CN104245647A - 制备(3e,7e)-高法呢醇的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及改进的制备高法呢醇，尤其是(3E,7E)-高法呢醇的新型方法以及具有提高含量的(3E,7E)-高法呢醇(也称为全E-高法呢醇)的高法呢醇制剂。

Description

制备(3E,7E)-高法呢醇的改进方法
本发明涉及改进的制备高法呢醇，尤其是(3E,7E)-高法呢醇的新型方法以及具有提高含量的(3E,7E)-高法呢醇(也称为全E-高法呢醇)的高法呢醇制剂。
发明背景
是对映纯化合物(-)-降龙涎香醚((3aR,5aS,9aS,9bR)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃)—一种追寻的香料的商标名。天然存在的(-)-降龙涎香醚是龙涎香—抹香鲸的消化产物—的嗅觉上最重要的成分。
(-)-降龙涎香醚的不同非对映体具有相似的香味，但有时在其嗅觉阈值上不同(G.Ohloff，W.Giersch，W.Pickenhagen，A.Furrer，B.Frei，Helv.Chim.Acta 68(1985)2022；G.Fráter，J.A.Bajgrowicz，P.Kraft，Tetrahedron 54(1998)7633)。3a-表-(-)-降龙涎香醚的嗅觉阈值比(-)-降龙涎香醚的高100倍。相反，9b-表-(-)-降龙涎香醚在基本相同的嗅质下嗅觉阈值为(-)-降龙涎香醚的一半高。(+)-降龙涎香醚为该天然对映体的八分之一。该外消旋体具有的嗅觉阈值为0.5ppb且仅仅在其色调上不同于(B.Chemie in unserer Zeit 2011，45，374)。
高法呢醇是制备的合成方法的重要中间体(R.L.Snowden，Chemistry&Biodiversity 2008，5，958；J.and D.Leffingwell SpecialtyChemical Magazine 2011，30)。
具体而言，式Ia的全E-高法呢醇的环化：
产生非对映纯或对映纯降龙涎香醚(超酸：P.F.Vlad等，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii，Engl.Transl.1991，746；R.L.Snowden，Chemistry&Biodiversity 2008，5，958；路易斯酸-布朗斯台德酸：K.Ishihara等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，3647；Mechanisticinvestigations：R.L.Snowden等，J.Org.Chem.1992，57，955)。
该文献描述了制备全E-高法呢醇的各种方法：
(1)立体异构纯(3E,7E)-高法呢醇可以由(E,E)-法呢醇经由(E,E)-法呢醛制备，其中根据Wittig用亚甲基三苯基膦烷进行C1扩展并随后按照该文献中所述合成将该共轭二烯末端硼氢化(D.S.Dodd等，J.Org.Chem.1992，57，2794)。
然而，该合成并不是得到(E,E)-高法呢醇的技术经济上明智的途径。没有给出制备异构纯法呢醇的工业方法。
(2)文献中已知用于合成(3E,7E)-高法呢醇的替换方案在于下列程序(A.F.Barrero等，J.Org.Chem.1996，61，2215)：a)蒸馏分离(E/Z)-橙花叔醇，b)使(E)-橙花叔醇与二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)以Büchi重排反应而给出相应的(3E/Z,7E)-C16酰胺，c)快速层析分离立体异构的酰胺以及d)用三乙基硼氢化锂将该(3E,7E)-酰胺还原成相应的(3E,7E)-高法呢醇。该途径的缺点是温和的产率并要求快速层析以分离立体异构体。
(3)来自Henkel的专利申请(WO 92/06063，Henkel ResearchCorporation)描述了(E)-橙花叔醇在加入催化量的较昂贵试剂氯化钯(II)下的羰基化。此外，该反应不利地在约70巴的高CO压力下进行。
(4)另一文献来源(P.Kocienski等，J.Org.Chem.1989，54，1215)描述了由二氢呋喃合成高法呢醇。各环要求用高烯丙基碘烷基化5-锂代-2,3-二氢呋喃并随后用甲基溴化镁Ni(O)-催化偶联。可以将所得高香叶醇转化成相应碘化物并重复该循环。该合成是E-选择性的且以约70％的总产率5步生产高法呢醇。
上面所述最先三种方法决不能直接获得高法呢醇的氧化态。此外，要求昂贵的氢化物试剂来还原高法呢酸。考虑到所要求的试剂，方法(4)在经济上没有吸引力。
因此，本发明的目的是提供一种制备高法呢醇，尤其是(3E,7E)-高法呢醇，以及结构类似化合物的改进方法。
发明概述
该目的通常由按照权利要求1的本发明方法，尤其是制备(3E,7E)-高法呢醇的该方法的一个具体实施方案实现。
该合成策略基本基于C13-和C3结构单元以Wittig反应偶联。C13结构单元为在文献中已知的环丙基盐(A.Brandi等，Chem.Rev.1998，589及其中所引用文献)。C13结构单元香叶基丙酮作为中间体在工业上可以成本有效地由柠檬醛增值链得到。所需(E)-异构体可以通过蒸馏得到。该偶联策略可以转移到C13结构单元香叶基丙酮的更短或更长链类似物。
本发明的详细描述
a)通用定义
除非作出相反说明，下列通用含义适用：
“降龙涎香醚”尤其包括下式的(-)-降龙涎香醚：
呈立体异构纯形式或任选呈与至少一种下列非对映体的混合物：
“对映纯”是指除了具体提到的对映体外，分析上检测不到其他对映形式的具有至少一个对称中心的化合物。
“烃基”应以宽泛意义解释且包括具有1-50个碳原子的直链或单-或多支化烃基，其在其链中可以任选额外包含杂原子，例如O、N、NH、S。具体而言，烃基表示具有上述链长但没有杂原子的直链以及尤其是单-或多支化烃基。烃基例如包括如下所定义的烷基或链烯基及其取代类似物，尤其是直链或支化的C1-C20-、C1-C10-或C1-C6烷基，或具有共轭或尤其是非共轭双键的直链或支化的，单-或多不饱和的，例如单不饱和的、二不饱和的、三不饱和的、四不饱和的或五不饱和的链烯基。
“烷基”尤其表示具有1-4个、1-6个、1-8个、1-10个、1-14个或1-20个碳原子的饱和直链或支化烃基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；以及还有正庚基、正辛基、正壬基和正癸基，正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基，还有其单-或多支化类似物。
“烷氧基”表示上述烷基的O烷基类似物，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基；以及还有例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。
“链烯基”尤其表示上述烷基的不饱和、直链或支化类似物且尤其具有2-4个、2-6个、2-8个、2-10个、2-14个或2-20个碳原子。具体而言，这些可以是单不饱和或多不饱和的，例如二不饱和的、三不饱和的、四不饱和的或五不饱和的。双键在这里是非累积双键。具体而言，双键是共轭的或者尤其是非共轭的。例如，合适的链烯基任选包含重复异戊二烯类结构单元：
其中n可以为1-8的整数值，例如1、2、3或4。
“酰基”(本身或作为“O酰基”的一部分)尤其表示衍生于直链或支化的、任选单-或多不饱和的、任选被取代的C1-C24-，如C1-C6-或C1-C4单羧酸的基团。例如，可以使用的酰基衍生于下列羧酸：饱和酸，如甲酸、乙酸、丙酸以及正-和异丁酸，正-和异戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一烷酸，月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，棕榈酸，十七烷酸，硬脂酸，十九烷酸，花生酸，二十二烷酸，二十四烷酸，蜡酸和蜂花酸；单不饱和酸酸、巴豆酸、棕榈油酸、油酸和芥酸；以及二不饱和酸，如山梨酸和亚油酸。若在脂肪酸中存在双键，则这些可以以顺式或反式存在。
“芳基”尤其表示具有6-20个，如6-10个环碳原子的单-或多核，优选单-或双核，尤其是单核，任选取代的芳族基团，例如苯基，联苯基，萘基，如1-或2-萘基，四氢萘基，芴基，茚基和菲基。这些芳基可以任选带有1、2、3、4、5或6个相同或不同的取代基，例如选自卤素，烷基，尤其是具有1-4个碳原子的烷基，链烯基，尤其是具有2-4个碳原子的链烯基，OH，烷氧基，尤其是具有1-4个碳原子的烷氧基，酰基，尤其是具有1-4个碳原子的酰基，NH2或NO2。
“卤素”表示F、Cl、Br或I。
b)具体实施方案
本发明尤其涉及下列实施方案：
1.制备通式I的化合物的方法：
其中
R1为直链或支化、任选单不饱和或多-(如单-或二-)不饱和烃基，例如C1-C20-、C1-C11-或C1-C6烃基，如尤其是直链或支化C1-C20-、C1-C11-或C1-C6烷基或具有一个或多个共轭或者尤其是非共轭双键的直链或支化C2-C20-、C2-C10-或C2-C6链烯基，或者例如为下式的异戊二烯类基团：
其中n为1、2、3、4或5；
并且R2为H或C1-C6烷基，尤其是甲基或乙基，其中
a)借助Wittig烯烃化使式II的羰基化合物反应：
其中R1和R2具有上面所给含义，
得到通式(III)的环丙烷：
其中R1和R2具有上面所给含义，
b)使式III的环丙烷在开环下反应，得到式IV化合物：
其中R1和R2具有上面所给含义，并且X为卤素，如Cl或Br，或O-R′，其中R′为H，酰基，如C1-C4-酰基，尤其是乙酰基，Tf-乙酰基或SO2-R”，其中R”为烷基，尤其是C1-C4烷基或任选取代的芳基，尤其是任选取代的苯基；以及
c)将通式IV的化合物转化成通式I的化合物。
2.根据实施方案1的方法，其中将环丙基盐用于根据步骤a)的Wittig烯烃化。
3.根据实施方案2的方法，其中所述环丙基盐为式V的三苯基化合物：
其中Z-为强酸的阴离子，如卤离子，例如氟离子、氯离子或溴离子，优
选溴离子。
4.根据实施方案3的方法，其中式V化合物通过a)使溴代丁内酯与三苯基膦反应并随后使该反应产物热脱羧，或者b)使1,3-二溴丙烷与三苯基膦反应，尤其是在碱，如尤其是没有亲核性能的碱(例如PhLi，NaH、叔丁醇钾)存在下反应，并随后环化该反应产物而制备。
5.根据前述实施方案中任一个的方法，其中步骤b)的开环在路易斯酸(如AlCl3、BF3、SiCl4、PF5、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2)或布朗斯台德酸/质子酸(如甲酸、乙酸、丙酸、硫酸、新戊酸、异丁酸，烷基-和芳基磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸)和亲核试剂(如OH-、甲酸根、乙酸根、丙酸根、新戊酸根、异丁酸根，烷基-和芳基磺酸根，例如甲磺酸根或对甲苯磺酸根，氯离子，溴离子)存在下进行，其中Tf为三氟甲磺酰基。
6.根据实施方案5的方法，其中该开环基本立体选择性地，尤其是E-选择性地(对于R1)进行：
此时特别当开环之后E形式以定量(摩尔)过量(即E:Z>1，如>1.01，例如>1.5或>2，例如1.5-100，2-50或2.2-10)形成；或者E定量形成，即Z形式不能分析检测时存在E-选择性。
7.根据前述实施方案中任一个的方法，其中在步骤c)中当X为O酰基，例如O乙酰基时通过进行酯裂解或者当X为卤素，例如Cl或Br时通过将该卤化物转化成酯，例如用甲酸的盐(例如甲酸钠)转化成相应甲酸酯，并随后裂解该酯而将通式IV的化合物转化成通式I的化合物。
8.根据前述实施方案中任一个的方法，其中得到包含式Ia的(3E,7E)-高法呢醇的产物：
9.根据实施方案8的方法，其中在步骤a)中使式IIa的E-香叶基丙酮与环丙基卤化物反应：
从而得到式IIIa的环丙烷：
10.式III化合物，尤其是式IIIa化合物。
11.制备对映纯降龙涎香醚或降龙涎香醚的立体异构体混合物的方法，其中根据前述实施方案1-9中之一的方法制备(3E,7E)-高法呢醇并使以此方式形成的高法呢醇以本身已知的方式化学或酶催反应而得到对映纯或外消旋降龙涎香醚或任何其所需立体异构体混合物。
c)本发明方法的详细描述
本发明方法的原理参考制备全E-高法呢醇的优选实施方案更详细说明，但不限于该特定方法。因此，具体构造可以转移到其他所用起始化合物。
C16结构单元(E)-C16环丙烷可以按如下通过将(E)-香叶基丙酮用环丙基三苯基盐Wittig烯烃化而得到：
C3盐可以按照文献中的程序由α-溴丁内酯经由作为中间体的C4盐以两步制备(S.Fliszár等，Helv.Chim.Acta 1963，46，1580.H.J.Bestmann等，Tetrahedron Lett.1966，3591；E.E.Schweizer等，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.1966，666；H.J.Bestmann等，Angewandte Chemie 1965，77，1011)：
由1,3-二溴丙烷开始的C3盐合成的替换方案同样在文献中已知(K.Sisido等，Tetrahedron Lett.1966，3267；A.Maercker等，Tetrahedron1994，50，2439；K.Utimoto等，Tetrahedron 1973，29，1169；E.E.Schweizer等，J.Org.Chem.1968，33，336)：
使用环丙基三苯基溴化物的经典Wittig烯烃化在文献中仅有很少描述(A.Brandi等，Chem.Rev.1998，589及其中引用的文献；M.Giersig等，Chem.Ber.1988，525)。这些使用各种酮(例如环己酮、二苯甲酮)的Wittig反应的产率为43-80％。为了避免次级反应，使用没有亲核性能的碱(PhLi、NaH、叔丁醇钾)，正如在本案中相对成本有效的碱叔丁醇钾或NaH一样。通常而言，在Wittig反应中三取代烯烃的产率通常低，而对于四取代烯烃甚至更差(H.G.Ernst，Carotenoids，第2卷，Synthesis，第80页及随后各页)。
惊人的是根据本发明已经证实环丙基三苯基溴化物与脂族酮如(E)-香叶基丙酮使用叔丁醇钾的Wittig烯烃化得到(E)-C16环丙烷以>90％的产率进行(见实施例1)。该Wittig反应可以使用2eq NaH也由TPP-溴丙烷盐开始并以>90％的非常好产率就地环化成环丙基盐而进行(见实施例2)。
迄今为止在文献中未知的(E)-C16环丙烷可以在酸，例如路易斯酸如AlCl3或BF3*Et2O和亲核试剂存在下以区域选择性和立体选择性方式打开而形成高法呢基衍生物。
亚烷基环丙烷衍生物的开环已经描述于文献(H.PellissierTetrahedron 2010，66，8341及其中引用的文献)中，但是，正如在本案中发生的那样，没有观察到具有双键的侧链(见实施例3和4)。
高法呢基氯随后可以借助经典的乙酸酯取代和水解转化成高法呢醇。或者，高法呢醇可以按照文献(H.A.Zahalka等，Synthesis 1986，763)由高法呢基氯开始经由甲酸酯并随后水解而合成(见实施例5)。
3E,7E-和3Z/7E-高法呢醇以及相应的3Z-异构体可以通过蒸馏分离，以得到纯3E,7E-高法呢醇。
然后可以将以此方式得到的高法呢醇在另一步骤中环化而得到降龙涎香醚(见实施例6)。
该环化在这里可以以本身已知的方式或者如下面的工作实施例中所述进行。酶催和化学环化均可用于该目的。
因此，例如借助角鲨烯霍烯环化酶的酶催环化由WO 2010/139719已知，这里具体参考该文献。
使用超酸(例如在2-硝基丙烷中的氟磺酸)的化学环化反应例如由P.F.Vlad等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，Engl.Transl.1991，746已知。其他方法包括包含高法呢基三乙基甲硅烷基醚在O-(邻氟苄基)联二萘酚(binol)和SnCl4存在下对映选择性多烯环化的环化。如Yamamoto所述(H.Yamamoto等，J.Am.Chem.Soc.2002，3647)。
试验部分
A)材料和方法
HPLC分析：
方法1)
仪器设置和色谱条件：
仪器：     Agilent Series 1100
柱：       Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8μm 50*4.6mm与Zorbax ExtendC18 1.8μm 50*4.6mm的组合，来自
洗脱液：   -A：含0.1体积％H3PO4的水
-B：含0.1体积％H3PO4的乙腈
时间，min ％B 流速
0.0 70 1
10.0 80 1
13.0 100 1
17.0 100 1
17.1 70 1
方法2)
仪器设置和色谱条件：
仪器：       Agilent Series 1100
柱：         Chiralpak AD-RH 5μm 150*4.6mm，来自
洗脱液：     -A：含0.1体积％H3PO4的水
-B：   含0.1体积％H3PO4的乙腈
时间，min ％B 流速
0.0 30 1.2
25.0 70 1.2
30.0 100 1.2
40.0 100 1.2
40.1 30 1.2
B)制备实施例
实施例1：由环丙基盐与叔丁醇钾开始的Wittig反应
进料：
将该反应器用氮气吹扫。作为初始料引入500ml THF(I)并将其冷却至0℃。在用剩余量(140ml)的THF(I)漂洗下加入在研钵中粉碎的环丙基盐(II)并在0℃下搅拌8分钟。在N2气氛下加入叔丁醇钾(III)，在此期间内部温度升至5℃。该悬浮液立即变红橙色，然后将其在约0℃下搅拌2小时。
在约10分钟内滴加香叶基丙酮(IV)(轻微放热)，然后在-2℃的油浴温度下搅拌15分钟。然后将反应混合物在Δ1℃(油温-内部温度)下加热。当达到35℃的内部温度时，在35℃的油浴温度下继续搅拌过夜。总共搅拌24小时之后(经由TLC：正庚烷/EE＝10:1的转化检测)，将该混合物后处理。在35℃的内部温度下将1000ml正庚烷加入反应悬浮液中并通过调节真空以使内部温度不超过35℃而排出馏出液；在相对于内部温度为Δ15℃下加热。在155毫巴的压力下将油温降至35℃，然后充N2。将馏出液和冷阱排空(馏分1：494g，其中259g THF，根据GC A％)。将该设备抽空至150毫巴。通过调节真空以使内部温度不超过35℃而排出馏出液；在相对于内部温度为Δ15℃下加热。在95毫巴的压力下将油温降至20℃，然后充N2。将馏出液和冷阱排空(馏分2：292g，其中63g THF，根据GC A％)。总共蒸出569g中的约320g THF(根据GC A％，但正庚烷高估)。
将530g水搅入反应器内容物(悬浮液，20℃)中，在约5分钟后相分离。将下层相1(LP1，395g，浅褐色)丢弃。将具有TPPO碎屑的上层相1与500ml水搅拌5分钟，在5分钟后相分离。将下层相2(LP2，559g，浅褐色)丢弃。将具有TPPO碎屑的上层相2与500ml水/甲醇(1:1体积份，455g)搅拌5分钟；关闭搅拌器。TPPO并不完全溶于水/MeOH。在5分钟后进行相分离。下层相3(LP3，545g，浑浊相)。将具有TPPO碎屑的上层相3与500ml水/甲醇(1:1体积份，455g)搅拌5分钟；关闭搅拌器。TPP此时完全溶解，为透明相！在5分钟后进行相分离。下层相4(LP4，557g，浑浊)。将上层相4再次与500ml水/甲醇(1:1体积份，455g)搅拌5分钟；关闭搅拌器。观察到基本透明相。5分钟后发生相分离。下层相5(LP5，454g，轻微浑浊相)。将上层相5再次用500ml水洗涤，分离各相。将下层相6(LP6，509g，透明相)丢弃。在旋转蒸发器(45℃浴，全油泵真空)上浓缩上层相6(303g)。
这得到60.4g有价值产物(黄色油)。所需产物能够以约97.2A％纯度(E&Z)和基于香叶基丙酮为约93％的产率分离；基于C3-盐，产率为84.0％。
HPLC方法2
室温 物质 面积％
6.14 TPPO 1.51
10.79 E-香叶基丙酮 0.24
20.64 Z-C16环丙烷 6.03
22.25 E-C16环丙烷 91.21
实施例2：由TPP-溴丙烷盐与NaH开始的Wittig反应
进料：
在室温下将该C4盐(II)作为初始料引入THF(I)中。将该氢化钠(III)洗涤3次，每种情况下使用100ml正己烷，在氮气流中干燥并加料。然后将白色悬浮液在室温下搅拌4.5小时(经由HPLC的转化检测)。然后加入香叶基丙酮(IV)并将该混合物在35℃下加热21小时。然后将500ml正庚烷加入该黄色悬浮液中。然后在旋转蒸发器上除去THF。将剩余悬浮液与500ml水/甲醇混合并分离各相。水相用250L正庚烷萃取2次。合并的有机相用250ml水/甲醇洗涤6次，以分离出形成的NaBr和TPPO。有机相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上于50℃/10毫巴下浓缩。这以褐色透明油形式得到50.6g有价值产物。
HPLC方法2：
样品： 36257/ A
室温 物质 面积％
2.68 C3盐
3.27 C4盐
6.05 TPPO
10.65 E-香叶基丙酮 0.4
20.57 Z-C16环丙烷 6.0
22.16 E-C16环丙烷 91.2
HPLC方法1：
实施例3：用BF3醚合物和冰醋酸的开环
进料：
将该C16环丙烷(I)溶于冰醋酸(II)中并产生透明的黄色溶液。将该BF3醚合物在冰醋酸中预稀释并在室温下在2分钟内加入。该溶液缓慢变得更深色，没有热调性(heat tonality)。在室温下搅拌过夜。得到深褐色透明溶液(HPLC分析)。在室温下27小时后将2.5L水和1L环己烷加入该透明的深褐色溶液中并分离各相。水相用0.5L环己烷萃取两次。合并的有机相依次用4×0.2L水、0.25L饱和NaHCO3溶液和再次0.25L水洗涤。将有机上层相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上于40℃/4毫巴下浓缩。这以橙色液态粗产物形式得到122.5g有价值产物(理论值：118.3g)(HPLC分析方法2：A)。以1:2.45的3Z,7E:3E,7E比率得到乙酸高法呢基酯。
在第一水相的情况下，过夜分离出另外约150ml有机相。将这分离并同样用水和饱和NaHCO3洗涤几次。将有机上层相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上于40℃/4毫巴下浓缩。这得到另外7.0g有价值产物(HPLC分析方法2：B)。
所需产物能够以约60％纯度和约62％产率分离。第一水相的后萃取能够将产率提高至65％。
实施例4：用AlCl3和冰醋酸的开环
进料：
在室温下将该C16环丙烷作为初始料引入冰醋酸中。加入三氯化铝。在室温下搅拌17.5小时(经由薄层色谱法和HPLC的转化检测)。然后将反应混合物与600ml水混合并用200ml环己烷萃取2次。将有机相合并(pH＝3-4)并用120g NaOH(浓度5％)洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上于50℃/10毫巴下浓缩。这以橙色液体形式得到35.4g有价值产物，即纯度为96.4HPLC面积％且产率基于异构体总和为90％。
HPLC方法2：
样品： A 比例
室温 物质 面积％ E/Z
10.65 E-香叶基丙酮 0.4
20.35 3Z,7Z-高法呢基氯 1.8 1
20.69 C16环丙烷Z
21.29 3Z,7E-高法呢基氯 4.4 2.4
22.27 C16环丙烷E(等同于3E,7Z-高法呢基氯)
22.27 3E,7Z-高法呢基氯 24.1 1
23.79 3E,7E-高法呢基氯 66.1 2.7
Σ96.4面积％
实施例5：将高法呢基氯取代得到高法呢醇
进料：
在室温下将高法呢基氯作为初始料引入甲苯中。加入甲酸钠和四丁基溴化铵。使该悬浮液达到110℃并搅拌10小时(经由HPLC的转化检测；样品制备：在室温下将1ml反应混合物与1ml浓度为25％的NaOH搅拌1小时。甲苯相→HPLC)。然后将反应混合物与浓度为25％的NaOH混合并在室温下搅拌60分钟(pH＝10-11)。然后将该悬浮液加入300ml蒸馏水中并用100ml甲苯萃取。将有机相用150ml软化水洗涤1次，用100ml软化水洗涤1次，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上于50℃/10毫巴下蒸发至干。这以褐色透明油形式得到11.1g有价值产物，即纯度为71.4HPLC面积％且产率基于异构体3E,7E-和3E,7Z-高法呢醇的总和为70％。
HPLC方法2：
样品： 比例
室温 物质 面积％ E/Z
13.59 3E,7Z-高法呢醇 17.6 1
14.79 3E,7E-高法呢醇 53.8 3.1
实施例6：使高法呢醇化学环化而得到降龙涎香醚
化学环化的各种工艺方案如下所述：
a)条件：2-硝基丙烷，浓硫酸，-78℃
进料：
在氮气气氛下于-78℃将浓硫酸作为初始料引入50ml 2-硝基丙烷中。在-78℃下在30分钟内滴加1g高法呢醇在50ml 2-硝基丙烷中的溶液。经由TLC进行反应控制：2小时后原料用尽。为了后处理，使反应混合物达到0℃并随后缓慢加入200ml饱和NaHCO3溶液中。用100ml乙醚萃取3次。将有机相合并并用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上蒸发至干。得到至少(-)和(+)-降龙涎香醚以及9b-表-(-)-降龙涎香醚和3a-表-(-)-降龙涎香醚的异构体混合物(见上文)。
b)条件：2-硝基丙烷，三氟甲磺酸，-78℃
进料：
在氮气气氛下于-78℃将三氟甲磺酸作为初始料引入50ml 2-硝基丙烷中。在-78℃下在30分钟内滴加1g高法呢醇在50ml 2-硝基丙烷中的溶液。经由TLC进行反应控制：2小时后原料用尽。为了后处理，使反应混合物达到0℃并随后缓慢加入200ml饱和NaHCO3溶液中。用100ml乙醚萃取3次。将有机相合并并用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上蒸发至干。得到至少(-)和(+)-降龙涎香醚以及9b-表-(-)-降龙涎香醚和3a-表-(-)-降龙涎香醚的异构体混合物(见上文)。
c)条件：2-硝基丙烷，氟磺酸，-78℃(参见P.F.Vlad等，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii，Engl.Transl.1991，746)
进料：
在氮气气氛下于-90℃将氟磺酸作为初始料引入50ml 2-硝基丙烷中。在-90℃下滴加1g高法呢醇在50ml 2-硝基丙烷中的溶液。在-78℃下搅拌另外25小时。为了后处理，使反应混合物达到0-5℃并随后缓慢加入200ml饱和NaHCO3溶液中。用100ml乙醚萃取3次。将有机相合并并用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上蒸发至干。得到至少(-)和(+)-降龙涎香醚以及9b-表-(-)-降龙涎香醚和3a-表-(-)-降龙涎香醚的异构体混合物(见上文)并经由库格尔若蒸馏分离。
具体参考本文所述文献的公开内容。

Claims (12)

1.一种制备通式I的化合物的方法：
其中
R1为直链或支化的、任选单-或多不饱和烃基且R2为H或C1-C6烷基，其中
a)借助Wittig烯烃化使式II的羰基化合物反应：
其中R1和R2具有上面所给含义，
得到通式(III)的环丙烷：
其中R1和R2具有上面所给含义，
b)使式III的环丙烷在开环下反应，得到式IV化合物：
其中R1和R2具有上面所给含义且X为卤素或O-R′，其中R′为H、酰基、Tf-乙酰基或SO2-R”，其中R”为烷基或芳基；以及
c)将通式IV的化合物转化为通式I的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中将环丙基盐用于根据步骤a)的Wittig烯烃化。
3.根据权利要求2的方法，其中所述环丙基盐为式V的三苯基化合物：
其中Z-为强酸的阴离子，如尤其是卤离子，优选溴离子。
4.根据权利要求3的方法，其中所述式V化合物通过a)使溴代丁内酯与三苯基膦反应并随后使所述反应产物热脱羧，或者b)使1,3-二溴丙烷与三苯基膦反应并随后使所述反应产物环化而制备。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤b)中的所述开环在路易斯酸或布朗斯台德酸/质子酸和亲核试剂存在下进行。
6.根据权利要求5的方法，其中所述开环基本立体选择性地，尤其是E-选择性地(对于R1)进行。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤c)中当X为OR′时通过进行酯裂解或者当X为卤素时通过将所述卤化物转化成酯，优选甲酸酯，并随后裂解该酯而将通式IV的化合物转化成通式I的化合物。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中得到包含式Ia的(3E,7E)-高法呢醇的产物：
9.根据权利要求8的方法，其中在步骤a)中使式IIa的E-香叶基丙酮：
与环丙基卤化物反应，从而得到式IIIa的环丙烷：
10.一种式III化合物。
11.一种式IIIa化合物。
12.一种制备对映纯降龙涎香醚或降龙涎香醚的立体异构体混合物的方法，其中通过根据权利要求1-9中任一项的方法制备(3E,7E)-高法呢醇并使以此方式形成的高法呢醇以本身已知的方式化学或酶催反应而得到对映纯降龙涎香醚或降龙涎香醚的立体异构体混合物。
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