CN104208694A - 组合物在制备改善睡眠产品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组合物在制备改善睡眠产品中的应用,该组合物包括海藻类物质和酶抑制剂。本发明提供的组合物能够改善正常小鼠的睡眠功能;本发明的海藻类物质来源广泛、价格低廉;用本发明组合物制备得到的改善睡眠产品具有缩短入睡时间、延长睡眠时间的功效,可用于治疗和缓解各种类型的失眠、神经衰弱及由其引发的头痛、醒后乏力等,该改善睡眠产品起效快、作用缓和、量效关系明显、无毒无副作用,可制备成多种口服形式,便于患者使用,为患者提供了一种更安全有效的改善睡眠产品。
Description
技术领域
本发明涉及医药保健领域,特别是涉及一种组合物在制备改善睡眠产品中的应用。
背景技术
睡眠是高等脊椎动物周期性出现的一种自发的和可逆的静息状态,表现为机体对外界刺激的反应性降低和意识的暂时中断。人的一生大约有1/3的时间是在睡眠中度过的。当人们处于睡眠状态中时,可以使人们的大脑和身体得到休息、休整和恢复。有助于人们日常的工作和学习。保证良好的睡眠质量,是人们正常工作学习生活的保障。随着人们生活节奏的逐渐加快,生活压力也越来越大,越来越多的人生活不规律、睡前吃得太饱、喝软饮料或咖啡、浓茶等,从而导致睡眠质量差,并且很多人都患有或轻或重的失眠,严重的影响了日常的生活及工作的质量。世界卫生组织调查显示,全球约有29%的人存在各种睡眠问题,中国居民睡眠障碍的患病率高达42.7%。有生理学实验表明,缺乏睡眠的人,不仅免疫能力大幅度降低,每天的衰老进程是正常人的4-5倍,因此,提高或改善睡眠质量成为保证或提高人们生活及工作质量的关键。
患有轻度睡眠障碍的患者可以通过注意饮食习惯、创造良好睡眠环境、采用合适睡姿等方法来提高或改善睡眠质量。而对于失眠症,现代医学的治疗主要是使用化学合成类镇静催眠药,使人进入睡眠状态。
目前,这类药物主要有三大类:安定类、巴比妥类与其他非巴比妥类。这三类药物对中枢神经系统都产生抑制作用,引起镇静和催眠。就治疗效果而言,这三类药物只能使病人进入快波睡眠状态,对慢波睡眠没有显著的影响,且这类药物连续使用后易产生头昏、宿醉、嗜睡等症状,长期使用容易产生药物依赖性和成瘾性,对肾脏、肝脏也有一定的毒副作用,停药时出现反跳现象和戒断症状等不良反应。国外新一代治疗失眠药物吡唑嘧啶类衍生物Sonata、Estorra、Zolpidem(思诺思)以及Ambien等药物对失眠和睡眠不足有显著的疗效,但这类药物为抗代谢药物的类似物,长期服用会出现口干、头晕、头痛、恶心、腹泻等不良反应。
因此,寻找一种组合物能够安全、有效地应用于制备改善睡眠产品迫在眉睫。
发明内容
针对现有技术中存在的技术缺陷,本发明的目的是提供一种组合物在制备改善睡眠产品中的应用。所述组合物包括海藻类物质和酶抑制剂,所述酶抑制剂在所述组合物中的质量百分含量不低于0.001%;所述海藻类物质为天然海藻糖类或海藻酸或海藻酸盐中的一种或几种的混合物;所述酶抑制剂为分解海藻类物质的酶的抑制剂。
所述天然海藻糖类为海藻糖或海藻多糖中的一种或两种的混合物,还包括所述天然海藻糖类的含水化合物及异构体。
所述酶抑制剂包括有效霉素、己唑醇、海藻唑啉、2R,5R-二羟甲基-3R,4R-二羟基吡咯、海藻糖抑素、Salbostatin、Suidatrestin或MDL25637中的一种或几种的混合物。
所述海藻酸盐包括海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙中的一种或几种的混合物。
所述产品为治疗失眠和/或改善睡眠质量的保健品或药物,所述组合物为保健活性成分或药物活性成分。
所述保健品或药物为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或口服液。
所述产品还可以是含有所述组合物的功能食品。
所述功能食品为含片、固体饮料或液体饮料。
组合物是由粉状海藻类物质和酶抑制剂直接混合均匀制成的粉状组合物。
组合物是由海藻类物质溶液和酶抑制剂溶液混合、或将粉状组合物溶解制成的液体组合物。
实验证明,本发明组合物能够促进改善正常小鼠的睡眠功能;本发明的海藻类物质来源广泛、价格低廉,制成多种口服形式产品的生产工艺简单;用本发明的组合物制备得到的改善睡眠产品具有缩短入睡时间、延长睡眠时间的功效,可用于治疗和缓解各种类型的失眠、神经衰弱等,该改善睡眠产品起效快、作用缓和、量效关系明显、无毒无副作用,可制备成多种口服形式,便于患者服用,为患者提供了一种更安全有效的改善睡眠产品。
具体实施方式
本发明的改善睡眠组合物包括海藻类物质和酶抑制剂,组合物中酶抑制剂的质量百分含量不低于0.001%。其中,
用于本发明中的海藻类物质包括海藻糖、海藻多糖、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、海藻酸。其中:
海藻糖是由两个葡萄糖分子以1,1-糖苷键构成的非还原性糖,其有三种异构体即海藻糖(α,α)、异海藻糖(β,β)和新海藻糖(α,β),商购的海藻糖为这三种异构体的混合物,可不做区分,其中主要为海藻糖(α,α)。海藻糖在自然界中许多可食用动植物及微生物体内都广泛存在,如人们日常生活中食用的蘑菇类、海藻类、豆类、虾、面包、啤酒及酵母发酵食品中海藻糖含量较高。海藻糖对生物体具有神奇的保护作用,是由于该化合物在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣环境条件下在细胞表面能形成独特的保护膜,有效地保护蛋白质分子不变性失活,从而维持生命体的生命过程和生物特征。许多对外界恶劣环境表现出非凡抗逆耐受力的物种,都与它们体内存在大量的海藻糖有直接关系。这一独特的功能特性,使得海藻糖除了可以作为蛋白质、酶、疫苗和其他生物制品的优良活性保护剂以外,还是保持细胞活性、保湿类化妆品的重要成分,更可作为防止食品劣化、保持食品新鲜风味、提升食品品质的独特食品配料,大大拓展了该化合物作为天然食用甜味糖的功能。海藻多糖与海藻糖类似,均为安全、可靠的天然海藻糖类。
海藻酸(Alginic acid)为淡黄色粉末,几乎无味。是由单糖醛酸线性聚合而成的多糖。海藻酸主要来源于褐藻,如海带、马尾藻、泡叶藻、巨藻等。海藻酸目前用于制药领域的粘合剂和崩解剂。海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾等与海藻酸类似,为海藻酸的无机盐。
在本发明中含水或不含水的上述海藻类物质均可使用。在本发明中,可以使用所罗列的海藻类物质中的一种,也可以将多种混合使用。
可用于本发明中的酶抑制剂包括有效霉素、己唑醇、海藻唑啉(trehazolin)、2R,5R-二羟甲基,3R,4R-二羟基吡咯(DMDP)、海藻糖抑素(trehalostatin)、Salbostatin、Suidatrestin、Trehalin和MDL25637中的任一种或多种物质的组合,或是这些物质的类似物及其混合物,或是能够产生所述物质的可直接利用的本体(包括微生物、植物),如能产生有效霉素的吸水链霉菌,可产生己唑醇的生物体。其中:
有效霉素(Validamycin,即井冈霉素,有八种有效霉素A-H异构体存在)是一种放线菌产生的化合物,是具有选择作用的杀菌抗生素,易被菌体细胞吸收并在其内迅速传导,通过抑制某种酶影响糖类在细菌体内的代谢,干扰和抑制菌体细胞生长和发育。由吸水链霉菌井冈变种(Streptomyces hygroscopicus var.jinggangensis)产生的水溶性葡萄糖苷类混合物,对水稻纹枯菌活性最强。其中有效霉素A异构体纯品为白色粉末,无一定熔点,95~100℃软化,130~135℃分解,易溶于水,对大鼠急性口服LD50>20g/kg,对蜜蜂和其他益虫无毒,易被菌体细胞吸收并在菌体内传导,干扰和抑制菌体细胞正常生长发育,从而起到治疗作用。在本发明中,可以使用某一种异构体或几种异构体的混合物,商购的有效霉素中主要是有效霉素A。
己唑醇具有内吸性,能有效防治子囊菌、担子菌和半知菌引起的病害,尤其对担子菌和子囊菌引起的病害如白粉病、锈病、黑星病、褐斑病、炭疽病、纹枯病、稻曲病等有较好的预防和治疗作用。海藻唑啉有杀虫、抗真菌活性,是海藻糖苷酶强的特异性抑制剂。有效霉素、己唑醇和海藻唑啉及其他几种都是酶抑制剂,目前用于防治水稻纹枯病和稻曲病,麦类纹枯病,棉花、人参、豆类和瓜类立枯病,玉米大斑病、小斑病;同时可用于蝗虫等有害昆虫的防治。
以上海藻类物质和酶抑制剂均可商购获得。
在本发明中,虽然该海藻类物质普遍存在于日常食用的食物中,也作为一种安全可靠的天然糖类用来为食品调味,但发明人还是意外地发现了其不同以往的功用,即该海藻类物质具有改善睡眠的功效。通常该海藻类物质被食入人体后,在胃和肠道中的酶的作用下会被分解为葡萄糖,进而通过肠道被人体吸收;然而本发明将海藻类物质和这种酶(分解海藻类物质的酶)的酶抑制剂组合使用,该组合物被服入人体内,酶抑制剂首先与胃肠中该酶结合以保证海藻类物质不被分解,从而使海藻类物质以其自身形式(而不是被分解后的形式)进入肠道发挥改善睡眠的作用。
本发明中,可将粉状海藻类物质与酶抑制剂直接混合均匀形成粉状组合物,或由海藻类物质溶液和酶抑制剂溶液混合制成液体组合物,或将粉状组合物溶解制成液体组合物。进一步可按常规方法利用该粉状组合物或液体组合物制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等保健品或药品,还可以制成含片、固体饮料和液体饮料等功能食品。
以下结合具体实施例,更具体地说明本发明的内容,并对本发明作进一步阐述,但这些实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施例中所作的任何变动都将属于本发明权利要求书的范围内。
实施例中所用到的生物材料的来源是广泛的,任何不违反法律和道德伦理能够获取的生物材料都可以按照实施例中的提示替换使用。所用方法如无特别说明均为常规方法。如无特别说明,各实施例中相同名称的材料或试剂内容相同。
实施例1、本发明组合物的组合方式
分别按表1中海藻类物质和酶抑制剂的重量配比称取相应的原料,直接混合形成粉状组合物,或混合后再溶于水制成组合物溶液。实施例的有效霉素可以是有效霉素A-H中的一种或多种的混合物(使用不同异构体对酶的抑制效果无差异),主要是有效霉素A;海藻糖为海藻糖(α,α)、异海藻糖(β,β)和新海藻糖(α,β)的混合物。
表1本发明组合物的组合方式
海藻类物质 | 酶抑制剂 | 海藻类物质和酶抑制剂的重量份数比 | |
组合物1 | 海藻糖 | 有效霉素 | 5000:1 |
组合物2 | 海藻糖 | 有效霉素 | 100000:1 |
组合物3 | 海藻糖 | 有效霉素 | 200000:1 |
组合物4 | 海藻糖 | 己唑醇 | 5000:1 |
组合物5 | 海藻糖 | 海藻唑啉 | 5000:1 |
组合物6 | 海藻多糖 | 有效霉素 | 5000:1 |
组合物7 | 海藻酸 | 有效霉素 | 50000:1 |
进一步可利用固体组合物或组合物溶液使用常规方法制成制剂,不一一列举。
实验例:本发明组合物在体内吸收情况
1、实验动物与材料
雄性ICR小鼠,8周龄,体重20±2g,购自北京华阜康实验动物公司;
本实验例组合物:
组合物1溶液:取15g海藻糖和3mg有效霉素,用100mL医用无菌水配制成组合物1溶液,待用。
2、实验方法
正常饲养小鼠3天后,禁食12h,不禁水,按血糖值随机分成4组,空白对照组、给药组、阴性对照组1-2。给药组按小鼠体重按量13.3mL/kg灌胃给药本实验例组合物1溶液;空白对照组按小鼠体重按量13.3mL/kg灌胃医用无菌水;阴性对照组1-2按小鼠体重以相同量13.3mL/kg分别灌胃0.15g/mL的海藻糖溶液和0.3mg/mL的有效霉素溶液。分别测定给药前、给药后10min、25min、40min、60min的血糖值,结果见表2。
表2小鼠血糖变化(mmol/L)
由表2中的数据可以看出,空白对照组、阴性对照组2和给药组无论是在给药前,还是在给药后血糖值都没有明显的差异,而阴性对照组1比空白对照组的血糖值有了显著的升高,给药后期又有了一定程度的降低。这是由于海藻糖是二糖,单独使用时会在胃肠中被酶分解成葡萄糖吸收至血液中,导致血糖值升高,因此阴性对照组1的血糖值明显高于其它几组的,在给药后期由于体内自身糖代谢的作用,血糖值又有所降低;当海藻糖与酶抑制剂有效霉素共同使用(给药组),或单独使用酶抑制剂(阴性对照组2)时,血糖值不会升高,一方面表明酶抑制剂不会影响血糖变化,另一方面还表明海藻糖在体内没有生成葡萄糖被吸收至血液中导致血糖值升高,分析这是因为酶抑制剂的作用使海藻糖没有被酶分解,而是以其自身形式进入胃肠道。
实施例2、改善正常小鼠睡眠功能试验
1、实验动物与材料
雄性ICR小鼠,8周龄,体重20±2g,购自北京华阜康实验动物公司;
本实施例组合物溶液:
组合物1溶液:取15g海藻糖和3mg有效霉素,用100mL医用无菌水配制成组合物1溶液,待用;
组合物2溶液:取300g海藻糖和3mg有效霉素,用100mL医用无菌水配制成组合物2溶液,待用;
组合物3溶液:取600g海藻糖和3mg有效霉素,用100mL医用无菌水配制成组合物3溶液,待用;
组合物4溶液:取15g海藻糖和3mg己唑醇,用100mL医用无菌水配制成组合物4溶液,待用;
组合物5溶液:取15g海藻糖和3mg海藻唑啉,用100mL医用无菌水配制成组合物5溶液,待用;
组合物6溶液:取15g海藻多糖和3mg有效霉素,用100mL医用无菌水配制成组合物6溶液,待用;
组合物7溶液:取150g海藻酸和3mg有效霉素,用100mL医用无菌水配制成组合物7溶液,待用。
2、实验方法
正常饲养小鼠3天后,禁食18-24h,不禁水,按体重随机分成11组,空白对照组、给药组1-7、阴性对照组1-3。给药组1-7按小鼠体重分别灌胃给药本实施例组合物1-7溶液13.3mL/kg;空白对照组按小鼠体重灌胃医用无菌水13.3mL/kg;阴性对照组1-3按小鼠体重分别灌胃0.15g/mL的海藻糖溶液、0.3mg/mL的有效霉素溶液、0.15g/mL的海藻多糖溶液13.3mL/kg。给药后20-30分钟腹腔注射阈下剂量的戊巴比妥钠(15mg/kg),记录小鼠翻正反射消失时间和睡眠持续时间,结果见表3。
表3正常小鼠模型翻正反射消失和睡眠持续情况
组别 | 翻正反射消失时间(min) | 睡眠持续时间(min) |
空白对照组 | 2.51±0.20 | 31.00±3.91 |
阴性对照组1 | 2.49±0.14 | 30.54±2.17 |
阴性对照组2 | 3.11±0.21 | 29.87±1.58 |
阴性对照组3 | 3.24±0.08 | 29.17±2.01 |
给药组1 | 2.02±0.31 | 42.63±5.40 |
给药组2 | 2.35±0.08 | 37.65±1.99 |
给药组3 | 3.01±0.09 | 30.14±2.19 |
给药组4 | 2.05±0.04 | 41.54±2.54 |
给药组5 | 1.99±0.01 | 40.98±3.39 |
给药组6 | 2.09±0.11 | 41.01±4.41 |
给药组7 | 1.98±0.2 | 40.27±1.68 |
由表3的数据可以看出,阴性对照组1-3的小鼠翻正反射消失时间与空白对照组相当,睡眠持续时间也无明显差异,说明了本实施例组合物中的单一组分单独使用并没有改善睡眠的效果。而给药组1-2和给药组4-7的翻正反射消失时间比空白对照组的都短,差异显著,并且这几个给药组中小鼠睡眠持续时间也都显著大于空白对照组的,这也就是说组合物1-2和组合物4-7都能够改善小鼠的睡眠质量。给药组3小鼠翻正反射消失时间与空白对照组相比没有差异,其睡眠持续时间与空白对照组相比也无明显差异,这说明组合物3发挥不了改善睡眠的作用,原因是酶抑制剂的含量太少。
给药组1-2和给药组4-7小鼠翻正反射消失时间都比阴性对照组1-3的长,且睡眠持续时间也都大于阴性对照组1-3的,说明组合物1-2和组合物4-7确实能够使小鼠更快的入睡,且延长睡眠时间,起到改善小鼠睡眠质量的作用,且在给药20-30min后就起效,达到改善睡眠的功效。给药组3小鼠翻正反射消失时间与阴性对照组1-3相比没有差异,其睡眠持续时间与阴性对照组1-3相比也无明显差异,这说明组合物3发挥不了改善睡眠的作用,原因是酶抑制剂的含量太少。
对比给药组1和给药组6的结果,不难发现,同样作为海藻类物质,含有海藻糖的给药组1小鼠翻正反射消失时间比含有海藻多糖的给药组6的短,说明海藻糖比海藻多糖的改善睡眠效果好;而对比给药组1和给药组4-5的结果发现,同样作为酶抑制剂,含有有效霉素的给药组2小鼠翻正反射消失时间比含有己唑醇、海藻唑啉的给药组4-5的短,原因可能是有效霉素对酶的抑制效果更好,因此更多的海藻类物质进入小肠内被吸收起到改善睡眠的作用,而含有己唑醇和海藻唑啉的组合物4-5可能因为海藻糖在胃肠道中部分被分解,造成改善睡眠的效果不如含有有效霉素的给药组1。
对比给药组1-3的数据,随着海藻糖与有效霉素的重量份数比的依次加大,改善睡眠效果逐渐减弱直至没有此效果,说明随着酶抑制剂浓度的降低,组合物对于海藻类物质防止被分解的能力逐渐降低,从而表现出越来越差的改善睡眠作用,当海藻糖与有效霉素的重量份数比达到200000:1时,该组合物没有改善睡眠的作用,说明本发明的组合物中酶抑制剂的质量百分比不能低于0.001%。
实施例3、改善人睡眠质量的实验情况
1、选择符合长期失眠诊断标准并有意向改善睡眠的志愿者共10人,其中男性5人,女性5人,年龄在31~61岁。具体服用方法:每天晚上睡前服用200mL实施例2中的组合物1溶液,并停服其他助眠药物,连续服用7天。
实验结果:
(1)、10名志愿者中有8名志愿者在规律服用本发明组合物约1周后逐渐出现睡眠改善,其特点有:1)容易入睡,2)自然睡眠过程不容易醒来,3)醒来后很容易再次入睡,4)早晨起床后头脑清醒。
(2)、志愿者的其他良性反应:在服用组合物1过程中有近70%的志愿者反应有全身久违的轻松感,有近30%的志愿者反映肤色改善,有近25%的志愿者反应偏头痛、神经衰弱症状有显著的减轻,还有志愿者反应精神状态改善等。
2、志愿者刘某,男,58岁,有轻微糖耐量异常,无心血管病史。长年失眠多梦,早醒,醒后感觉精神疲劳。每天晚上睡觉前半小时服用200mL实施例2中的组合物1溶液,连续服用两周,志愿者刘某入睡时间明显缩短,且睡眠时间延长,中间很少做梦,清晨起床精神状态好。服药过程中刘某无任何其他不适感。
志愿者赵某,女,40岁,患有中度长期失眠。每天晚上睡觉前半小时服用200mL实施例2中的组合物1溶液,服用1周开始见效,虽然服用期间因工作繁忙,每天大约午夜2-3点睡觉,但卧床后,与以前相比入睡快、睡眠质量好,并且早上醒来精力充沛,无头晕、乏力感。
本实验结果证明组合物1改善睡眠效果肯定,可缩短入睡时间,提高睡眠质量。随服用组合物1时间的延长,在确保正常睡眠的前提下,组合物1的需求量可逐渐减少。根据实验观察,只要服用剂量恰当,当日即可达到改善睡眠的效果,当睡眠正常后再用2-3天,停止使用1-2天,再继续服用2-3天,效果更佳。随睡眠质量的不断改善,以上过程循环4次后,每次服用组合物1剂量可以逐渐减小,间停时间也可以逐渐延长,便可保证正常睡眠,此后停用或间断按需服用即可。
以上实施例说明了本发明组合物在改善睡眠方面效果突出,起效快(0.5h左右起效),安全无毒副作用,适于加工成各种口服剂型,口感良好,对于片剂、胶囊剂等固体口服剂型,患者可直接用水或饮料送服;对于颗粒剂、固体饮料、散剂等剂型,可以用水或饮料溶解后饮用,也可以直接用水或饮料送服;口服液可以直接服用或用水、饮料稀释后服用,方便患者使用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出的是,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.组合物在制备改善睡眠产品中的应用,所述组合物包括海藻类物质和酶抑制剂,所述酶抑制剂在所述组合物中的质量百分含量不低于0.001%;所述海藻类物质为天然海藻糖类或海藻酸或海藻酸盐中的一种或几种的混合物;所述酶抑制剂为分解海藻类物质的酶的抑制剂。
2.根据权利要求1所述应用,其特征在于,所述天然海藻糖类为海藻糖或海藻多糖中的一种或两种的混合物,还包括所述天然海藻糖类的含水化合物及异构体。
3.根据权利要求1或2所述应用,其特征在于,所述酶抑制剂包括有效霉素、己唑醇、海藻唑啉、2R,5R-二羟甲基-3R,4R-二羟基吡咯、海藻糖抑素、Salbostatin、Suidatrestin或MDL25637中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1或2或3所述应用,其特征在于,所述海藻酸盐包括海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1至4任一所述应用,其特征在于,所述产品为治疗失眠和/或改善睡眠质量的保健品或药物,所述组合物为保健活性成分或药物活性成分。
6.根据权利要求5所述应用,其特征在于,所述保健品或药物为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或口服液。
7.根据权利要求1至4任一所述应用,其特征在于,所述产品还可以是含有所述组合物的功能食品。
8.根据权利要求7所述应用,其特征在于,所述功能食品为含片、固体饮料或液体饮料。
9.根据权利要求1至8任一所述应用,其特征在于,组合物是由粉状海藻类物质和酶抑制剂直接混合均匀制成的粉状组合物。
10.根据权利要求1至9任一所述应用,其特征在于,组合物是由海藻类物质溶液和酶抑制剂溶液混合、或将粉状组合物溶解制成的液体组合物。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141217 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |