包括处理第一溶剂流以分离酸酐的步骤。
在一些实施方案中，所述方法还包括处理第二溶剂流以获得羰基化催化剂浓缩物的步骤。在一些实施方案中，羰基化催化剂浓缩物包含催化剂溶液。在一些实施方案中，循环流包含羰基化催化剂浓缩物。在一些实施方案中，羰基化催化剂浓缩物包含固体。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述固体羰基化催化剂浓缩物溶解在溶剂中以提供循环流。
在一些实施方案中，不可混溶的溶剂中的一种包含离子液体。在一些实施方案中，不可混溶的溶剂中的一种包含水性溶剂。在一些实施方案中，将至少一部分酸酐分离的步骤包括在汽相中分离酸酐。在一些实施方案中，原料流中的溶剂的蒸汽压低于琥珀酸酐的蒸汽压。
在一些实施方案中，将至少一部分酸酐分离的步骤包括加热第二羰基化产物流。在一些实施方案中，将至少一部分酸酐分离的步骤包括将第二羰基化产物流暴露于减压下。
在一些实施方案中，第一羰基化步骤在第一反应区中进行，第二羰基化步骤在第二反应区中进行，其中每个反应区包括一个或多个反应器。在一些实施方案中，在第一反应区中的反应器和在第二反应区中的反应器为不同的设计。在一些实施方案中，在第一反应区中的至少一个反应器在稳态反应器条件下操作。在一些实施方案中，在第二反应区中的至少一个反应器在非稳态反应条件下操作。在一些实施方案中，保持稳态条件使得第一羰基化产物流包含至少一些未反应的环氧化物。
在一些实施方案中，第一羰基化产物流包含足够的环氧化物以防止在第一反应器中形成酸酐。在一些实施方案中，第一羰基化产物流包含至少约5％的环氧化物。在一些实施方案中，第一羰基化产物流包含至少约3％的环氧化物。在一些实施方案中，第一羰基化产物流包含至少约2％的环氧化物。在一些实施方案中，第一羰基化产物流包含至少约1％的环氧化物。在一些实施方案中，第一羰基化产物流包含至少约0.5％的环氧化物。在一些实施方案中，第一羰基化产物流包含至少约0.25％的环氧化物。在一些实施方案中，第一羰基化产物流包含至少约0.1％的环氧化物。
在一些实施方案中，第一羰基化步骤在一个或多个连续搅拌釜式反应器中进行。
在一些实施方案中，第二羰基化步骤在一个或多个塞流式反应器中进行。在一些实施方案中，第一羰基化步骤在绝热反应器中进行。在一些实施方案中，第一羰基化反应器为管式反应器。在一些实施方案中，第一羰基化反应器为列管式反应器。
在一些实施方案中，在第一反应区中的反应条件和在第二反应区中的反应条件不同。在一些实施方案中，在第二反应区中的压力不同于在第一反应区中的压力。在一些实施方案中，在第二反应区中的温度不同于在第一反应区中的温度。
在一些实施方案中，第一羰基化反应在约50psi至约5000psi的压力下进行。在一些实施方案中，第一羰基化反应在约50psi至约2000psi的压力下进行。在一些实施方案中，第一羰基化反应在约200psi至约1000psi的压力下进行。在一些实施方案中，第一羰基化反应在约200psi至约600psi的压力下进行。
在一些实施方案中，第一羰基化反应在约0℃至约125℃的温度下进行。在一些实施方案中，第一羰基化反应在约30℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，第一羰基化反应在约40℃至约80℃的温度下进行。
在一些实施方案中，第二羰基化反应在绝热反应器中进行。在一些实施方案中，第二羰基化反应器为管式反应器。在一些实施方案中，第二羰基化反应器为列管式反应器。
在一些实施方案中，第二羰基化反应在约50psi至约5000psi的压力下进行。在一些实施方案中，第二羰基化反应在约50psi至约2000psi的压力下进行。在一些实施方案中，第二羰基化反应在约200psi至约1000psi的压力下进行。在一些实施方案中，第二羰基化反应在约200psi至约600psi的压力下进行。
在一些实施方案中，第二羰基化反应在约0℃至约125℃的温度下进行。在一些实施方案中，第二羰基化反应在约30℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，第二羰基化反应在约40℃至约80℃的温度下进行。
在一些实施方案中，在任一羰基化反应中的一氧化碳以包含一氧化碳和一种或多种其它气体的工业气流提供。在一些实施方案中，所述工业气流包含合成气。在一些实施方案中，在反应步骤中的一氧化碳以基本上纯的形式提供。
在一些实施方案中，本发明还包括将酸酐转化成二羧酸产物的步骤。
在一些实施方案中，循环流包含酸酐。在一些实施方案中，原料流用酸酐饱和。在一些实施方案中，第一羰基化反应流用酸酐饱和。
在一些实施方案中，环氧化物选自环氧乙烷、环氧丙烷、表氯醇、缩水甘油酯、缩水甘油酯、1，2-环氧丁烷、2，4环氧丁烷、C5-30α烯烃的氧化物和上述任何两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，环氧化物为环氧乙烷。
在一些实施方案中，酸酐选自琥珀酸酐、甲基琥珀酸酐、氯甲基琥珀酸酐、乙基琥珀酸酐或C5-30酸酐。在一些实施方案中，所述酸酐为琥珀酸酐。
在一些实施方案中，二羧酸选自琥珀酸、甲基琥珀酸、氯甲基琥珀酸、乙基琥珀酸或C5-30二羧酸。在一些实施方案中，所述二羧酸为琥珀酸。
在一些实施方案中，溶剂选自1，4-二噁烷；1，3-二噁烷；四氢呋喃；四氢吡喃；二甲氧基乙烷；甘醇二甲醚；乙醚；叔丁基甲基醚；2，5-二甲基四氢呋喃；乙酸乙酯；乙酸丙酯；乙酸丁酯；丙酮；2-丁酮；环己酮；甲苯；乙腈；二氟苯以及它们的组合。在一些实施方案中，所述溶剂为强的路易斯碱。在一些实施方案中，所述溶剂缺乏偶极矩。在一些实施方案中，所述溶剂为1，4二噁烷。
在某些实施方案中，羰基化催化剂包含金属羰基化合物。在一些实施方案中，所述金属羰基化合物具有通式[QMy(CO)w]x，其中：Q为任何配体并且不必存在；M为金属原子；y为1至6的整数(包括端值)；w为用以提供稳定的金属羰基的数目，并且x为-3至+3的整数(包括端值)。
在一些实施方案中，M选自Ti、Cr、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Ni、Pd、Cu、Zn、Al、Ga和In。在一些实施方案中，M为Co。在一些实施方案中，M为Co，y为1并且w为4。在一些实施方案中，所述羰基化催化剂还包括路易斯酸助催化剂。在一些实施方案中，金属羰基化合物为阴离子，而路易斯酸助催化剂为阳离子。
在一些实施方案中，金属羰基络合物包括羰基钴酸盐，路易斯酸助催化剂包括以金属中心的阳离子路易斯酸。在一些实施方案中，以金属中心的阳离子路易斯酸为式[M’(L)b]c+的金属络合物，其中M’为金属；每个L为配体；b为1至6的整数(包括端值)；c为1、2或3；并且其中，如果存在多于一个L，那么每个L可以相同或不同。
在一些实施方案中，M’选自：过渡金属、第13或14族金属和镧系元素。在一些实施方案中，M’为过渡金属或第13族金属。在一些实施方案中，M’选自铝、铬、铟和镓。在一些实施方案中，M’为铝。
在一些实施方案中，M’为铬。在一些实施方案中，路易斯酸包括双阴离子四齿配体。在一些实施方案中，双阴离子四齿配体选自：卟啉衍生物；salen衍生物；二苯并四甲基四氮杂[14]轮烯(tmtaa)衍生物；酞菁衍生物；和Trost配体的衍生物。
附图说明
图1示出示例性反应系统的工艺流程图。
图2示出示例性反应和工艺步骤的流程图。
图3示出在环氧乙烷至羰基化反应的连续添加的羰基化过程中的β-丙内酯的浓度的图。β-丙内酯的浓度随着环氧乙烷的每次添加而增加，但是一旦所有环氧乙烷转化成β-丙内酯，β-丙内酯的浓度就迅速降低，因为β-丙内酯转化成琥珀酸酐。
图4示出在相同示例性反应过程中β-丙内酯和总琥珀酸酐浓度的图。琥珀酸酐的浓度似乎对环氧乙烷至β-丙内酯的羰基化以及随后的β-丙内酯至琥珀酸酐的进一步羰基化具有很少的影响或无影响。
图5示出通过用相同的循环催化剂将环氧乙烷转化成琥珀酸酐的两个循环的催化剂的效力。
图6示出琥珀酸酐在反应混合物中的浓度以及琥珀酸浓度对EO羰基化速率几乎没有影响。
定义
具体的官能团和化学术语的定义在以下更详细描述。对于本发明的目的来说，根据CAS版本的元素周期表，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面，来鉴别化学元素以及具体的官能团通常定义为其中所述。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，Inc.，New York，1989；Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987；其每一全部内容通过引用并入本文。
如本文所描述的某些化合物可以具有一个或多个双键，所述双键可作为Z或E异构体存在，除非另有说明。本发明另外涵盖以基本上不含有其它异构体的各个异构体和或者，以各种异构体的混合物(如，对映体的外消旋混合物)的化合物。除了以上提到的化合物本身，本发明还涵盖包含一种或多种化合物的组合物。
本文所用术语“异构体”包括任何和所有的几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括顺式和反式异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物及如落入本发明范围内的它们的其它混合物。例如，在一些实施方案中，可提供基本上不含一个或多个对应的立体异构体的化合物，并且其还可被称为“立体化学富集的”。
本文所用术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)和碘(碘，-I)的原子。本文所用术语“卤素的”是指被一个或多个卤原子取代的化合物。
本文所用术语“脂族”或“脂族基团”表示可以为直链(即，未支化)、支链或环状(包括稠合、桥接和螺环-稠合的多环)且可以为完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元但其不为芳族的烃部分。除非另外说明，否则脂族基团含有1-30个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-12个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-8个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-6个碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个碳原子，在一些实施方案中，脂族基团含有1-4个碳原子，在其它实施方案中，脂族基团含有1-3个碳原子，并且在其它实施方案中，脂族基团含有1-2个碳原子。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基及其混合物诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用术语“杂脂肪族”是指其中一个或多个碳原子独立地被选自氧、硫、氮、磷或硼的一个或多个原子代替的脂族基团。在某些实施方案中，一个或两个碳原子独立地被氧、硫、氮或磷中的一个或多个代替。杂脂肪族基团可以是取代或未取代的、支化或未支化的、环状或非环状的并且包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用术语“环氧化物”是指取代的或未取代的环氧乙烷。取代的环氧乙烷包括单取代的环氧乙烷、二取代的环氧乙烷、三取代的环氧乙烷和四取代的环氧乙烷。这些环氧化物可以如本文所定义进一步任选取代。在某些实施方案中，环氧化物包含单个环氧乙烷部分。在某些实施方案中，环氧化物包含两个或更多个环氧乙烷部分。
本文所用术语“丙烯酸酯(acrylate)”或“丙烯酸酯(acrylates)”指具有与酰基羰基相邻的乙烯基基团的任何酰基基团。所述术语涵盖单、二和三取代的乙烯基基团。丙烯酸酯的实例包括但不限于：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、肉桂酸酯(3-苯基丙烯酸酯)、巴豆酸酯、惕各酸酯和千里酸酯(senecioate)。因为已知环丙烷基团可以在某些情况下表现得非常像双键，环丙烷酯被特别地包括在本文丙烯酸酯的定义内。
本文所用术语“聚合物”是指高相对分子量的分子，其结构包括实际上或概念上衍生自低相对分子量的分子的多重重复单元。在某些实施方案中，聚合物仅由一种单体物质(如聚环氧乙烷)组成。在某些实施方案中，本发明的聚合物为一个或多个环氧化物的共聚物、三元共聚物、杂聚物、嵌段共聚物或递变杂聚物。
本文所用术语“不饱和的”意指该部分具有一个或多个双键或三键。
本文所用术语“烷基”是指通过去除单个氢原子由含有一至六个碳原子的脂族部分衍生的饱和、直链或支链烃基。除非另外指明，否则烷基基团含有1-12个碳原子。在某些实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子。在某些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-5个碳原子，在一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，在其它实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，并且在其它实施方案中，烷基基团含有1-2个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基等。
如本文所用的术语“碳环(carbocycle)”和“碳环(carbocyclic ring)”指单环和多环部分，其中所述环仅含有碳原子。除非另有说明，否则碳环可以为饱和、部分不饱和或芳族的，并且含有3至20个碳原子。术语“碳环”或“碳环的”还包括稠合于一个或多个芳族或非芳族环的脂族环，诸如十氢萘基或四氢萘基，其中附连基团或附连点在脂族环上。在一些实施方案中，碳环基团为双环的。在一些实施方案中，碳环基团为三环的。在一些实施方案中，碳环基团为多环的。在某些实施方案中，术语“3至14元碳环”和“C3-14碳环”是指3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环，或7至14元饱和或部分不饱和的多环碳环。
代表性碳环包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、二环[2，2，1]庚烷、降冰片烯、苯基、环己烯、萘、螺[4.5]癸烷。
单独使用或作为在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5至20个环成员的单环和多环环系，其中系统中的至少一个环为芳族且其中系统中的每个环含有三至十二个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，所述芳族环系可以具有一个或多个取代基。如本文所用，还包括在术语“芳基”的范围内的是其中芳族环与一个或多个额外环稠合的基团，所述基团诸如苯并呋喃基、茚满基、邻苯二甲酰亚氨基或四氢萘基等。在某些实施方案中，术语“6至10元芳基”和“C6-10芳基”是指苯基或8至10元多环芳基环。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”，如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”是指具有5至14个环原子的基团，优选5、6或9个环原子；具有在环排列中共享的6、10或14pi电子；和具有一至五个杂原子(除了碳原子以外)。术语“杂原子”是指氮、氧或硫且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。本文所用术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括其中杂芳族环稠合于一个或多个芳基、脂环族或杂环的基团，其中附连基团或附连点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以为单环或二环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族”互换使用，这些术语中的任一者包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。在某些实施方案中，术语“5至14元杂芳基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至14元多环杂芳基环。
本文所用术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”(heterocyclyl，heterocyclic radical)和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指稳定的5至7元单环或7-14元双环杂环部分，所述环部分或者为饱和的、部分不饱和的或芳族的并且除了碳原子外具有一个或多个(优选一至四个)如上所定义的杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以为N(如在3，4-二氢-2H--吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。在一些实施方案中，术语“3至14元杂环”是指具有1至2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3至8元饱和或部分不饱和的单环杂环，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的7至14元饱和或部分不饱和的多环杂环。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接于其侧基且环原子的任一者可以任选地被取代。此类饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中互换使用，且还包括其中杂环基环稠合于一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环的基团，诸如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶或四氢喹啉基，其中附连基团或附连点在杂环基环上。杂环基可以为单环或二环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基部分和杂环基部分独立地为任选取代的。
本文所用术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”意在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意在包括芳基或杂芳基部分，如本文所定义。
如本文所述，本发明的化合物可以含有“任选取代的”部分。通常，无论前面有无术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另外指出，否则“任选取代的”基团可以在基团的每个可取代位置具有适合的取代基，且当任一给定结构中一个以上的位置可经一个以上选自指定群组的取代基取代时，每一位置上的取代基可以相同或不同。由本发明所设想的取代基组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。本文所用术语“稳定”是指当经受允许化合物制备、检测及在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时基本未改变的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被R°取代；-CH＝CHPh，其可被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)N(R°)2；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°，-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以被如以下定义所取代并且独立地为氢、C1-8脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环或尽管上文给出了定义，但两个独立出现的R°连同它们的一个(多个)居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，所述R°可以被如以下定义所取代。
在R°(或两个独立出现的R°连同它们的居间原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-4C(O)N(R°)2；-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●为未取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。在R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢，C1-6脂族(其可以被如以下定义所取代)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。结合于“任选取代的”基团的邻位可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每次独立出现的R*选自氢，C1-6脂族(其可以被如以下定义所取代)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
R*的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●为未被取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且其独立为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上合适的取代基包括 或其中每个独立为氢、如以下所定义的被取代的C1-6脂族、未被取代的-OPh或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环，或尽管上文给出了定义，但两个独立出现的连同它们的一个(多个)居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基团上的合适的取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●为未被取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且其独立为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
本文所用术语“催化剂”是指其存在提高化学反应的速率，而本身不被消耗或经历永久化学变化的物质。
具体实施方式
本发明涵盖由环氧化物原料连续生产酸酐的方法。除了其它之外，本发明涵盖本发明人的发现：环氧化物的羰基化以形成β-内酯可在存在出乎意料地高浓度的酸酐的情况下成功地进行。此发现能够将新的和有效的策略用于实现将环氧化物转化成酸酐的连续流动工艺。
在各方面，本发明涵盖环氧化物化合物(如，环氧乙烷)的两步羰基化1和2以在第一羰基化1之后获得β-内酯(如，β-丙内酯)以及在第二羰基化2之后获得酸酐(如，琥珀酸酐)的方法。在一些实施方案中，所描述的双羰基化反应在两个单独的反应区或容器中进行。这主要是由于第一羰基化反应以与第二羰基化反应相比慢得多的速率进行。另外，直到消耗基本上所有的环氧化物，第二羰基化反应2的动力学才将允许第二羰基化开始。因此，将环氧化物连续进料至单一反应器仅产生与最终反应产物酸酐相对的正形成的中间体内酯产物。
参考图1，在各方面，第一羰基化反应1的产物为第一反应产物流200。在各方面，第二羰基化反应2的产物为第二反应产物流300。将酸酐进一步分离3或从第二反应产物流300的其它组分分离。可将酸酐进一步转化成化合物，包括但不限于二羧酸(如，琥珀酸)、二醇(如1，4-丁二醇)和环醚(如THF)。在一些实施方案中，任一羰基化反应1或2或两者在存在催化剂的情况下进行。在一些实施方案中，环氧化物与一氧化碳在每个步骤反应。在一些实施方案中，催化剂存在于溶剂中。以下流程1阐明在本发明的一个实施方案中的反应顺序。
羰基化
第一羰基化
参考图1，第一羰基化步骤通过将包含环氧化物和任选羰基化催化剂的原料流100与一氧化碳接触以提供含有由环氧化物形成的第一羰基化产物的第一反应产物流200。在一些实施方案中，第一羰基化反应1在存在催化剂的情况下进行。在一些实施方案中，第一羰基化反应1在溶剂中进行。在一些实施方案中，第一羰基化反应在含有大量溶解酸酐的溶液中进行。在一些实施方案中，第一羰基化反应在用酸酐饱和的溶液中进行。
反应物
首先转向第一羰基化反应，反应物可以包含各种环氧化物，包括环氧乙烷、环氧丙烷或在本文的类和亚类中单独或组合提及的任何其它环氧化物。
在某些实施方案中，所述环氧化物起始材料具有以下式I
其中，R1和R2各自独立地选自：-H；任选取代的C1-6脂族；任选取代的苯基；任选取代的C1-6杂脂肪族；任选取代的3至6元碳环；以及任选取代的3至6元杂环，其中R1和R2可任选地连同居间原子一起形成任选地含有一个或多个杂原子的3至6元取代或未取代的饱和或不饱和的环。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为苯基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R1为正丁基。在一些实施方案中，R1为正丙基。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R1为-CF3。在一些实施方案中，R1为-CH2Cl。在其它实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R2为甲基。
在某些实施方案中，R1和R2连同居间原子一起形成任选地含有一个或多个杂原子的3至6元取代或未取代的环。在一些实施方案中，R1和R2连同居间原子一起形成环戊基或环己基环。
在某些实施方案中，环氧化物选自：环氧乙烷、环氧丙烷、1，2-环氧丁烷、2，3-环氧丁烷、表氯醇、环氧环己烷、环氧环戊烷、3，3，3-三氟-1，2-环氧丙烷、氧化苯乙烯、缩水甘油基醚和缩水甘油基酯。
在某些实施方案中，所述环氧化物为环氧乙烷。
在某些实施方案中，所述环氧化物为环氧丙烷。
在某些实施方案中，所述第一羰基化反应1包括示于流程2中的反应：
其中每个R1和R2如以上所定义并且描述于本文的类或亚类中。
在某些实施方案中，所述第一羰基化反应1包括示于流程3中的反应：
其中R1选自-H和C1-6脂族。
在某些实施方案中，所述第一羰基化反应1包括示于流程4中的反应：
在某些实施方案中，所述第一羰基化反应1包括示于流程5中的反应：
所述方法包括一氧化碳或一氧化碳和其它气体的混合物。在一些实施方案中，一氧化碳以含有氢的混合物(如合成气)提供。一氧化碳与氢的比率可为1∶20至20∶1，特别是1∶10至10∶1或1∶4至4∶1的任何比率，包括但不限于1∶1、1∶2、1∶4、1∶10、10∶1、4∶1或2∶1。在一些实施方案中，所述一氧化碳以含有其它气体的混合物提供。一氧化碳源包括但不限于：合成气、木材气体、发生炉煤气、煤气、民用煤气、人造煤气、加氢气体(hygas)、道森煤气(Dowson gas)或水煤气等。在一些实施方案中，所述一氧化碳通过来自烃(如甲烷)的蒸汽重整提供。可通过变压吸附纯化一氧化碳以降低蒸汽重整流出物中其它气体的量。在一些实施方案中，一氧化碳在超大气压力下提供。应供应一氧化碳的量以使环氧化物起始材料有效转化成β-内酯生效。
第二羰基化
参考图1，第二羰基化步骤通过将第一反应产物流200和任选羰基化催化剂与一氧化碳接触以提供含有由β-内酯形成的第二羰基化产物的第二反应产物流300。在一些实施方案中，第二羰基化反应2在存在催化剂的情况下进行。在一些实施方案中，第二羰基化反应2在溶剂中进行。在一些实施方案中，第二羰基化反应2在用酸酐饱和的溶液中进行。
反应物
现转向第二羰基化反应2，反应物可以包含由第一羰基化反应产生的各种内酯，包括β-丙内酯。第二羰基化产物可以包括各种酸酐，包括琥珀酸酐。在一些实施方案中，直至基本上所有环氧化物原料转化成内酯，才开始第二羰基化反应2。
在某些实施方案中，所述内酯起始材料具有以下式II：
其中，R1和R2各自独立地选自：-H；任选取代的C1-6脂族；任选取代的苯基；任选取代的C1-6杂脂肪族；任选取代的3至6元碳环；以及任选取代的3至6元杂环，其中R1和R2可任选地连同居间原子一起形成任选地含有一个或多个杂原子的3至6元取代或未取代的饱和或不饱和的环。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为苯基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R1为正丁基。在一些实施方案中，R1为正丙基。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R1为-CF3。在一些实施方案中，R1为-CH2Cl。在其它实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R2为甲基。
在某些实施方案中，R1和R2连同居间原子一起形成任选地含有一个或多个杂原子的3至6元取代或未取代的环。在一些实施方案中，R1和R2连同居间原子一起形成环戊基或环己基环。
在一些实施方案中，内酯选自：乙内酯、丙内酯、丁内酯和戊内酯。
在一些实施方案中，所述内酯为β-丙内酯。
在某些实施方案中，所述第二羰基化反应2包括示于流程6中的反应：
在某些实施方案中，所述第二羰基化反应2包括示于流程7中的反应：
在某些实施方案中，所述第二羰基化反应2包括示于流程8中的反应：
在某些实施方案中，所述第二羰基化反应2包括示于流程9中的反应：
与第一羰基化反应1类似，第二羰基化反应2可包括另外的一氧化碳和/或一氧化碳和其它气体的混合物。在一些实施方案中，一氧化碳以含有氢的混合物(如合成气)提供。一氧化碳与氢的比率可为1∶20至20∶1，特别是1∶10至10∶1或1∶4至4∶1的任何比率，包括但不限于1∶1、1∶2、1∶4、1∶10、10∶1、4∶1或2∶1。在一些实施方案中，所述一氧化碳以含有其它气体的混合物提供。一氧化碳源包括但不限于：木材气体、发生炉煤气、煤气、民用煤气、人造煤气、加氢气体(hygas)、道森煤气(Dowson gas)或水煤气等。在一些实施方案中，一氧化碳在超大气压力下提供。应供应一氧化碳的量以使内酯起始材料有效转化成酸酐生效。
催化剂
在某些实施方案中，羰基化催化剂包括金属羰基络合物。在一些实施方案中，金属羰基络合物具有通式[QMy(CO)w]x，其中：
Q为任何合适的配体并且无需存在；
M为金属原子；
y为1至6的整数，包括端值；
w为数值以便提供稳定的金属羰基；并且
x为-3至+3的整数，包括端值。
在某些实施方案中，其中金属羰基络合物具有式[QMy(CO)w]x，M选自Ti、Cr、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Ni、Pd、Cu、Zn、Al、Ga和In。在某些实施方案中，M为Co。在某些实施方案中，金属羰基络合物为Co(CO)4 -。
在某些实施方案中，羰基化催化剂还包含路易斯酸性组分。在某些实施方案中，路易斯酸性组分为阳离子。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含阴离子金属羰基络合物(如，x为负整数)和阳离子路易斯酸性组分。在某些实施方案中，金属羰基络合物包含羰基钴酸盐，路易斯酸性组分包含以金属中心的阳离子路易斯酸。
在某些实施方案中，以金属中心的阳离子路易斯酸为式[M’(L)b]c+的金属络合物，其中：
M’为金属；
每个L为合适的配体；
b为1至6的整数，包括端值；
c为1、2或3；并且
其中，如果存在不止一个L，那么每个L可以相同或不同。
在一些实施方案中，其中以金属中心的路易斯酸为式[M’(L)b]c+的金属络合物，M’选自：过渡金属、第13或14族金属和镧系元素。在某些实施方案中，M’为过渡金属或第13族金属。在某些实施方案中，M’选自铝、铬、铟和镓。在某些实施方案中，M’为铝。在某些实施方案中，M’为铬。在某些实施方案中，M’为钴。
在某些实施方案中，羰基化催化剂的以金属中心的路易斯酸性组分包括双阴离子四齿配体。大量的这些配体在本领域为已知的，并且本发明不旨在限于本文提及的特定配体。这些配体的制备、修饰和评价以及它们的类似物、衍生物和络合物对本领域技术人员为熟知的，并且应理解，本文教导的方法可以用路易斯酸金属络合物的配体中的变化形式展开。配体的选择受以下因素的影响，诸如配体的成本、络合物的溶解度、反应条件下配体的化学稳定性、使用配体的催化过程的反应速率和选择性以及所需过程中催化剂的生产率和寿命。基于本文的教导和公开的这些变量的优化为常规实验的问题。
在某些实施方案中，双阴离子四齿配体选自：卟啉、取代的卟啉、salen、取代的salen、salcy、取代的salcy、salph、取代的salph、salan、取代的salan、二苯并四甲基四氮杂[14]轮烯(“TMTAA”)、取代的TMTAA、酞菁根合、取代的酞菁根合、Trost配体和取代的Trost配体。
在一些实施方案中，双阴离子四齿配体为卟啉。在一些实施方案中，双阴离子四齿配体为取代的卟啉。在一些实施方案中，双阴离子四齿配体为ClTPP(内消旋-四(4-氯苯基)卟啉)。在一些实施方案中，双阴离子四齿配体为TPP(四苯基卟啉)。在一些实施方案中，双阴离子四齿配体为OEP(八乙基卟啉)。在一些实施方案中，双阴离子四齿配体为salen(N，N′-亚乙基双(水杨基亚胺)配体。在一些实施方案中，双阴离子四齿配体为salph(N，N′-双(亚水杨基)-o-苯二胺)配体。在一些实施方案中，双阴离子四齿配体为salcy(N，N′-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-二氨基环己烷)配体。
在某些实施方案中，羰基化催化剂包含羰基钴酸盐与作为路易斯酸性组分的铝卟啉化合物的组合。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(TPP)Al][Co(CO)4]。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(ClTPP)Al][Co(CO)4]。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(OEP)Al][Co(CO)4]。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(卟啉)Al][Co(CO)4]。
在某些实施方案中，羰基化催化剂包含羰基钴酸盐与作为路易斯酸性组分的铬卟啉化合物的组合。
在某些实施方案中，羰基化催化剂包含羰基钴酸盐与作为路易斯酸性组分的铬salen化合物的组合。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(salcy)Cr][Co(CO)4]。
在某些实施方案中，羰基化催化剂包含羰基钴酸盐与作为路易斯酸性组分的铬salophen化合物的组合。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(salph)Cr][Co(CO)4]。
在某些实施方案中，羰基化催化剂包含羰基钴酸盐与作为路易斯酸性组分的铝salen化合物的组合。在某些实施方案中，羰基化催化剂包含羰基钴酸盐与作为路易斯酸性组分的铝salophen化合物的组合。在某些实施方案中，羰基化催化剂包含羰基钴酸盐与作为路易斯酸性组分的取代的铝salophen化合物的组合。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(salph)Al][Co(CO)4]。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(salcy)Al][Co(CO)4]。
在某些实施方案中，羰基化催化剂包含羰基钴酸盐与作为路易斯酸性组分的铬卟啉化合物的组合。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(TPP)Cr][Co(CO)4]。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(ClTPP)Cr][Co(CO)4]。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(OEP)Cr][Co(CO)4]。在一些实施方案中，羰基化催化剂包含[(卟啉)Cr][Co(CO)4]。
在某些实施方案中，羰基化催化剂还包含一个或多个供电子基团。在某些实施方案中，这些供电子基团为溶剂分子。在一些实施方案中，供电子基团为溶剂分子，催化剂或其部分在所述溶剂分子中合成。在某些实施方案中，供电子基团为醚。在某些实施方案中，供电子基团为THF。在某些实施方案中，供电子基团为1，4-二噁烷。
在一些实施方案中，每个羰基化反应使用不同的羰基化催化剂。在这些实施方案中，反应系统可以在羰基化反应之间包括中间步骤，其中去除第一羰基化催化剂。在这些实施方案中，反应系统可以在羰基化反应之间包括中间步骤，在所述羰基化反应中添加第二羰基化催化剂。在一些实施方案中，第一羰基化反应用反应中存在的两个羰基化催化剂进行。在一些实施方案中，第二羰基化反应用反应中存在的两个羰基化催化剂进行。
溶剂
关于溶剂(即，反应溶剂)，已发现本发明的方法被所存在的溶剂改善。在一些实施方案中，溶剂为低至中等极性。在一些实施方案中，溶剂完全溶解环氧化物以提供反应混合物，其中使用的催化剂为至少部分可溶的。另外，在某些实施方案中，所述溶剂缺乏反应性官能团(如胺、醇、酸性氢原子、碱性氮原子等)。
在一些实施方案中，所述溶剂包括路易斯碱。本文使用的术语路易斯碱是指能够提供一个电子对的任何亲核物质，实例包括氧原子(如，醚、酮、酯、碳酸盐等)、酰胺、腈、膦等。在一些实施方案中，合适的溶剂的存在可抑制聚合副产物的形成，并且，在一些情况下，增加反应的速率和/或反应的产量。
在某些实施方案中，路易斯碱不同于环氧化物。在其它实施方案中，所述路易斯碱为环氧化物(即，反应在纯环氧化物中进行)。事实上，虽然使用非环氧化物溶剂可以产生更高的产率，我们发现某些催化剂允许在纯环氧化物中实现的双羰基化。
在某些实施方案中，使用的溶剂完全溶解环氧化物以提供反应混合物，其中使用的催化剂为至少部分可溶的。合适的溶剂可以包括醚、酮、芳族烃、卤化碳、酯、腈和一些醇。例如，但不限于，合适的溶剂可以包括：1，4-二噁烷；1，3-二噁烷；四氢呋喃；四氢吡喃；二甲氧基乙烷；甘醇二甲醚；乙醚；叔丁基甲基醚；2，5-二甲基四氢呋喃；乙酸乙酯；乙酸丙酯；乙酸丁酯；丙酮；2-丁酮；环己酮；甲苯；乙腈；和二氟苯。在一些实施方案中，所述溶剂包括1，4-二噁烷、甲苯、和/或二甲氧基乙烷。在一些实施方案中，溶剂包括1，4-二噁烷。两种或更多种上述溶剂的混合物也是有用的，并且在一些情况下可以优选单一溶剂。例如，甲苯和1，4-二噁烷的混合物是有用的。
在某些实施方案中，我们已发现低至中等极性(如通过在20℃下的介电常数确定)的路易斯碱改善的反应性能超过极性溶剂。因此，在某些实施方案中，所述溶剂可以包括极性小于1，3-二噁烷(ε＝在20℃的介电常数＝13.6)的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂包括极性小于邻-二氟苯(ε＝13)的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂包括极性小于间-二氟苯(ε＝5)的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂包括具有与1，4-二噁烷(ε＝2.2)基本上相同极性的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂包括极性(ε)在约1至约4之间的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂包括极性(ε)在约1.5至约3.5之间的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂包括极性(ε)在约2至约3之间的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂包括极性(ε)为约2的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂包括极性(ε)为约2至2.4的路易斯碱。
在某些实施方案中，我们已发现低至中等电子供与性的路易斯碱改善的反应性能超过强供电子的路易斯碱。因此，在某些实施方案中，所述溶剂可以包含具有比四氢呋喃低的电子供与性的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂可以包含具有比2-甲基四氢呋喃低的电子供与性的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂可以包含具有比2，5-二甲基四氢呋喃低的电子供与性的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂可以包含具有比二氟苯高的电子供与性的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂可以包含具有比甲苯高的电子供与性的路易斯碱。在某些实施方案中，所述溶剂可以包含具有与1，4-二噁烷基本上相同的电子供与性的路易斯碱。
应理解，当与实施例中描述的各种催化剂组合使用时，尽管1，4-二噁烷似乎产生特别高产量的酸酐，但可以将其它溶剂和溶剂的混合物(包括没有明确公开的溶剂和混合物)与这些催化剂一起使用。尽管这些组合中的一些可以产生较低的产量，但是它们仍保持在本发明的范围内。还应理解本发明决不限于在本申请中为示例性的代表性催化剂。特别地，我们现已证明通过适当选择催化剂和溶剂，高产量双羰基化是可能的，本领域的技术人员将认识到本发明的教导可扩展到其它催化剂/溶剂组合。
通常，高极性、反应性或质子溶剂为劣质的或不适合于本发明的方法。劣质溶剂包括离子液体、氯化烃、环丁砜、二甲基亚砜、甲酰胺、吡啶等。
优选以足以实现约0.1M至约20M，例如约0.1M至约5M或约0.5M至约2M的环氧化物浓度的量添加所述溶剂。
反应条件
基于许多因素独立地选择每个羰基化反应的条件以将环氧化物有效转化成β-内酯以及将β-内酯有效转化成酸酐。温度、压力和反应时间影响反应速度和效率。另外，彼此反应物的比率和反应物与催化剂的比率影响反应速度和效率。在一些实施方案中，两个反应之间的条件相同。在一些实施方案中，两个反应之间的条件不同。
在一些实施方案中，任一反应温度范围可独立地为约-20℃至约600℃。在一些实施方案中，所述反应温度为约-20℃、约0℃、约20℃、约40℃、约60℃、约80℃、约100℃、约200℃、约300℃、约400℃、约500℃或约600℃。在一些实施方案中，在标准温度下将反应物、催化剂和溶剂供应至反应器，然后在反应器中加热。在一些实施方案中，反应物在进入反应器之前进行预热。在一些实施方案中，反应物在进入反应器之前进行冷却。
转向温度的影响，在某些实施方案中，发现反应温度影响本发明方法的速率和结果。反应在较高温度下比在较低温度下进行更快速，但是形成反应副产物的倾向提高。
在一些实施方案中，反应压力范围可为约50psig至约5000psig。在一些实施方案中，反应压力为约100psig、约200psig、约300psig、约400psig、约500psig、约600psig、约700psig、约800psig、约900psig或约1000psig。在一些实施方案中，压力范围为约50psig至约2000psig。在一些实施方案中，压力范围为约100psig至约1000psig。在一些实施方案中，压力范围为约200psig至约800psig。在一些实施方案中，压力范围为约1000psig至约5000psig。在一些实施方案中，压力范围为约1000psig至约3000psig。在一些实施方案中，压力范围为约3000psig至约5000psig。在一些实施方案中，反应压力完全由一氧化碳提供。例如，在大气压下或在真空下，将反应物、催化剂和溶剂装入至反应器中并将一氧化碳添加至反应器中以增加至反应压力的压力。在一些实施方案中，在反应压力下将所有反应物、溶剂和催化剂供应至反应器。
任选地，气氛可包括其它气体，反应在所述气氛下进行。这些其它气体可包括，例如，氢、甲烷、氮气、二氧化碳、空气和痕量的蒸汽。本发明还特别地涵盖这样一种方法，其中其它含有一氧化碳的气流提供在其中进行的反应的气氛，如上所述。可在较高反应温度下通过在相对高的一氧化碳压力下进行反应使不希望的副产物最小化。因此，在一些情况下，最佳温度将依赖于反应进行的压力。在高的一氧化碳的压力下，如，大于约400psi，发现高温对于反应是有利的(如，高达约120℃)。在一些情况下，所述反应可以在范围为约40℃至约80℃的温度下进行。为了避免副产物的形成，可以用CO同时处于低温(如，＜0℃)对反应混合物加压并仅在允许CO与反应混合物接触之后引入加热。如果需要使副产物最小化，那么在加热混合物之前将CO压力施加一段时间(如，在加热前至少5分钟)。
在一些实施方案中，基于其它反应条件选择催化剂与环氧化物或内酯的比率使得反应以经济且可行的时间的方式进行。在一些实施方案中，在摩尔基础上，催化剂与环氧化物的比率范围为约1∶10000至约1∶5，约1∶5000至约1∶10，或约1∶1000至约1∶100。在一些实施方案中，在摩尔基础上，催化剂与环氧化物的比率为约1∶10000。在一些实施方案中，催化剂与环氧化物的摩尔比率为约1∶5000，为约1∶2500，为约1∶2000，为约1∶1500，为约1∶1000，为约1∶750，为约1∶500，为约1∶250，为约1∶200，为约1∶150或为约1∶100。在一些实施方案中，环氧化物的浓度范围为约0.1M至约5.0M。在一些实施方案中，环氧化物的浓度范围为约0.5M至约3.0M。
在一些实施方案中，催化剂的量优选以足以使反应过程在方便的时间间隔内(如小于约24小时，例如小于约3小时)完成。实际上这可需要范围为约0.0001摩尔％至约20摩尔％的催化剂负载量(基于环氧化物衬底)。在某些实施方案中，所述催化剂负载量的范围可为约0.0001摩尔％至约1摩尔％，如，约0.0001摩尔％至约0.1摩尔％或约0.0001摩尔％至约0.01摩尔％。在某些实施方案中，所述催化剂负载量的范围可为约0.001摩尔％至约20摩尔％，如，约0.1摩尔％至约1摩尔％或约0.067摩尔％至约5摩尔％。在一些实施方案中，基于环氧化物衬底，所述催化剂负载量小于约0.154摩尔％。在一种这些实施方案中，所述环氧化物为环氧乙烷。
在一些实施方案中，基于反应动力学和或反应条件，将第一羰基化反应1保持足以完成或接近完成环氧化物至β-内酯的反应或尽可能完成反应的一段时间。在一些实施方案中，将反应时间保持约12小时、约8小时、约6小时、约3小时、约2小时、约1小时、约0.5小时、约10分钟、约5分钟或约1分钟。在一些实施方案中，将反应时间建立为第一羰基化反应器110中的停留时间。反应可通过降低反应器温度或压力、取出特定反应物或引入淬灭化合物而停止。所述反应可以在环氧化物至β-内酯的任何点或任何百分比转化处停止。如，当50％的环氧化物转化成β-内酯时或当环氧化物的供应耗尽至几乎完全转化成β-内酯时可以停止反应。
在某些实施方案中，其中第一羰基化反应1在稳态条件下进行，进料反应器并将其保持在反应条件下使得进料环氧化物在反应器中的停留时间足以完成或接近完成环氧化物至β-内酯的反应。在一些实施方案中，停留时间为约12小时、约8小时、约6小时、约3小时、约2小时、约1小时、约0.5小时、约10分钟、约5分钟或约1分钟。
在一些实施方案中，基于反应动力学和或反应条件，将第二羰基化反应2保持足以完成或接近完成β-内酯至酸酐的反应或尽可能完成反应的一段时间。在一些实施方案中，将反应时间保持约12小时、约8小时、约6小时、约3小时、约2小时、约1小时、约0.5小时、约10分钟、约5分钟或约1分钟。在一些实施方案中，将反应时间建立为第二羰基化反应器210中的停留时间。反应可通过降低反应器温度或压力、取出特定反应物或引入淬灭化合物而停止。所述反应可以在β-内酯至酸酐的任何点或任何百分比转化处停止。如，当50％的β-内酯转化成酸酐或β-内酯耗尽时停止反应。
羰基化反应产物
如上所述，第一羰基化反应1的第一反应产物为β-内酯(如，β-丙内酯、β-丁内酯)。另外，反应产物流200可以含有其它反应副产物、未反应的反应物以及催化剂和溶剂。在一些实施方案中，未反应的反应物包括环氧化物或一氧化碳。因此，所述反应可能未进行至完成并且可能被认为是部分反应。
在一些实施方案中，在第一羰基化反应1中，未反应的环氧化物的量足以防止酸酐(如，琥珀酸酐)的形成。不受特定理论的束缚，据推测第二羰基化反应2，(如，将β-丙内酯转化成琥珀酸酐)无法进行，除非消耗基本上所有的环氧化物。因此，至排出未反应的第一羰基化反应器110的部分环氧化物进料似乎防止琥珀酸酐的形成。在一些实施方案中，第一反应产物流200含有小于约5重量％的环氧化物、小于约3重量％的环氧化物、小于约1重量％的环氧化物或小于约0.1重量％的环氧化物。
在一些实施方案中，由第一羰基化反应1形成的副产物包括形成的一种或多种以下化合物：巴豆醛、丙烯酸、1，4二噁烷、丙烯酸二聚物和三聚物、2-丙烯酸羟乙酯、2，5-己二烯醛(hexandienal)、3-环己内酯、二甘醇单丙烯酸酯、3-羟基丙酸、二甘醇二丙烯酸酯、5-戊内酯和/或2，6-二甲基-1，3-二噁烷-4-醇。
如上所述，第二羰基化反应2的第二反应产物为酸酐(如，琥珀酸酐)。另外，第二反应产物流300可以含有其它反应副产物、未反应的反应物以及催化剂和溶剂。在一些实施方案中，未反应的反应物包括β-内酯、环氧化物或一氧化碳。因此，所述反应可能未进行至完成并且可能被认为是部分反应。
反应模式
在一些实施方案中，所述第一羰基化反应1在连续操作中进行。尽管反应容器被称为第一反应器和第二反应器，预期两个反应在相同的反应容器中于两个不同区域中发生。例如，在一个连续的体积内，具有两个不同的反应区的管式或塞流式反应器。将反应物连续进料至第一羰基化反应器110。在一些实施方案中，搅拌第一羰基化反应器110，而在一些实施方案中，在第一羰基化反应器110中不存在混合。在一些实施方案中，第一羰基化反应器110包括气体-夹带叶轮。在标准温度和/或压力下可以将反应物进料至第一羰基化反应器110，然后一旦在第一羰基化反应器110中，就加热或加压至反应条件。第一羰基化反应器110本身可以为有益于连续操作的任何反应器，包括但不限于连续搅拌釜式反应器或管式反应器。在一些实施方案中，第一羰基化反应器110为绝热反应器和/或等温反应器。在一些实施方案中，反应器压力为恒定的。在一些实施方案中，反应器压力随着反应的进行而改变。在一些实施方案中，反应器温度随着反应的进行而改变。在一些实施方案中，反应在分批操作中进行。本领域普通技术人员将认识到可对温度、压力、催化剂比率、反应物浓度、催化剂和溶剂、流速均进行优化或改变以实现给定的反应结果。
在一些实施方案中，所述第二羰基化反应2在连续操作中进行。将反应物连续进料至第二羰基化反应器210。在一些实施方案中，搅拌第二羰基化反应器210，而在一些实施方案中，在第二羰基化反应器210中不存在混合。在一些实施方案中，第二羰基化反应器210包括气体-夹带叶轮。在一些实施方案中，第二羰基化反应器210为塞流式反应器。在标准温度和/或压力下可以将反应物，第一反应产物流200，进料至第二羰基化反应器210，然后一旦在第二羰基化反应器210中，就加热或加压至反应条件。在等于第一羰基化反应1的操作温度和压力的温度和压力下可以将反应物，第一反应产物流200，进料至第二羰基化反应器210中。在等于第二羰基化反应2的操作温度和压力的温度和压力下可以将反应物，第一反应产物流200，进料至第二羰基化反应器210中。在第一或第二羰基化反应温度之间、高于或低于所述第一或第二羰基化反应温度的任何温度或压力下，可以将反应物，第一反应产物流200，进料至第二羰基化反应器210中。在一些实施方案中，将更多一氧化碳添加至第一反应产物流200划定第二羰基化反应2的开始或第二羰基化反应器210的开始。
第二羰基化反应器210本身可以为有益于连续操作的任何反应器，包括但不限于连续搅拌釜式反应器或管式反应器(如，塞流式反应器)。在一些实施方案中，第二羰基化反应器210为绝热反应器和/或等温反应器。在一些实施方案中，反应器压力为恒定的。在一些实施方案中，反应器压力随着反应的进行而改变。在一些实施方案中，反应器温度随着反应的进行而改变。在一些实施方案中，反应在分批操作中进行。本领域普通技术人员将认识到可对温度、压力、催化剂比率、反应物浓度、催化剂和溶剂、流速均进行优化或改变以实现给定的反应结果。
在一些实施方案中，如上所述，可将各个单独反应产物或甚至整个第二反应产物流300循环至第一羰基化反应器110或作为循环物流500的原料流100。在一些实施方案中，将反应产物分离成至少两种液流，如下所述。通常，至少一种液流将含有至少大部分的溶剂和催化剂，而另一种液流将含有至少大部分的酸酐产物。在进行或不进行分离步骤3下可以将这些液流的任一者或两者循环至第一羰基化反应1的出口。
在一些实施方案中，将催化剂和/或溶剂液流循环至原料流或至第一羰基化反应器110。在一些实施方案中，来自循环至第一羰基化反应器110的第二反应产物流300或原料流100的一部分溶剂和/或催化剂范围为约0％至约100％。在一些实施方案中，来自循环至第一羰基化反应器110的第二反应产物流300或原料流100的一部分溶剂和/或催化剂范围为约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约0％。在一些实施方案中，与循环的溶剂相比，不同催化剂的百分比(即催化剂或溶剂组分的比例)不需要相等。
在一些实施方案中，一部分催化剂和/或溶剂以废物510从循环流500排出。与在第一反应产物流200中的总催化剂和/或溶剂相比，将以废物510排出的催化剂和/或溶剂的部分的范围可以为约0％至约90％。与在第一反应产物流200中的总催化剂和/或溶剂相比，将以废物510排出的催化剂和/或溶剂的部分可以为约90％、约80％、约70％、约60、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约1％、约0.5％或约0.1％。与在第一反应产物流200中的总催化剂和/或溶剂相比，将以废物510排出的催化剂和/或溶剂的部分可以小于10％、小于5％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.25％或小于0.1％。
在一些实施方案中，将新鲜催化剂和或溶剂600供料至循环流500或至原料流100以确保羰基化反应继续。添加的溶剂和或催化剂可以补充溶剂和/或催化剂，所述溶剂和/或催化剂为在反应中丢失的、以废物510排出的、在产物流中夹带的或耗尽且不再有用的。与在反应产物流中的总催化剂和/或溶剂相比，添加的催化剂和/或溶剂的部分的范围可以为约0％至约100％。与在第一反应产物流200中的总催化剂和/或溶剂相比，添加的催化剂和/或溶剂的部分可以为约100％、约90％、约80％、约70％、约60、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％。
在一些实施方案中，第二反应产物流300循环回第一羰基化反应器110或反应物原料流100。如下所述，酸酐产物流400通常从第二反应产物流300中分离。在一些实施方案中，分离的酸酐产物流400来自部分第二反应产物流300，将剩余的第二反应产物流300循环回至原料流100或第一羰基化反应器110。在一些实施方案中，循环至羰基化反应器或原料流的一部分第二反应产物流300的范围为约0％至约100％。在一些实施方案中，来自循环至第一羰基化反应器110或原料流100的第二反应产物流300或部分酸酐为约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约0％。在一些实施方案中，100％的第二反应产物流300循环至第一羰基化反应器110或原料流100直至酸酐在任一第一或第二反应产物流200和300或两者中的百分比达到规定水平。在一些实施方案中，规定水平范围为约5％至约75％。在一些实施方案中，规定水平为约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约75％。在一些实施方案中，所述水平为在原料流100、在每个液流的给定条件下的第一或第二反应产物流200或300或者第一或第二羰基化反应器110和210中酸酐的饱和度。
羰基化步骤可以在第一反应产物流200中不存在任何酸酐的情况下开始。在羰基化开始之后，由羰基化步骤产生的酸酐可以在第二反应产物流300的反应中积累，并且在一些实施方案中，直至第二反应产物流300中的酸酐含量达到阈值时，才将酸酐从第二反应产物流300中分离。在某些实施方案中，所述阈值为约5至约10重量％。在某些实施方案中，所述阈值为约10重量％至约20重量％。在某些实施方案中，所述阈值为约20重量％至约30重量％。在某些实施方案中，所述阈值为约30重量％至约40重量％。在某些实施方案中，所述阈值为约40重量％至约50重量％。在某些实施方案中，所述阈值为约50重量％至约60重量％。在某些实施方案中，如上所述，阈值为在第一或第二羰基化反应1或2的条件下在反应产物流200或300中酸酐的饱和度。
分离
在一些实施方案中，本发明包括从第二反应产物流300中分离酸酐产物流400的分离步骤3。分离可以通过多种分离装置实现，包括但不限于固-液、气-液和液-液分离技术。在一些实施方案中，在分离步骤3中分离的部分酸酐产物流400为约0％至约100％的第二反应产物流300。如上所述，分离步骤3产生包含溶剂、催化剂和/或酸酐的循环流500和包含酸酐的酸酐液流400。在一些实施方案中，所述分离导致所有或几乎所有的反应催化剂保留在循环流500中。
在一些实施方案中，处理循环流500，然后将其与原料流100组合或将其添加至第一羰基化反应器110。对于循环流500的各种处理包括但不限于过滤、加热、冷却、浓缩以及这些处理的任何组合。在一些实施方案中，将环氧化物添加至循环流500，然后将其与原料流100组合或将其添加至第一羰基化反应器110。在一些实施方案中，催化剂在循环流500中浓缩。在一些实施方案中，将催化剂浓缩至其在循环流500中沉淀的程度。
在一些实施方案中，分离步骤3包括从第二反应产物流300中分离固体酸酐。在一些实施方案中，分离步骤3包括将第二反应产物流300暴露于这样的条件下：即其中起始溶解于液流的至少一部分酸酐不再可溶。在一些实施方案中，所述暴露包括降低第二反应产物流300的温度、降低第二反应产物流300的压力、和/或降低在第二反应产物流300中的一氧化碳的分压。
在一些实施方案中，第二反应产物流300的温度在分离步骤3中降低约1℃至约600℃。在一些实施方案中，第二反应产物流300的温度在分离步骤3中降低约5℃至约100℃、约10℃至约50℃、约20℃至约40℃或约40℃至约80℃。在一些实施方案中，第二反应产物流300的温度在分离步骤3中降低约1℃、约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约40℃、约60℃、约80℃、约100℃、约200℃、约300℃、约400℃、约500℃、或约600℃。
在一些实施方案中，第二反应产物流300的温度减少为1％至约99％来自反应温度(在绝对温标上)的温度降低。在一些实施方案中，第二反应产物流300的温度为约1％、约2％、约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约75％、约80％、约90％、约95％或约99％来自第二羰基化反应2的温度。
在一些实施方案中，第二反应产物流300的一氧化碳的压力或分压在分离步骤3中降低了约1psig至约5000psig。在一些实施方案中，第二反应产物流300的一氧化碳的总压或分压降低约1psig、约5psig、约10psig、约20psig、约50psig、约75psig、约100psig、约200psig、约300psig、约400psig、约500psig、约600psig、约700psig、约800psig、约900psig、约1000psig、约2000psig、约3000psig、约4000psig或约5000psig。
在一些实施方案中，第二反应产物流300的压力(或一氧化碳的分压)减少为1％至约99.9％的来自反应压力(或CO的分压)(在绝对温标上)的压力(或CO的分压)的降低。在一些实施方案中，第二反应产物流300的压力为约1％、约2％、约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约75％、约80％、约90％、约95％、约99％、约99.5％、约99.8％或约99.9％来自第二羰基化反应2压力(或CO的分压)。
固-液分离
在一些实施方案中，所述分离步骤3包括将组分添加至第二反应产物流300。在某些实施方案中，该组分引起溶解在液流中的酸酐的溶解度的降低并导致酸酐沉淀。在一些实施方案中，添加的组分为酸酐的结晶成核剂。在某些实施方案中，所述结晶成核剂包含固体酸酐。
在一些实施方案中，第二反应产物流300接近或高于在特定反应和反应器出口条件下的酸酐的饱和点。在一些实施方案中，酸酐的分离通过降低第二反应产物流300的温度实现。因为第二反应产物流300接近本实施方案的酸酐或在本实施方案的酸酐的饱和点处，温度的相对温和的变化或可选地压力的降低可引起一部分酸酐从第二反应产物流300结晶或沉淀。
在一些实施方案中，所述分离方法为结晶、过滤或沉降。分离可以用多种技术实现，所述技术包括但不限于蒸发冷却结晶、冷却结晶、闪蒸槽、干燥、过滤以及这些技术的组合。在一些实施方案中，技术和必要的设备包括：混合悬浮液、混合产物去除、强制循环蒸发结晶器、引流管结晶器、引流管结晶器、表面冷却结晶器、直接接触冷冻结晶器、分类悬浮结晶器、混合悬浮液-分类产物去除结晶器、Oslo型结晶器、刮面式结晶器、间歇或半间歇结晶、再压缩-蒸发结晶器。选择将部分地基于寻求的晶体尺寸以及加工流动条件。
在其中过滤为固-液分离技术的某些实施方案中，过滤在一氧化碳压力下进行。不受理论的束缚或不限制要求保护的本发明的范围，据信本文所述的羰基化催化剂可以在不存在CO的情况下分解。因此，在保持CO的实际压力的条件下的过滤可有利于催化剂的寿命和方法的总生产率。在某些实施方案中，过滤在范围为约15psi至约5000psi的CO压力下进行。在某些实施方案中，所述过滤在范围为约15psi至约1200psi、约60psi至约800psi、约100psi至约600psi、约200psi至约600psi或约50psi至约500psi的CO压力下进行。
在其中过滤为固-液分离技术的一些实施方案中，可使用连续过滤方法和设备，包括但不限于转筒式过滤器、压滤机、盘式过滤器和真空过滤器。设备和操作条件的选择将部分地取决于流率、粘度、温度和压力以及最终产物的所需性能。
气-液分离
在一些实施方案中，分离步骤3包括在汽相中分离酸酐(如，蒸馏、闪蒸等)。在一些实施方案中，在第二反应产物流300中存在的溶剂的蒸气压低于酸酐的蒸汽压。在这种情况下，将通过加热第二反应产物流300、将酸酐从第二反应产物流300中蒸发出去来分离酸酐产物。另外，或可选地，将通过降低第二反应产物流300的压力分离酸酐产物。
液-液分离
在一些实施方案中，酸酐的分离通过液-液萃取实现。萃取过程包括将所述第二反应产物流300分配成两种不可混溶的溶剂。在萃取中，一部分酸酐将被分配到一种溶剂而其它溶剂将至少含有反应催化剂。在一些实施方案中，在萃取之后，含有酸酐产物的溶剂将为酸酐产物流400，含有催化剂的液流将为循环流500。
在一些实施方案中，溶剂中的一种为反应溶剂或包括反应溶剂。在一些实施方案中，仅添加一种溶剂用于经由萃取的分离步骤3。在一些实施方案中，循环流500含有反应溶剂。在一些实施方案中，循环流500含有反应溶剂，而其它添加的溶剂含有酸酐。
在一些实施方案中，一种或两种萃取溶剂为离子液体。在一些实施方案中，溶剂中的一种为水性溶剂。在一些实施方案中，所述萃取为逆流萃取，在一些实施方案中，所述萃取为顺流萃取。在一些实施方案中，所述萃取为多级萃取。再者，如上所述，在萃取之后可以进一步处理循环流500，然后将其与原料流100组合或将其添加至第一羰基化反应器110。
在一些实施方案中，在分离步骤3之后，所述酸酐产物流400经受进一步加工、精炼或处理。在一些实施方案中，进一步加工还分离酸酐。在温度或压力下，可以增加或减少酸酐产物流400。可以过滤或以其它方式处理酸酐产物流400以制备酸酐产物流400用于进一步反应或产物储存。
转化成二羧酸或其它产物
酸酐产物流400可以经历进一步反应以将酸酐转化成二羧酸4。用于转化成二羧酸的反应化学为熟知的，并且可以包括在高温下酸酐与水的反应以产生二羧酸产物700。
另外，或可选地，酸酐产物流400可以经历其它反应以将其转化成其它有用的化合物。特别地，预期四碳化合物为最终反应产物，包括但不限于除了琥珀酸以外的1，4丁二醇(BDO)、THF或γ-丁内酯(GBL)。用于生产4-碳化合物的合适的反应流程可通过用琥珀酸酐替换在这些化合物已知的途径中用作原料的马来酸酐实现。例如，1，4丁二醇目前通过马来酸酐与甲醇的反应和酸酐-甲醇反应的中间产物的氢化产生。在本反应方案中用来自本文方法的琥珀酸酐替换马来酸酐减少技术人员制备BDO所需的氢化步骤的数目。
因此，在一个方面，本发明涵盖结合上述概念的由环氧乙烷生产琥珀酸酐的连续方法。在某些实施方案中，这些方法包括以下步骤：
在第一反应区中在存在羰基化催化剂的情况下使环氧乙烷与一氧化碳接触以提供含有β丙内酯、残余环氧乙烷，和所述羰基化催化剂的第一产物；
将所述第一产物流供料至第二反应区，其中将所述液流与另外的一氧化碳在足以将残余环氧乙烷转化成β丙内酯并且将大部分所述β丙内酯转化成琥珀酸酐的条件下接触以提供包含溶解的琥珀酸酐和羰基化催化剂的第二产物流；
处理所述第二产物流使得琥珀酸酐在所述液流中的所述浓度超过琥珀酸酐的所述溶解度；
从所述第二产物流分离固体琥珀酸酐以产生包含固体琥珀酸酐的琥珀酸酐产物流和包含所述溶解的催化剂和溶解的琥珀酸酐的液体催化剂循环流；以及
将所述催化剂循环流返回至所述第一反应区的入口。
在某些实施方案中，所述方法的特征在于第一反应区包括至少一个连续搅拌釜式反应器。在某些实施方案中，一个或多个连续搅拌釜式反应器或反应器在稳态条件下操作。在某些实施方案中，第一反应区包括串联的两个或多个连续搅拌釜式反应器，其中每个反应器的特征在于其具有比其前面的处于串联的反应器低的稳态环氧乙烷浓度。
在本方法的某些实施方案中，特征在于第二反应区包括一个或多个塞流式反应器。在某些实施方案中，塞流式反应器在将反应区中基本上所有的β丙内酯转化成琥珀酸酐的条件下操作。
在某些实施方案中，第一反应区包括至少一个连续搅拌釜式反应器以及所述第二反应区包括至少一个塞流式反应器。
在某些实施方案中，所述第二反应区在比所述第一反应区高的CO压力和/或高的温度下操作。
在某些实施方案中，所述方法的特征在于第二反应区中在高温下操作。在某些实施方案中，处理所述第二产物流的步骤包括冷却所述液流。在某些实施方案中，处理第二产物流的步骤包括将所述液流冷却至约10℃至约120℃。在某些实施方案中，处理第二产物流的步骤包括将所述液流冷却至约20℃至约100℃、约20℃至约80℃、约10℃至约60℃、或约20℃至约40℃。在某些实施方案中，处理第二产物流的步骤包括将所述液流冷却至约10℃、约20℃、约30℃、约40℃、约60℃、约80℃或约100℃。
在某些实施方案中，处理第二产物流的步骤包括使所述液流与琥珀酸酐的晶种接触。
在某些实施方案中，从第二产物流分离固体琥珀酸酐的步骤包括过滤所述液流以去除固体。在某些实施方案中，过滤在CO气氛下进行。在某些实施方案中，过滤在CO气氛下进行，特征在于CO的分压高于1个大气压(即过滤为CO下的压力过滤)。在某些实施方案中，过滤在范围为约15psi至约5000psi的CO压力下进行。在某些实施方案中，所述过滤在范围为约15psi至约1200psi、约60psi至约800psi、约100psi至约600psi、约200psi至约600psi或约50psi至约500psi的CO压力下进行。
在某些实施方案中，过滤步骤提供包含液体催化剂循环流的滤液。在某些实施方案中，滤液的特征在于它在琥珀酸酐中为饱和的。在某些实施方案中，在将所述滤液返回至第一反应区的步骤之前加热所述滤液。在某些实施方案中，在将所述滤液返回至第一反应区之前将一种或多种组分添加至所述滤液中。在某些实施方案中，在将所述滤液返回至第一反应区之前将环氧乙烷添加至所述滤液中。在某些实施方案中，在将所述滤液返回至第一反应区之前将另外的溶剂添加至所述滤液中。
在某些实施方案中，所述方法的特征在于其在存在溶剂的情况下进行。在某些实施方案中，所述溶剂包含1，4二噁烷。
在某些实施方案中，所述方法的特征在于所述催化剂包含金属羰基化合物和路易斯酸。在某些实施方案中，所述催化剂包含阴离子金属羰基化合物和阳离子路易斯酸。在某些实施方案中，所述阴离子金属羰基化合物包含Co(CO)4 -。在某些实施方案中，所述阳离子路易斯酸包括阳离子金属络合物。在某些实施方案中，所述阳离子金属络合物包含金属原子和多齿配体的组合。在某些实施方案中，阳离子金属络合物包含处于3+氧化态的金属和双阴四齿配体的组合。在某些实施方案中，所述阳离子路易斯酸包含铝。在某些实施方案中，所述阳离子路易斯酸包含铬。在某些实施方案中，所述阳离子路易斯酸包含取代的卟啉配体。在某些实施方案中，所述阳离子路易斯酸包含取代的salen配体。在某些实施方案中，所述阳离子路易斯酸包含取代的salph配体。
在某些实施方案中，所述方法的特征在于第一反应区含有稳态下(如液体的组成基本上不会随着时间的推移而变化)的液体反应混合物。在某些实施方案中，所述液体反应混合物包含1，4二噁烷、环氧乙烷、β丙内酯、琥珀酸酐和羰基金属催化剂的混合物。在某些实施方案中，所述二噁烷包含约10重量％至约95重量％的反应混合物。在某些实施方案中，所述β丙内酯包含约1至约90重量％的混合物。在某些实施方案中，所述环氧乙烷包含约0.01至约10重量％的混合物。在某些实施方案中，所述琥珀酸酐包含约4至约50重量％的混合物。
在某些实施方案中，所述方法包括去除一部分催化剂循环流的另外的子步骤。这充当吹洗回路以防止催化剂分解产物在反应器中的积累。通常，在吹扫中去除的催化剂的量通过新鲜催化剂的原料匹配。在将液流供料至第一反应区之前可将本新鲜催化剂补充原料添加回至催化剂循环流，或可选地可将所述新鲜催化剂补充原料在另一入口直接添加至所述方法中。在某些实施方案中，催化剂补充流包含催化剂在二噁烷中的溶液。
在某些实施方案中，用于连续生产琥珀酸酐的方法包括以下步骤：(a)在第一反应区中在存在羰基化催化剂的情况下使环氧乙烷与一氧化碳接触以提供包含β丙内酯、残余环氧乙烷和羰基化催化剂的第一产物流，其中所述羰基化催化剂包含金属羰基化合物，诸如阴离子金属羰基化合物和路易斯酸，诸如金属原子和多齿配体的组合；(b)将所述第一产物流供料至第二反应区，其中将所述液流与另外的一氧化碳在足以将基本上所有残余环氧乙烷转化成β丙内酯并且将至少一部分所述β丙内酯转化成琥珀酸酐的条件下接触以提供包含溶解的琥珀酸酐和羰基化催化剂的第二产物流；(c)处理所述第二产物流使得琥珀酸酐在液流中的浓度超过琥珀酸酐的溶解度；(d)从所述第二产物流分离固体琥珀酸酐以产生包含固体琥珀酸酐的琥珀酸酐产物流和包含溶解的催化剂和溶解的琥珀酸酐的液体催化剂循环流；以及(e)将液体催化剂循环流返回至第一反应区的入口；其中步骤(a)和(b)在存在溶剂的情况下进行。
在某些实施方案中，用于连续生产琥珀酸酐的方法包括以下步骤：(a)在第一反应区中在存在羰基化催化剂的情况下使环氧乙烷与一氧化碳接触以提供包含β丙内酯、残余环氧乙烷和羰基化催化剂的第一产物流，其中所述羰基化催化剂包含Co(CO)4 -和包含处于3+氧化态的金属原子，诸如铝或铬以及多齿配体诸如任选取代的卟啉、任选取代的salen(N，N′-亚乙基双(水杨基亚胺))配体或任选取代的salph(N，N′-双(2-羟基苯亚甲基)-1，2-苯二胺)配体的组合的阳离子路易斯酸；(b)将所述第一产物流供料至第二反应区，其中将所述液流与另外的一氧化碳在足以将基本上所有残余环氧乙烷转化成β丙内酯并且将至少一部分所述β丙内酯转化成琥珀酸酐的条件下接触以提供包含溶解的琥珀酸酐和羰基化催化剂的第二产物流；(c)处理所述第二产物流使得琥珀酸酐在液流中的浓度超过琥珀酸酐的溶解度；(d)从所述第二产物流分离固体琥珀酸酐以产生包含固体琥珀酸酐的琥珀酸酐产物流和包含溶解的催化剂和溶解的琥珀酸酐的液体催化剂循环流；以及(e)将液体催化剂循环流返回至第一反应区的入口；其中步骤(a)和(b)在存在包含1，4二噁烷的溶剂的情况下进行。
在某些实施方案中，用于连续生产琥珀酸酐的方法包括以下步骤：(a)在第一反应区中在存在羰基化催化剂的情况下使环氧乙烷与一氧化碳接触以提供包含β丙内酯、残余环氧乙烷和羰基化催化剂的第一产物流，其中所述羰基化催化剂包含Co(CO)4 -和包含铝或铬以及多齿配体诸如任选取代的卟啉、任选取代的salen(N，N′-亚乙基双(水杨基亚胺))配体或任选取代的salph(N，N′-双(2-羟基苯亚甲基)-1，2-苯二胺)配体的组合的阳离子路易斯酸，如，所述羰基化催化剂包含[(TPP)Al(THF)2][Co(CO)4]；(b)将所述第一产物流供料至第二反应区，其中将所述液流与另外的一氧化碳在足以将基本上所有残余环氧乙烷转化成β丙内酯并且将至少一部分所述β丙内酯转化成琥珀酸酐的条件下接触以提供包含溶解的琥珀酸酐和羰基化催化剂的第二产物流；(c)处理所述第二产物流使得琥珀酸酐在液流中的浓度超过琥珀酸酐的溶解度；(d)从所述第二产物流分离固体琥珀酸酐以产生包含固体琥珀酸酐的琥珀酸酐产物流和包含溶解的催化剂和溶解的琥珀酸酐的液体催化剂循环流，其中所述分离包括过滤所述液流以去除固体琥珀酸酐；以及(e)将液体催化剂循环流返回至第一反应区的入口；其中步骤(a)和(b)在存在包含1，4二噁烷的溶剂的情况下进行。
在某些实施方案中，用于连续生产琥珀酸酐的方法包括以下步骤：(a)在第一反应区中在存在羰基化催化剂的情况下使环氧乙烷与一氧化碳接触以提供包含β丙内酯、残余环氧乙烷和羰基化催化剂的第一产物流，其中所述羰基化催化剂包含Co(CO)4 -和包含铝或铬以及多齿配体诸如任选取代的卟啉、任选取代的salen(N，N′-亚乙基双(水杨基亚胺))配体或任选取代的salph(N，N′-双(2-羟基苯亚甲基)-1，2-苯二胺)配体的组合的阳离子路易斯酸，如，所述羰基化催化剂包含[(TPP)Al(THF)2][Co(CO)4]；(b)将所述第一产物流供料至第二反应区，其中将所述液流与另外的一氧化碳在足以将基本上所有残余环氧乙烷转化成β丙内酯并且将至少一部分所述β丙内酯转化成琥珀酸酐的条件下接触以提供包含溶解的琥珀酸酐和羰基化催化剂的第二产物流；(c)处理所述第二产物流使得琥珀酸酐在液流中的浓度超过琥珀酸酐的溶解度，其中所述处理包括将所述液流与琥珀酸酐的晶种接触；(d)从所述第二产物流分离固体琥珀酸酐以产生包含固体琥珀酸酐的琥珀酸酐产物流和包含溶解的催化剂和溶解的琥珀酸酐的液体催化剂循环流，其中所述分离包括过滤所述液流以去除固体琥珀酸酐，并且其中所述过滤任选地在CO气氛下，如范围为约15psi至约5000psi的CO压力下进行；以及(e)将液体催化剂循环流返回至第一反应区的入口；其中步骤(a)和(b)在存在包含1，4二噁烷的溶剂的情况下进行。
在某些实施方案中，用于连续生产琥珀酸酐的方法包括以下步骤：(a)在第一反应区中在存在羰基化催化剂的情况下使环氧乙烷与一氧化碳接触以提供包含β丙内酯、残余环氧乙烷和羰基化催化剂的第一产物流，其中所述羰基化催化剂包含Co(CO)4 -和包含铝或铬以及多齿配体诸如任选取代的卟啉、任选取代的salen(N，N′-亚乙基双(水杨基亚胺))配体或任选取代的salph(N，N′-双(2-羟基苯亚甲基)-1，2-苯二胺)配体的组合的阳离子路易斯酸，如，所述羰基化催化剂包含[(TPP)Al(THF)2][Co(CO)4]；(b)将所述第一产物流供料至第二反应区，其中将所述液流与另外的一氧化碳在足以将基本上所有残余环氧乙烷转化成β丙内酯并且将至少一部分所述β丙内酯转化成琥珀酸酐的条件下接触以提供包含溶解的琥珀酸酐和羰基化催化剂的第二产物流，其中所述第二反应区在高温下操作；(c)冷却所述第二产物流使得琥珀酸酐在液流中的浓度超过琥珀酸酐的溶解度；(d)从所述第二产物流分离固体琥珀酸酐以产生包含固体琥珀酸酐的琥珀酸酐产物流和包含溶解的催化剂和溶解的琥珀酸酐的液体催化剂循环流，其中所述分离包括过滤所述液流以去除固体琥珀酸酐，并且其中所述过滤任选地在CO气氛下，如范围为约15psi至约5000psi的CO压力下进行；以及(e)将液体催化剂循环流返回至第一反应区的入口；其中步骤(a)和(b)在存在包含1，4二噁烷的溶剂的情况下进行。
实施例
对所有实施例通用的材料处理：1，4-二噁烷经Na/二苯甲酮(benzophenone ketyl)干燥并在开放性真空中脱气。在干燥氮气下使用干燥箱或标准施伦克线技术(Schlenk linetechniques)处理1，4-二噁烷、[(TPP)Al(THF)2][Co(CO)4]和环氧乙烷(EO)。
实施例1：循环反应
在氮气干燥箱中，将300ml配有在线衰减全反射红外光谱（“ATR IR”)探针的高压反应器装载[(TPP)Al(THF)2][Co(CO)4]催化剂(0.36mmol；TPP＝四苯基卟啉)、密封、然后从干燥箱中取出。然后在N2下将反应器进一步装载114mL1，4-二噁烷，以500rpm进行机械搅拌，加热至37℃并加压至200psi的一氧化碳，CO。将环氧乙烷(“EO”)(120mmol)装入至与反应器连接的粒化槽(shot tank)。将粒化槽用600psi的CO加压，并通过打开连接粒化槽和反应器的阀向反应器中添加EO。将反应器在37℃下于600psi的CO中搅拌20h。通过在线ATR-IR监测反应。在反应之后，将反应器排气以释放CO。将反应器放入氮气干燥箱中并打开。将含有结晶SA的反应混合物过滤通过玻璃料。然后，将95mL滤液加回至反应器。滤液中的SA浓度为0.52M，如通过定量气相色谱(GC)确定。将反应器密封，然后从干燥箱中取出。反应器在500rpm下搅拌，加热至37℃并加压至200psi的CO。将另一次的EO(100mmol)装入粒化槽。通过打开连接粒化槽和反应器的阀将EO连同600psiCO添加至反应器。将反应器在37℃下于600psi的CO中搅拌24h。通过在线ATR-IR监测反应。结果概述于表1和图5中。
表1：对于环氧乙烷至羰基化反应的两次添加而言环氧乙烷、琥珀酸酐的浓度以及转换频率。
*[SA]0：在每次双羰基化起始时琥珀酸酐的浓度
TOFinit：在每次双羰基化的前5分钟期间EO羰基化(EO至BPL)的转换频率。
实施例2：多次EO添加
在氮气干燥箱中，将300ml配有在线ATR IR探针的反应器装载[(TPP)Al(THF)2][Co(CO)4]催化剂(0.30mmol；TPP＝四苯基卟啉)、密封、然后从干燥箱中取出。然后在N2下将反应器进一步装载97mL1，4-二噁烷，以500rpm进行机械搅拌，加热至37℃并加压至200psi的CO。将环氧乙烷(34.8mmol)装入至与反应器连接的粒化槽。将含有环氧乙烷的粒化槽用600psi的CO加压。通过打开连接粒化槽和反应器的阀将环氧乙烷添加至反应器。将反应器在37℃下于600psi的CO中搅拌。通过在线ATR-IR监测反应。在β-丙内酯全部转化成SA之后，通过排放CO将反应器内部的CO压力降至550psi。将粒化槽用环氧乙烷(42.4mmol)再装填，并用600psi的CO加压。通过打开连接粒化槽和反应器的阀，将第二次的EO添加至反应器。EO至SA的转化通过在线ATR监测。将EO添加和双羰基化重复4次以上(表2)。在线ATR-IR结果(图6)示出反应混合物中的琥珀酸酐浓度对EO羰基化的速率几乎没有影响。
表2：对于环氧乙烷至羰基化反应的重复添加而言环氧乙烷、琥珀酸酐的浓度以及转换频率
*[SA]0：在每次双羰基化起始时琥珀酸酐的浓度
TOFinit：在每次双羰基化的前5分钟期间EO羰基化(EO至BPL)的转换频率。
实施例3：5000倍按比例扩大
在第一反应器中，进料7.5kg/小时的环氧乙烷。第一反应器在稳定状态条件下操作，其中在反应器体积中存在1.5M的琥珀酸酐浓度。另外，将485L/小时含有1.5mol/小时的[(TPP)Al(THF)2][Co(CO)4]催化剂(1.4kg/小时)的溶剂供料至所述反应器。将反应器保持在200psig的一氧化碳压力下。调整反应器的尺寸使得原料和溶剂的停留时间为至少2.5小时。(如，1500L体积)。在这些条件下，产生约174mol/小时的β-丙内酯。(12.5kg/小时)。
将β-内酯连同溶剂和催化剂直接供料至第二反应器，还将压力保持在200psig的一氧化碳下。调整第二反应器的尺寸使得反应物的停留时间为至少15分钟(如，125L体积)。第二反应器产生约174mol/小时的琥珀酸酐。(17.4kg/小时)。琥珀酸酐的浓度从约1.5M增加至1.64M
来自第二反应器的含有琥珀酸酐、溶剂、催化剂、未反应的反应物和副产品的产物流被输送至结晶器，所述结晶器以174摩尔/小时的速率使琥珀酸酐结晶，得到17.4kg/小时的最终产物流。剩余的琥珀酸酐在总量的含有催化剂的溶剂中并返回至第一反应器。
其它实施方案
上述已经描述本发明的某些非限制性实施方案。因此，应理解，本文所述发明的实施方案仅仅为本发明的原理的示例性的应用。本文中阐明的实施方案的细节的参考并不意在限制权利要求的范围。

Claims (38)

1.一种用于连续生产酸酐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在第一反应区中任选地在存在羰基化催化剂的情况下使环氧化物与一氧化碳接触以提供包含β-内酯、残余环氧化物，以及，如果存在，羰基化催化剂的第一产物流；
b)将所述第一产物流供料至第二反应区，其中将所述液流与另外的一氧化碳在足以将基本上所有的所述残余环氧化物转化成β-内酯并且将一部分所述β-内酯转化成酸酐的条件下接触以提供包含溶解的酸酐以及，如果存在，羰基化催化剂的第二产物流；
c)处理所述第二产物流使得所述酸酐在所述液流中的浓度超过所述酸酐的溶解度；
d)从所述第二产物流分离固体酸酐以产生包含固体酸酐的酸酐产物流和包含所述溶解的催化剂，如果存在，和溶解的酸酐的液体催化剂循环流；以及
e)将所述液体催化剂循环流返回至所述第一反应区的入口。
2.根据权利要求1所述用于连续生产琥珀酸酐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在第一反应区中在存在羰基化催化剂的情况下使环氧乙烷与一氧化碳接触以提供包含β丙内酯、残余环氧乙烷，和所述羰基化催化剂的第一产物流；
b)将所述第一产物流供料至第二反应区，其中将所述液流与另外的一氧化碳在足以将基本上所有的所述残余环氧乙烷转化成β丙内酯并且将至少一部分所述β丙内酯转化成琥珀酸酐的条件下接触以提供包含溶解的琥珀酸酐和羰基化催化剂的第二产物流；
c)处理所述第二产物流使得琥珀酸酐在所述液流中的所述浓度超过琥珀酸酐的所述溶解度；
d)从所述第二产物流分离固体琥珀酸酐以产生包含固体琥珀酸酐的琥珀酸酐产物流和包含所述溶解的催化剂和溶解的琥珀酸酐的液体催化剂循环流；以及
e)将所述液体催化剂循环流返回至所述第一反应区的入口。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一反应区包括至少一个连续搅拌釜式反应器。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在所述第一反应区中的至少一个连续搅拌釜式反应器在稳态条件下操作。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述第一反应区包括串联的两个或多个连续搅拌釜式反应器，其中每个反应器的特征在于其具有比其前面的处于串联的反应器低的稳态环氧化物浓度。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二反应区包括一个或多个塞流式反应器。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在所述第二反应区中的至少一个塞流式反应器在将在所述反应区中的基本上所有的β-内酯转化成酸酐的条件下操作。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一反应区包括至少一个连续搅拌釜式反应器以及所述第二反应区包括至少一个塞流式反应器。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一反应区包括多个连续搅拌釜式反应器以及所述第二反应区包括至少一个塞流式反应器。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二反应区在比所述第一反应区高的CO压力和/或高的温度下操作。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二反应区在高温下操作。
12.根据权利要求11所述的方法，其中处理所述第二产物流的步骤包括冷却所述液流。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述第二产物流被冷却到约10℃至约120℃之间。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述第二产物流被冷却至约20℃至约100℃之间、约20℃至约80℃之间、约10℃至约60℃之间或约20℃至约40℃之间。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述第二产物流被冷却至约10℃、约20℃、约30℃、约40℃、约60℃、约80℃或约100℃。
16.根据权利要求1所述的方法，其中处理所述第二产物流的所述步骤包括将所述液流与酸酐的晶种接触。
17.根据权利要求1所述的方法，其中从所述第二产物流分离固体酸酐的所述步骤包括过滤所述液流以去除固体酸酐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述过滤在CO气氛下进行。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述过滤在范围为约15psi至约5000psi的CO压力下进行。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述过滤在范围为约15psi至约1200psi、约60psi至约800psi、约100psi至约600psi、约200psi至约600psi或约50psi至约500psi的CO压力下进行。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述过滤步骤提供包括所述液体催化剂循环流的滤液，特征在于所述滤液在琥珀酸酐中为饱和的。
22.根据权利要求21所述的方法，其中在所述滤液返回至所述第一反应区的入口的步骤之前对其进行加热。
23.根据权利要求1所述的方法，特征在于步骤a)和b)在存在溶剂的情况下进行。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶剂包含1，4二噁烷。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述羰基化催化剂包含金属羰基化合物和路易斯酸。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述羰基化催化剂包含阴离子金属羰基化合物和阳离子路易斯酸。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述阴离子金属羰基化合物包含Co(CO)4 -。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述阳离子路易斯酸包含金属原子和多齿配体的组合。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述阳离子路易斯酸包含处于3+氧化态的金属原子和双阴离子四齿配体的组合。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述阳离子路易斯酸包含铝。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述阳离子路易斯酸包含铬。
32.根据权利要求26所述的方法，其中所述阳离子路易斯酸包含任选取代的卟啉配体。
33.根据权利要求26所述的方法，其中所述阳离子路易斯酸包含任选取代的salen配体。
34.根据权利要求26所述的方法，其中所述阳离子路易斯酸包含任选取代的salph配体。
35.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一反应区含有在稳态下的液体反应混合物，所述液体反应混合物包含1，4二噁烷、环氧乙烷、β丙内酯、琥珀酸酐和金属羰基催化剂的混合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述二噁烷包含约10重量％至约95重量％的所述反应混合物，所述β丙内酯包含约1至约90重量％的所述混合物，所述环氧乙烷包含约0.01至约10重量％的所述混合物以及所述琥珀酸酐包含约4至约50重量％的所述混合物。
37.根据权利要求1所述的方法，还包括从所述体系中去除一部分所述催化剂循环流的步骤。
38.根据权利要求37所述的方法，其中去除的催化剂的所述量被进料的新鲜催化剂替换。
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