CN104189287A - 一种用于治疗肾癌的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗肾癌的中药制剂及其制备方法。现有的中药组分复杂，在延缓肿瘤发展上效果并不明显，不能够明显的延长生存期，而且成本较高，治疗时间较长。一种用于治疗肾癌的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂的原料组成及其重量配比为：芡实270-290份、金樱子270-290份、仙茅140-160份、仙灵脾140-160、份红参90-110份、丹参230-250份、苦参230-250份、黄芪270-290份、茯苓140-160份、制首乌110-130份、防风90-110份、生大黄20-40份。本发明明显改善临床症状和生存质量；对化疗表现出明显的协同作用，未见明显毒副作用。

Description

一种用于治疗肾癌的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于肾癌治疗技术领域，涉及一种用于治疗肾癌的中药制剂及其制备方法。

背景技术

肾癌是泌尿系统常见的肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的2％一3％，近年来其发病率呈上升趋势。由于平均寿命延长及影像技术的提高，无临床症状而在体检中偶然发现的肾癌所占比例逐渐增多。肾癌对细胞毒性化疗药物普遍抗拒，其原因多数人认为与肾癌细胞中含有MDR基因，其细胞表面有过量的p170糖蛋白表达有关。虽然早期肾癌手术治疗疗效显著，但仍有接近50％的患者在疾病诊断时或最终进展为晚期转移性肾癌，而肾癌一旦转移，其5年生存率低于20%，中位生存期仅约12个月。

肾癌的化疗效果不好，如5-氟尿嘧啶(5-FU)、博来霉素、长春花碱、表阿霉素等，治疗的有效率很低，而且毒副反应较大。近年来的临床研究结果显示卡培他滨治疗转移性肾细胞癌具有一定的疗效，且副反应较小。而免疫治疗，如干扰素、白细胞介素Ⅱ等也在临床较常使用，但治疗效果均不甚理想。

中医药治疗肾癌有独特的优势，多年来，很多学者都在探索肾癌的辅助治疗方法，如何合理地应用手术、化放疗、中医药等综合治疗，才能达到在一定程度上延缓肿瘤进展，减少复发、转移，改善生存质量，有效延长生存期，现有的中药组分复杂，在延缓肿瘤发展上效果并不明显，不能够明显的延长生存期，而且成本较高，治疗时间较长。

发明内容

本发明的目的就是提供一种能够延缓肿瘤的发展，改善生存质量，有效延长生存期的用于治疗肾癌的中药制剂及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是，

一种用于治疗肾癌的中药制剂，所述中药制剂的原料组成及其重量配比为：

芡实270-290份    金樱子270-290份    仙茅140-160份

仙灵脾140-160份   红参90-110份     丹参230-250份 

苦参230-250份     黄芪270-290份    茯苓140-160份

制首乌110-130份    防风90-110份    生大黄20-40份 。

   所述中药制剂的原料组成及其重量配比为：

     芡实280份    金樱子280份    仙茅150份    仙灵脾150份

红参100份    丹参240份      苦参240份    黄芪280份

茯苓150份    制首乌120份    防风100份    生大黄30份。   

     上述一种用于治疗肾癌的中药制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）取芡实280g、金樱子280g、红参100g、茯苓150g四味原料药混合粉碎成细粉；

（2）将仙茅150g、仙灵脾150g、丹参240g、苦参240g、黄芪280g、制首乌120g、防风100g、生大黄30g八味原料药混合，加水煎煮两次，第一次10倍量煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1.5小时，将两次药液混合，浓缩并烘干，粉碎成细粉；

（3）将步骤（1）和步骤（2）所得细粉混合均匀，制成丸剂，在60℃以下干燥，并打光，即得成品制剂。

与现有技术相比较，本发明的有益效果是：

1、明显改善临床症状和生存质量；

2、对化疗表现出明显的协同作用，减毒、增效；

3、明显减轻晚期并发症，增强脏器功能；

4、延缓晚期肿瘤的发展，有效延长生存期；

5、未见明显毒副作用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

一种用于治疗肾癌的中药制剂，所述中药制剂的原料组成及其重量配比为：

芡实270-290份    金樱子270-290份    仙茅140-160份

仙灵脾140-160份   红参90-110份     丹参230-250份 

苦参230-250份     黄芪270-290份    茯苓140-160份

制首乌110-130份    防风90-110份    生大黄20-40份 。

   所述中药制剂的原料组成及其重量配比为：

     芡实280份    金樱子280份    仙茅150份    仙灵脾150份

红参100份    丹参240份      苦参240份    黄芪280份

茯苓150份    制首乌120份    防风100份    生大黄30份。   

     上述一种用于治疗肾癌的中药制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）取芡实280g、金樱子280g、红参100g、茯苓150g四味原料药混合粉碎成细粉；

（2）将仙茅150g、仙灵脾150g、丹参240g、苦参240g、黄芪280g、制首乌120g、防风100g、生大黄30g八味原料药混合，加水煎煮两次，第一次10倍量煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1.5小时，将两次药液混合，浓缩并烘干，粉碎成细粉；

（3）将步骤（1）和步骤（2）所得细粉混合均匀，制成丸剂，在60℃以下干燥，并打光，即得成品制剂。

各原料在本药物中的功能及功能主治

1.各种原料在本药物中的功能：

本组方是根据中医药理论，在长期临床医疗实践经验的基础上，参照现代药理研究成果，研制而成的中药复方制剂。要旨在于既注重清瘀散结、除湿解毒，更重视调动和提高自身的抗癌能力——固本填虚。

其中芡实甘涩固肾，补虚培元，为水中之仙；金樱子酸涩收敛，固摄精气，为山间之精；此二者一生于水，一生于山，《医方集解》故名其为水陆二仙。仙茅辛热性猛，入肾经，为温补肾阳之峻剂，其补命火，壮肾阳，暖腰膝，除寒流湿功效较为突出，但过于辛热，不可久服。现代研究仙茅水提物有促进抗体生成并延长其功效，仙茅甙促进巨噬细胞增生并提高其吞噬功能，可认为有增强免疫功能。对环磷酰胺所致免疫功能受抑制小鼠的T淋巴细胞的降低有明显的作用；仙灵脾，又名淫羊藿，味辛甘性温，辛以润肾，甘温益阳气，温益阳气其温燥之性较强，其补命火，专壮肾阳，益肾肝则筋骨自坚矣。辛能散结，甘能缓中，温能通气行血。淫羊藿总黄酮可使阳虚小鼠抗体形成细胞功能及抗体滴度趋于恢复，显著促进阳虚小鼠淋巴细胞刺激指数，使之接近正常动物。淫羊藿总黄酮还能提高小鼠血清溶血素抗体水平，增加脾脏抗体生成细胞数，促进PHA刺激的淋巴细胞转化反应，增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能；此四仙为主。

红参大补元气、补脾益肺、生津止渴。人参中含有13种以上皂苷，其总皂苷称为人参皂苷RX(ginsenosideRX)，单体有人参皂苷Ro、Ra、Rb1……等。皂苷是人参生物活性的基本物质，此外尚含有多种氨基酸、糖类、β-榄香烯、人参炔醇、人参酸、维生素、黄酮类等成分。人参可使家兔红细胞、白细胞和血红蛋白增加，白细胞中以单核细胞增加较多。可减轻辐射对造血系统的损伤，能增强机体对有害刺激的防御能力，对物理、化学、生物等各种有害刺激有非特异的抵抗能力，此外还有强心、调节血压、调节糖和物质代谢、抗疲劳、抗衰老等作用。；丹参通血脉，散郁结，去瘀生新；黄芪益气补中；制首乌补肝肾，益精血，壮筋骨；此四药为辅。

苦参走下，能去相火，善除湿毒。现代研究苦参碱具有明显的抗癌活性；茯苓渗湿利水，益脾和胃，宁心安神；防风祛风胜湿，通利五脏关脉，不使瘀滞；共以为佐。

生大黄通腑泄浊，且可解仙茅热毒，现代多项研究均证实大黄对慢性肾功能衰竭的治疗作用，大黄多糖对免疫功能的促进作用，更有研究表明大黄抗肿瘤的有效成分中，大黄酸和大黄素对肿瘤细胞DNA、RNA和蛋白质的生物合成的抑制作用较强，而芦荟大黄素的抑制作用较弱。用其为使。

治疗过程中，根据病情、体质状况，适当增减剂量。

2.功能主治：可用于肾癌患者改善临床症状，可于放化疗期间同时服用，对放化疗表现出明显的协同作用，减毒、增效。可减轻晚期并发症，增强脏器功能，延缓晚期肿瘤的发展，提高生活质量，有效延长生存期。适用于肾癌，也可用于肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌等泌尿系恶性肿瘤。

本发明根据中医药理论，参照现代药理研究成果，研制而成的重要复方制剂：如下述实施例：

实施例1

一种用于治疗肾癌的中药制剂，首先取芡实270g、金樱子270g、红参90 g、茯苓140 g四味原料药混合粉碎成细粉；再将仙茅140g、仙灵脾140 g、丹参230 g、 苦参230 g、黄芪270 g、制首乌110 g、 防风90 g、生大黄20 g原料药混合，加水煎煮两次，第一次10倍量煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1.5小时，将两次药液混合，浓缩并烘干，粉碎成细粉；

上述两次所得细粉混合均匀，制成丸剂，在60℃以下干燥，并打光，即得成品制剂。

实施例2：

一种用于治疗肾癌的中药制剂，首先取芡实280g、金樱子280g、红参100g、茯苓150 g四味原料药混合粉碎成细粉；再将仙茅150g、仙灵脾150 g、丹参240 g、 苦参240 g、黄芪280 g、制首乌120 g、 防风100 g、生大黄30 g原料药混合，加水煎煮两次，第一次10倍量煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1.5小时，将两次药液混合，浓缩并烘干，粉碎成细粉；

上述两次所得细粉混合均匀，制成丸剂，在60℃以下干燥，并打光，即得成品制剂。

实施例3：

一种用于治疗肾癌的中药制剂，首先取芡实290g、金樱子290g、红参110g、茯苓160 g四味原料药混合粉碎成细粉；再将仙茅160g、仙灵脾160 g、丹参250 g、 苦参250 g、黄芪290g、制首乌130 g、 防风110g、生大黄40 g原料药混合，加水煎煮两次，第一次10倍量煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1.5小时，将两次药液混合，浓缩并烘干，粉碎成细粉；

上述两次所得细粉混合均匀，制成丸剂，在60℃以下干燥，并打光，即得成品制剂。

药效学实验：

1、临床资料

在门诊及住院病例中选取入组病例，分为2组，共26例患者均经病理诊断证实为肾细胞癌。其中，男23例，女3例，年龄36—87岁，中位年龄54岁。转移部位包括肺转移17例，腹膜后淋巴结转移15例，骨转移13例，锁骨上淋巴结转移8例，对侧肾脏转移6例，肝转移5例，脑转移3例，肾上腺转移2例及咽隐窝处转移1例。病理类型均为透明细胞癌；患肾已切除；具有至少一个可测量病灶；肝肾功能及血常规正常，治疗期间未接受其他抗肿瘤药物治疗。

2、给药方法

单纯化疗组11例，采用卡培他滨片口服化疗，卡培他滨2000mg／m2口服，一天2次，早、晚饭后半小时服药，第l—14天；21天为1个周期，至少完成4个周期的化疗。

中药加化疗组15例，患者在接受卡培他滨治疗同时，加用四仙三参丸中药治疗，均服药在3个月以上。

3、疗效评定标准

近期疗效：按WH01981年统一评价标准，疗效分为：疾病进展（PD），即靶病灶最大径之和至少增加20%以上，或出现新病灶；疾病稳定（SD），即靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；部分缓解(PR)，即靶病灶最大径之和减少30%以上，至少维持4周；完全缓解(CR)，即所有靶病灶消失，无新病灶出现，至少维持4周。采用螺旋CT为主要评价手段，比较可测量病灶的最大径变化。②根据Karnofsky进行生活质量评分：提高：评分增加≥10分；下降：评分减少>10分；稳定：增加或减少<10分。③体重：提高：体重增加≥2kg；稳定：体重增加或减少< 2kg；下降：体重减少>2kg。

结果：

1、临床疗效

26例患者中CR 0例，PR 6例，SD11例，PD9例，统计PR以上有效率为23%，SD以上有效率65.4％。其中加中药组15例中CR 0例，PR 4例，SD8例，PD3例，PR以上有效率为26.7%，SD以上有效率80％。未加中药组11例中CR 0例，PR 2例，SD3例，PD6例，PR以上有效率为18%，SD以上有效率45.5％。两组相比，P＜0.05，有统计学意义。

2、治疗后KPS评分及体重变化

未加中药组11例中，54.5％的患者KPS评分稳定，9.1％提高，36.4%下降。63.6％的患者体重稳定，36.4%体重下降。加中药组15例中，53.3％的患者KPS评分稳定，40％提高，其中提高20分以上者达13.3％，仅有1例评分下降，占6.7%。66.7％的患者体重稳定，26.7％体重增加。

四、毒性试验：

小鼠急性毒性试验

试验目的：24小时内给药2次，观察小鼠接受过量的四仙三参丸后所产生的急性中毒反应，为多次反复给药的毒性试验设计剂量、分析毒性作用的靶器官、分析人体过量时可能出现的毒性反应、Ⅰ期临床的剂量选择和观察指标的设计提供参考信息。

1、试验条件

1.1 动物品系：ICR小鼠体重18-22g，雌雄各半，由第四军医大学实验动物中心提供。选行为、活动、饮食、精神状况正常的小鼠进行实验。

1.2 饲养管理：室温20-25℃，相对湿度40-70%，光照8小时/日，排气扇通风每日2次，每次1小时，雌雄分笼饲养，饲料为实验动物全价营养饲料。

1.3 受试药物：

1.3.1 名称：四仙三参丸（本发明中药丸剂）

1.3.2 批号：130716

1.3.3 来源：铜川市耀县中医药研究所

1.3.4 用法用量：口服，每日3次，每次30丸，30丸含生药量2.36g，日服生药量7.08g。1g相当于1.18g生药。体重按60kg计算，每公斤体重服生药量0.118g。因药丸配置浓度较低，试验时取20g药丸加100ml水（水温60℃）浸泡30分钟，反复2次，过滤后混合，并浓缩至50ml，配成40%浓度（灌胃的最大浓度）。

2、试验方法

2.1 预试：取雌雄小鼠各1只，禁食12小时后喂药，剂量分别为40%浓度0.4ml/10g，24小时共灌药2次，观察小鼠情况。见小鼠活动自如，进食、饮水正常，观察72小时无小鼠死亡，也未见明显中毒反应，提示本品难以测出LD50，故选择最大受试药物量试验。

2.2 最大受试药物量试验：取试验小鼠雌雄各20只，体重在18-22g，禁食12小时后，给予40%浓度的四仙三参丸0.4ml/10g，于24小时内灌药2次，连续观察两周，记录小鼠行为活动、精神状态、饮食、排泄物及毛色等。

3、试验结果：40只小鼠于试验后外观未见异常，活动自如，进食、饮水正常，皮毛光亮，口、鼻、眼未见异常分泌物。续观察两周，有7.5%的小鼠排便略稀，但无水样腹泻，大便次数未增加。72.5%的小鼠体重稳定无明显变化，27.5%的小鼠体重有明显增加，无1只小鼠体重下降。小鼠全部存活，无明显中毒表现，解剖见：胸腹腔未见异常液体，肠管无积气，心、肝、脾、肺、肾等重要脏器未见任何异常，未见皮下出血点，胃粘膜红润，无溃疡、出血及糜烂等变化。

4、试验结论

本发明给试验小鼠灌胃未测出LD50，给予40%浓度的本药0.4ml/10g，于24小时内灌药2次，连续观察两周，小鼠无1只死亡，其最大受试药物剂量为43.35g/kg（生药），约为临床人拟用量的367.37倍。在此剂量下未观察到四仙三参丸的毒性反应。

临床病例中均未发现中药相关副反应。

五、临床观察

1：杨某某，男性，86岁，左肾癌合并肺转移、腹膜后淋巴结转移。采用卡培他滨片口服化疗，卡培他滨2000mg／m2口服，一天2次，早、晚饭后半小时服药，第l—14天；21天为1个周期，连续4个周期。同时加用四仙三参丸中药治疗，1.5g/次，3次/日，服药3个月。病情明显好转，复查CT肾癌病灶明显缩小约50%，肺部转移灶明显淡化，化疗期间副反应轻微，Karnofsky进行生活质量评分：：评分提高10分。体重增加4kg。

2：李某某，57岁，左肾癌术后合并鼻咽部转移、双侧肾上腺转移瘤，常傍晚低热。因鼻出血就诊，耳鼻喉科予填塞止血，来我科行鼻咽部左侧咽隐窝区域病灶局部放疗，并予四仙三参丸中药治疗，2g/次，3次/日，服药3个月。病情明显好转，鼻出血症状未再出现，不仅鼻咽部病灶放疗后明显缩小，双侧肾上腺转移瘤未予放疗亦明显缩小，肾癌病灶维持稳定，略有缩小，放疗期间副反应轻微，纳食改善，傍晚低热症状消失。

3：牛某，61岁，右肾癌术后2年，右侧腰背部疼痛1月之主诉就诊。诊断：右肾癌术后复发合并腹膜后淋巴结转移。采用卡培他滨片口服化疗，卡培他滨2000mg／m2口服，一天2次，早、晚饭后半小时服药，第l—14天；21天为1个周期，连续4个周期。同时加用四仙三参丸中药治疗，2g/次，3次/日，服药3个月。病情明显好转，腹膜后淋巴结明显缩小，肾癌复发病灶缩小，化疗副反应轻微，纳食如常，体重增加。

Claims (3)

1.一种用于治疗肾癌的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂的原料组成及其重量配比为：

芡实270-290份    金樱子270-290份    仙茅140-160份

仙灵脾140-160份   红参90-110份     丹参230-250份 

苦参230-250份     黄芪270-290份    茯苓140-160份

制首乌110-130份    防风90-110份    生大黄20-40份 。

2.一种如权利要求1 所述的用于治疗肾癌的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂的原料组成及其重量配比为：

     芡实280份    金樱子280份    仙茅150份    仙灵脾150份

红参100份    丹参240份      苦参240份    黄芪280份

茯苓150份    制首乌120份    防风100份    生大黄30份。

3.一种用于治疗肾癌的中药制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）取芡实280g、金樱子280g、红参100g、茯苓150g四味原料药混合粉碎成细粉；

（2）将仙茅150g、仙灵脾150g、丹参240g、苦参240g、黄芪280g、制首乌120g、防风100g、生大黄30g八味原料药混合，加水煎煮两次，第一次10倍量煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1.5小时，将两次药液混合，浓缩并烘干，粉碎成细粉；

（3）将步骤（1）和步骤（2）所得细粉混合均匀，制成丸剂，在60℃以下干燥，并打光，即得成品制剂。