CN104230744B

CN104230744B - 一种替加环素原料药的生产方法

Info

Publication number: CN104230744B
Application number: CN201410439272.1A
Authority: CN
Inventors: 帅放文; 章家伟; 王向峰
Original assignee: Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-09-01
Filing date: 2014-09-01
Publication date: 2016-06-08
Anticipated expiration: 2034-09-01
Also published as: CN104230744A

Abstract

本发明公开了一种替加环素原料药的合成方法，具体为一种以甘氨酸为原料，通过与2-氯-2-甲基丙烷反应制的叔丁基甘氨酸，然后与无机碱形成相应的盐后和叔丁基酰氯生成酸酐，酸酐与9-氨基米诺环素发生缩合制的替加环素的方法，应用本方法合成替加环素原料药的优点在于，本发明所用的原料廉价易得，通过对合成路线的调整，获得高纯度、高产率的产物。

Description

一种替加环素原料药的生产方法

技术领域

本发明公开了一种替加环素原料药的生产方法，涉及到化学原料药合成领域。

背景技术

替加环素由美国惠氏公司开发，用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。其化学名为(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4，7-双(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-萘并萘甲酰胺，是第一个新一代的称作甘氨酰环素(glycylclines)的四环素(tetracycline)抗生素的药物。其结构与四环素类药物相似，2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染(cSSSLs)和成人复杂的腹内感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。替加环素在国内尚处于临床研究，申报生产阶段。替加环素之所以受到如此大的关注，最重要的原因之一即是，它可有效地对抗耐药菌株，包括流行率正逐渐增加的MRSA感染。该药物可以克服由外排及核糖体保护介导的耐药性，用于治疗四环素耐药菌株所致的感染，其市场前景广阔。

替加环素与米诺环素相比，在9位多出了一个N-叔丁基甘氨酰氨基，这一结构克服了外排及核糖体保护介导产生的耐药性。替加环素适合于治疗四环素耐药菌株所致的感染，其市场前景广阔。

在替加环素中存在一对差向异构体，如下式所示。替加环素的4号碳原子上的N-二甲基在合成过程中可能会发生转化。在替加环素的合成过程中，为了减少这种异构体的转变，替加环素应维持PH值在6以上的环境，其次在贮藏的过程中需要低温、防潮

成品替加环素中，不仅存在着异构体杂质外还有可能有其他的杂质。例如在与9-氨基米诺环素反应中的中间体可能成为成品中的杂质，这些杂质需根据反应底物来确定，如羧酸、酰氯等。在工艺中使用一些难以去除的试剂或者催化剂也会一直伴随着工艺步骤进入到最终产品。

PeterPetersen等人通过米诺环素为起始原料，经过硝化、还原制备了9-氨基米诺环素，然后在通过支链上改造得到替加环素。其具体路线见下式

中国专利CN101450916A中公开了一种合成替加环素的方法。这种方法首先以6-去甲金霉素为初始原料，通过氢化还原、硝化、选择性还原等7步反应制备得到了9-氨基米诺环素，然后与酰氯反应得到替加环素。此方法所用试剂腐蚀性强、污染较大。

中国专利CN101228112A中公开了三种合成替加环素的方法。这三种方法的共同处都是以米诺环素为起始原料，然后经过硝化、还原制备得到9-氨基米诺环素。专利中公布了一种方法为9-氨基米诺环素与氯乙酸酐反应后再与叔丁胺反应制的替加环素。专利中公布的另外两种方法都是通过酰氯与9-氨基米诺环素反应一步制的替加环素，不同的是在酰氯制备的原料不同，一种方法是以溴代物与叔丁胺反应而另一种是以氯代物与叔丁胺反应。以上方法步骤较长，不适合大规模生产。

中国专利CN102391148A中公开了一种合成替加环素的方法。该方法直接以9-氨基米诺环素和N-叔丁基甘氨酸为起始原料使用缩合剂一步缩合得到替加环素。该方法步骤较短，但是所用缩合剂的副产物较难分离，对产品质量造成影响，直接使用有机酸也会提高产品中异构体杂质的含量。

发明内容

本方法的目的在于克服现有替加环素合成方法所存在的不足，提够一种新的替加环素的合成方法。

本发明公开的一种替加环素原料药的合成方法，包括；

步骤1化合物1甘氨酸为起始原料，通过2-氯-2-甲基丙烷对甘氨酸中的氨基进行了取代反应；

步骤2化合物2中叔丁基氨基酸在碱的作用下生成了化合物3；

步骤3化合物3通过与叔丁基酰氯反应得到一个酸酐化合物4；

步骤4化合物4与9-氨基米诺环素缩合制的最终产物替加环素；

其具体的合成路线如下式：

进一步的，本发明的替加环素的合成方法包括以下步骤：

（1）将甘氨酸和三乙胺加入到适量的二氯甲烷中，在冰浴下搅拌直至体系温度至5℃以下，在该温度下上述体系滴加用二氯甲烷稀释的2-氯-2-甲基丙烷，完毕后在该温度下继续搅拌反应1-5h。用氢氧化钠溶液调节PH至10，在室温下搅拌反应30min-2h。向反应体系加入盐酸，调节PH至5在室温下搅拌1-5h。用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏、干燥得化合物2。

进一步的，所述2-氯-2-甲基丙烷与甘氨酸的投料比为：1~1.5：1。

（2）将化合物2和1~2.5倍摩尔当量的氢氧化钾(或者氢氧化钠)加入到异丙醇中。加热回流30min-2h，冷却过滤，用适量的二氯甲烷冲洗滤饼。得到粗产品，干燥后直接用于下步反应。

（3）化合物3的和1.0~1.5摩尔当量的三乙胺在冰浴中丙酮中搅拌混匀，滴加化合物5。滴加完毕后，在该温度下反应3-5h。冷却后，所得溶液过滤。再用适量的丙酮冲洗滤饼，浓缩得到化合物4的粗产品，直接用于下步反应。

（4）9-氨基米诺环素和1.1~3摩尔当量的三乙胺以及摩尔百分比1%-0.05%的4-二甲氨基吡啶加入到二氯甲烷中，在冰浴中搅拌，当体系的温度降至5℃以下后，向体系加入相对与-氨基米诺环素摩尔当量1-1.5倍的叔丁基甘氨酸酐和二氯甲烷的混合溶液，30min-1h内加入到反应体系中去，体系在这个过程中的温度不高于5℃，液质动态监测体系的反应进度。反应结束后，在冰浴的条件下向反应体系加入适量的饱和碳酸氢钠溶液（PH＞9）并搅拌15-45min左右，分液后有机相再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。有机相减压蒸馏，得到替加环素的样品。

本发明所述的工艺原料为甘氨酸，相对于现有大多数工艺原料为溴代物或者氯代物来说，甘氨酸是一种廉价易得、无毒的化合物。此外，在与9-氨基米诺环素缩合步骤上本专利发明人使用极少量的活化剂4-二甲氨基吡啶，获得了较高的总产率。

本发明技术方案的优点在于以下几点：

1、由于替加环素环上4位易发生异构化，在与氨基缩合的步骤中，本专利发明人用酸酐替代了酸作为原料，降低了异构化产物的含量；

2、同时，还避免使用说HATU之类的缩合剂容易产生难除杂质的试剂，提高了产品的质量；

3、使用了活化剂4-二甲基氨基吡啶，使得9-氨基米诺环素与叔丁基甘氨酸酐较为容易地缩合得到替加环素，克服了缩合反应难度大的缺陷。

具体实施方式

实施例1

将甘氨酸（10.00g，0.13mol）和三乙胺（15.00g,0.15mol）加入到二氯甲烷（50ml）中，在冰浴下搅拌直至体系温度至5℃以下，在该温度下上述体系滴加用二氯甲烷稀释（20ml）的2-氯-2-甲基丙烷(14.00g,0.15mol)。滴加完毕后，反应1h。用氢氧化钠溶液调节PH至10，在室温下搅拌反应30min。向反应体系加入盐酸，调节PH至5在室温下搅拌1h。用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏、干燥得化合物2（16.59g）,产率95%。

实施例2

将甘氨酸（10.00g，0.13mol）和三乙胺（20.21g,0.20mol）加入到二氯甲烷（50ml）中，在冰浴下搅拌直至体系温度至5℃以下，在该温度下上述体系滴加用二氯甲烷稀释（20ml）的2-氯-2-甲基丙烷(18.49g,0.20mol)。滴加完毕后，反应1h。用氢氧化钠溶液调节PH至10，在室温下搅拌反应30min。向反应体系加入盐酸，调节PH至5在室温下搅拌1h。用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏、干燥得化合物2（16.86g）,产率96.5%。

实施例3

将化合物2（16.59g,0.13mol）和氢氧化钾（7.10g,0.13mol）加入到异丙醇中。加热回流3h，冷却过滤，用适量的二氯甲烷冲洗滤饼。干燥后，得到粗产品（21.32g）直接用于下步反应。

实施例4

将化合物2（10.00g,0.08mol）和氢氧化钾（10.67g,0.19mol）加入到异丙醇中。加热回流1.5h，冷却过滤，用适量的二氯甲烷冲洗滤饼。干燥后，得到粗产品(18.15g)。

实施例5

将化合物2（10.00g,0.08mol）和氢氧化钾（6.42g,0.12mol）加入到异丙醇中。加热回流2.5h，冷却过滤，用适量的二氯甲烷冲洗滤饼。干燥后，得到粗产品(14.98g)。

实施例6

化合物3（21.32g）的和三乙胺（12.80g,0.0.13mol）在冰浴中丙酮中搅拌混匀，滴加化合物5（19.45g,0.13mol）。滴加完毕后，在该温度下反应3h。冷却后，所得溶液过滤。再用适量的丙酮冲洗滤饼，浓缩得到化合物4的粗产品，直接用于下步反应。

实施例7

9-氨基米诺环素（61.40g,0.13mol）和三乙胺（15.20g,0.15mol）以及4-二甲基氨基吡啶（15mg）加入到二氯甲烷（500ml）中，在冰浴中搅拌，当体系的温度降至5℃后，向体系加入叔丁基甘氨酸酐和二氯甲烷（50ml）的混合溶液，30min内加入到混合反应液中，体系在这个过程中的温度不高于5℃，液质动态监测体系的反应进度。5h后反应，在冰浴的条件下向反应体系加入饱和碳酸氢钠溶液(300ml)并搅拌15min，分液后有机相再用饱和碳酸氢钠溶液（600ml）洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。有机相减压蒸馏，得到替加环素的橙黄色样品71.91g，产率94.5%。产品纯度＞99.5%，C-4差向异构体含量＜0.1%，单个杂质含量＜0.1%。

对比实施例1

9-氨基米诺环素（36.00g,0.08mol）和三乙胺（12.00g,0.12mol）加入到二氯甲烷（200ml）中，在冰浴中搅拌，当体系的温度降至5℃后，向体系加入叔丁基甘氨酸酐和二氯甲烷（50ml）的混合溶液，20min内加入到混合反应液中，体系在这个过程中的温度不高于5℃，液质动态监测体系的反应进度。10h后反应，在冰浴的条件下向反应体系加入饱和碳酸氢钠溶液(300ml)并搅拌15min，分液后有机相再用饱和碳酸氢钠溶液（600ml）洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。有机相减压蒸馏，得到替加环素的橙黄色样品36.58g，产率82%，产品纯度＞99.5%，C-4差向异构体含量＜0.1%，单个杂质含量＜0.1%。

Claims

1.一种替加环素原料药的合成方法，包括；

步骤2化合物2中叔丁基氨基酸在碱的作用下生成了化合物3；

步骤3化合物3通过与叔丁基酰氯反应得到一个酸酐化合物4；

步骤4化合物4与9-氨基米诺环素缩合制的最终产物替加环素；

其具体的合成路线如下：

2.根据权利要求1所述替加环素原料药的合成方法，其特征在于，步骤1中2-氯-2-甲基丙烷与甘氨酸之间的投料摩尔比例为：1～1.5:1。

3.根据权利要求1所述替加环素原料药的合成方法，其特征在于，步骤2中所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或组合，其中碱与化合物2之间的投料摩尔比例为1～2.5:1。

4.根据权利要求1所述替加环素原料药的合成方法，其特征在于，步骤3中与化合物5发生反应的化合物3为权利要求3中所述羧酸相应的盐或者盐的混合物。

5.根据权利要求1所述替加环素原料药的合成方法，其特征在于，步骤4中9-氨基米诺环素在活化剂4-二甲基氨基吡啶的作用下与化合物4缩合得到终产物，活化剂的使用量为9-氨基米诺环素摩尔百分比的0.05％-1％。