CN104185618B - 杏仁酸缩合聚合物 - Google Patents

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Abstract

本文揭示适用于减低感染风险的化合物及组合物。特定而言，本文揭示杏仁酸缩合聚合物、包含该等化合物的组合物、制造该等化合物的制程、以及使用该等化合物的方法。

Description

杏仁酸缩合聚合物
【优先权声明】
本申请案主张2011年12月2日申请的美国临时申请案第61/566,441号的优先权，其以引用的方式并入本文中。
【政府权利声明】
本发明是在政府支持下进行，由美国国家卫生研究院(National Institutesof Health)授予合约号R43 AI084225-01A2及P01 HD41763-03。政府具有本发明中的某些权利。
技术领域
本发明概言的是关于酸缩合聚合物，且更具体而言是关于杏仁酸缩合聚合物、包含该等化合物的组合物、使用该等化合物及组合物的方法、以及制备该等化合物的制程。
背景技术
HIV/AIDS流行病已显著且剧烈地强调了STD对人类群体的威胁。在出现治愈或至少有效的治疗方法之前，针对此日益严重的STD问题(尤其为HIV/AIDS)的最佳且可能仅有的实际的解决方法似乎是减低由致病性病原体传染STD的风险，且因此减低新感染的数量。即使在可得到STD治疗或治愈方法时，出于经济及医学方面的原因，预防将可能仍是第一道防线。
目前，关于STD，其传染模式及所谓“安全性行为”技术的教育在已开发国家至少在某种程度上显示有希望减低经由性行为传染STD的风险。筛检血液供应品有助于减低经由输血及相关医学实践传染等导致STD的生物体的风险。尽管如此，即使在具有积极且先进的教育计划的已开发国家，仍未在令人满意的程度上停止该等STD的传播。即使已知其对于预防STD具有有效性，但目前出于多种原因(例如，疏忽、缺乏知识、技术不当、文化障碍、无计划或自发的性行为及其类似原因)，安全性行为技术并未得到广泛使用，或并未适当地得到广泛使用。此外，即使在正确使用时，安全性行为技术亦幷非总是有效。目前可用各种节育装置——包括障碍避孕法及阴道避孕器。另外，该等装置的部分也具有至少某种程度的抗-STD活性。
性传染病(尤其为HIV/AIDS)对工作接触感染STD的患者及/或来自该等患者的血液及组织样本的医疗服务人员及实验室工作人员亦存在风险。与受感染患者的体液身体接触(尤其若皮肤有破损或切口时)会增加导致STD的生物体的传染风险。近年来，该等医疗服务人员及实验室工作人员在可能暴露于体液的环境中接触患者或生物学样本时，已愈来愈多地穿上防护服及设备。在医疗室及牙科诊所治疗或检查患者或接触来自患者的生物学样本(例如，血液、组织及其类似物)时，常使用乳胶手套(常为双层或三层)、护目镜、防护服及其类似物。尽管存在该等预防措施，仍可能会接触体液。举例而言，患者在抽取血液样本时突然移动可导致血液飞溅且可能使血液与此区域中其他人身体的未受保护部分接触；针扎或手术刀切口可使医疗服务人员暴露于体液(尽管有手套及其他防护层)；或在牙科手术期间可产生含有血液及/或唾液的气溶胶，此可接触其他人的身体。尽管与未受损及健康皮肤的接触不太可能导致STD传染，但防护性皮肤层的破损、切口或损伤可增加传染风险。
可对多种感染后继发的STD进行治疗，但该等感染正愈来愈多地显示对可用治疗的抗性。举例而言，HIV可对现有抗逆转录病毒疗法产生抗药性。此现象确实存在幷由WHO在开发中国家中进行监控。在美国，50％的已知接受治疗HIV患者感染对至少一种已知治疗药物表现抗性的HIV病毒株。在一项研究中，非洲一个区域中近30％的新HIV感染具有抗药性病毒株。该特定药物仅在18个月前引进。必需监控HIV患者对此药物的抗性且通常依靠鸡尾酒式药物(cocktail of drugs)来维持对感染的抑止作用。性活跃者不仅可感染已具抗药性的病毒株，而且一旦经感染且进行治疗，HIV可突变且因此对进一步治疗产生抗性。
因此，需要用以减低STD感染风险的改良化合物、组合物及方法。若该等化合物、组合物及方法不妨碍天然且具防护性的阴道机理以维持天然防护性阴道菌群且维持阴道与子宫颈组织的完整性，又防止病原体感染宿主细胞(诸如巨噬细胞及CD4+细胞)，则将为有利的。若该等化合物、组合物及方法相对易于使用且比目前可用的产品具有显著较少的副作用，以使得更可能基于一致性来使用，则亦将是有利的。若该等化合物、组合物及方法可用于异性、同性及双性关系中且用于多种性行为，则亦将是有利的。若该等化合物、组合物及方法可由性行为的任一方实施，则亦将是有利的。对工作接触患者及/或生物学样本的个人提供可降低受性传染病(尤其为HIV/AIDS)感染的风险的化合物、组合物及方法亦将是有利的。
发明内容
在一态样中，揭示具有式(I)的化合物，
或其医药上可接受的盐、酯、酰胺、或前驱药物形式，
其中
R1、R2、及R3为各自独立选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、及相对离子组成的群组；
R4为独立选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基、及芳基组成的群组；
R5、R6、及R7为各自独立选自由烷基、烷氧基、羟基、及卤素组成的群组；
n是大于零的整数；以及
x、y、及z各自为独立选自由0、1、2、3、及4组成的群组的整数。
在另一态样中，揭示具有式(II)的重复单元的化合物，
或其医药上可接受的盐、酯、酰胺、或前驱药物形式，
其中
R2是独立选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、及相对离子组成的群组。
在另一态样中，揭示包含本发明的化合物及医药上可接受的载体的组合物。组合物较佳适合局部使用作为防止一或多种性传染病(且尤其为HIV/HSV)传染的防护剂。
在又一态样中，揭示一种制造本发明化合物的方法。在一实施例中，该方法包含冷却强酸至低于0℃、较佳低于-10℃、更佳低于-25℃、且最佳低于约-30℃的温度；以及加入杏仁酸或杏仁酸衍生物至该强酸以提供反应混合物。在另一实施例中，该方法包含提供包含杏仁酸或杏仁酸衍生物与强酸的反应混合物，其中反应混合物处于约-45℃至约-5℃、较佳约-35℃至-30℃的低温下。
在另一态样中，揭示一种减低感染风险的方法。在一实施例中，该方法包含对个人的身体或身体的部分施用有效量的防护剂，其中该防护剂包含本发明的化合物。在另一实施例中，该方法包含将病原体或易于被病原体感染的细胞与有效量的本发明化合物接触，从而减低病原体传染的风险。
本文中进一步描述该等化合物、组合物、方法及制程。
附图说明
图1显示本发明的一实施例的ESI-MS光谱。
图2显示本发明的一实施例的HPLC层析图。
图3显示本发明的一实施例的LCQ-APCI光谱。
图4显示本发明的一实施例的APCI-MS光谱。
图5显示本发明的实施例的HPLC层析图重叠。
图6显示本发明的一实施例的超高磁场NMR分析。
图7显示本发明的一实施例的MALDI-TOF质谱。
具体实施方式
术语定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语具有与如熟习此项技术者通常所理解相同的含义。若冲突，则以本文献(包括定义)为准。下文描述较佳方法及材料，尽管在实践或测试本发明中可使用与本文所述彼等类似或等同的方法及材料。本文提及的所有公开案、专利申请案、专利及其他参考案均以其全文引用的方式并入本文中。本文揭示的材料、方法及实施例仅是说明性的且不具限制性。
本文所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“可”、“含有”及其变化形式欲为开放式连接用词(transitional phrase)、术语或用字，不排除其他行为或结构的可能性。无论是否明确陈述，本发明亦涵盖“包含本文呈现的实施例或要素”、“由本文呈现的实施例或要素组成”及“基本上由本文呈现的实施例或要素组成”的其他实施例。
本文所用的术语“合适取代基”欲意谓在化学及医药上可接受的官能基，亦即不否定本发明化合物的生物学活性的部分。该等合适取代基可由熟习此项技术者常规选择。合适取代基的说明性实例包括(但不限于)卤基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羟基、侧氧基(oxo groups)、巯基(mercapto groups)、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、HO-(C＝O)-基团、杂环基团、环烷基、胺基、烷胺基及二烷胺基、胺甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基及其类似基团。熟习此项技术者将了解，许多取代基可由其他取代基取代。
本文所用的术语“烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的直链或分支链烃基。本发明的烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基及第三丁基。本发明的烷基可未经取代或经一或多个如上文定义的合适取代基(较佳为1至3个合适取代基)取代。较佳烷基包括(C1-C6)烷基，更佳为(C1-C4)烷基且最佳为甲基及乙基。
本文所用的术语“环烷基”是指单环、双环或三环碳环基团(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基及双环[5.2.0]壬烷基等)；视情况含有1或2个双键。本发明的环烷基可未经取代或经一或多个如上文定义的合适取代基(较佳为1至5个合适取代基)取代。
本文所用的术语“卤素”是指氟基、氯基、溴基或碘基。
本文所用的术语“烯基”是指具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳且具有一或多个碳碳双键的直链或分支链烃基。本发明的烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。本发明的烯基可未经取代或经一或多个如上文定义的合适取代基(较佳为1至3个合适取代基)取代。
本文所用的术语“烷氧基”是指经氧原子附接至母分子部分的如本文定义的烷基。
本文所用的术语“炔基”是指具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳且具有一或多个碳碳参键的直链或分支链烃基。本发明的炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔基及丁炔基。本发明的炔基可未经取代或经一或多个如上文定义的合适取代基(较佳为1至3个合适取代基)取代。
本文所用的术语“羰基”或“(C＝O)”(诸如烷基羰基、烷基-(C＝O)—或烷氧基羰基的用词)是指>C＝O部分与诸如烷基或胺基(亦即，酰胺基)的第二部分的连接部分。烷氧基羰基胺基(亦即，烷氧基(C＝O)—NH—)是指烷基胺基甲酸酯基。羰基在本文中等效定义为(C＝O)。烷基羰基胺基是指诸如乙酰胺的基团。
本文所用的术语“侧氧基”是指双键氧基(＝O)，其中成键体是碳原子。该种基团亦可视作羰基。
本文所用的术语“芳基”意谓单环、双环或三环芳族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基(indanyl)及其类似基团；视情况经一或多个如上文定义的合适取代基(较佳为1至5个合适取代基)取代。
本文所用的术语“杂芳基”是指环中含有一或多个选自O、S及N的杂原子的单环、双环或三环芳族杂环基团。本发明的杂芳基包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、恶唑基(例如，1,3-恶唑基、1,2-恶唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、恶二唑基(例如，1,2,3-恶二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基及吲哚基。本发明的杂芳基可未经取代或经一或多个如上文定义的合适取代基(较佳为1至5个合适取代基)取代。
本文所用的术语“杂环”是指含有1至4个选自N、O、S(O)n、NH或NR的杂原子的单环、双环或三环基团，其中R为合适取代基。本发明的杂环基团视情况含有1或2个双键。本发明的杂环基团包括(但不限于)氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、恶唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢-噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢二基、恶嗪基、恶噻嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、基(chromanyl)、异基(isochromanyl)及苯并恶嗪基。单环饱和或部分饱和环系统的实例为四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1,3-恶唑啶-3-基、异噻唑啶、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、硫代吗啉-基、1,2-四氢噻-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪-基、吗啉-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-恶嗪-2-基及1,2,5-恶噻嗪-4-基。本发明的杂环基团可未经取代或经一或多个如上文定义的合适取代基(较佳为1至3个合适取代基)取代。
本文所用的术语“羟基”是指-OH基团。
本文所用的术语“相对离子”是指作为羧酸酯基团的合适相对离子的阳离子性物种。本发明的合适相对离子包括(但不限于)钠阳离子、钾阳离子、钙阳离子、镁阳离子及铵阳离子。
化合物
本文揭示杏仁酸缩合聚合物，在本文中亦称为聚伸苯基羧基亚甲基(PPCM)化合物。发明者已意外且惊讶地发现，该等化合物可通过杏仁酸在受控反应条件下经酸催化聚合而获得。具体而言，已发现反应温度、添加反应物的速率及反应介质在获得本发明的杏仁酸缩合聚合物中是重要因素。通过在低温下，尤其在低于0℃、较佳低于-10℃、更佳低于-25℃且最佳低于约-30℃下进行杏仁酸或杏仁酸衍生物的酸催化聚合；通过控制向反应混合物中添加杏仁酸反应物的速率；以及通过使用无溶剂反应条件(neat reactioncondition)，可选择性地形成且以高产率获得本发明的杏仁酸缩合聚合物。
在一态样中，本发明的杏仁酸缩合聚合物具有式(I)，
或其医药上可接受的盐、酯、酰胺、或前驱药物形式，
其中
R1、R2及R3是各自独立选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、及相对离子组成的群组；
R4是独立选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基、及芳基组成的群组；
R5、R6、及R7是各自独立选自由烷基、烷氧基、羟基、及卤素组成的群组；
N是大于零的整数；以及
x、y、及z各自为独立选自由0、1、2、3、及4组成的群组的整数。
在某些实施例中，n为选自1至70的整数、更佳为选自1至60的整数、且最佳为选自10至22的整数。
在一较佳实施例中，R1、R2、R3、及R4各自为氢；以及x、y、及z各自为零。n较佳为选自1至70的整数、更佳为选自1至60的整数、且最佳为选自10至22的整数。
在另一较佳实施例中，R1、R2、R3各自为甲基；R4为氢；以及x、y、及z各自为零。n较佳为选自1至70的整数、更佳为选自1至60的整数、且最佳为选自10至22的整数。
在另一较佳实施例中，R1、R2、及R3各自为钠阳离子；R4为氢；以及x、y、及z各自为零。n较佳为选自1至70的整数、更佳为选自1至60的整数、且最佳为选自10至22的整数。
在某些实施例中，本发明的化合物可具有结构式(I-A)，
其中R1、R2、R3、R4、及n如前文所定义。
在某些实施例中，本发明的化合物可具有结构式(I-B)，
其中R1、R2、R3、R4、及n如前文所定义。
在另一态样中，本发明的聚伸苯基羧基伸甲基化合物是具有式(II)的重复单元的化合物，
或其医药上可接受的盐、酯、酰胺、或前驱药物形式，其中每一重复单元中的R2是独立选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、及相对离子组成的群组。
聚伸苯基羧基伸甲基化合物较佳具有约1至约60个重复单元、较佳具有约1至约20个重复单元、且最佳具有约10至约22个重复单元。
在一较佳实施例中，聚伸苯基羧基伸甲基化合物包含式(II)的重复单元，其中R2选自氢。在另一较佳实施例中，聚伸苯基羧基伸甲基化合物包含式(II)的重复单元，其中R2选自甲基。在另一较佳实施例中，聚伸苯基羧基伸甲基化合物包含式(II)的重复单元，其中R2选自钠阳离子。在某些实施例中，聚伸苯基羧基伸甲基化合物包含式(II)的重复单元，其中R2可变，较佳独立选自氢、甲基、及钠阳离子。
本发明的化合物含有非对称中心且因此可以外消旋体及外消旋混合物、单一镜像异构物、非镜像异构物混合物及个别非镜像异构物的形式存在。视分子上各种取代基的性质而定，可存在其他非对称中心。每个该种非对称中心将独立产生两种光学异构体，且混合物形式及纯的或部分纯化的化合物形式的所有可能光学异构体及非镜像异构物均包括在本发明的范畴内。本发明欲包涵该等化合物的所有该等异构形式。
本发明的特定实施态样包括本文所提供实施例中揭示的化合物及其医药上可接受的盐、酯、酰胺、及前驱药物形式。
本体聚合物组合物
本发明的化合物可经制备且分离为包含式(I)化合物分布的聚合组合物。组合物较佳包含式(I)化合物分布，其中n在1至70范围内，更佳在1至60范围内且最佳在10至22范围内，且尤其较佳其中n平均为约20。
在一较佳实施例中，聚合组合物包含式(I)化合物，其中R1、R2、R3、及R4各自为氢；以及x、y、及z各自为零。在另一较佳实施例中，聚合组合物包含式(I)化合物，其中R1、R2、R3各自为甲基；R4为氢；以及x、y、及z各自为零。在另一较佳实施例中，聚合组合物包含式(I)化合物，其中R1、R2、及R3各自为钠阳离子；R4为氢；以及x、y、及z各自为零。在某些实施例中，聚合组合物包含式(I)化合物分布，其中R1、R2、R3、及R4在组合物的化合物之间且视情况在组合物的个别化合物内是可变的。
本发明的化合物可经制备且分离为包含具有式(II)的重复单元的聚伸苯基羧基亚甲基化合物分布的聚合组合物。组合物较佳包含具有约1至约60个式(II)的重复单元、较佳具有约1至约20个式(II)的重复单元且最佳具有约10至约22个式(II)的重复单元的聚伸苯基羧基亚甲基化合物分布。
在一较佳实施例中，聚合组合物包含具有式(II)的重复单元的聚伸苯基羧基伸甲基化合物，其中R2选自氢。在另一较佳实施例中，聚合组合物包含具有式(II)的重复单元的聚伸苯基羧基伸甲基化合物，其中R2选自甲基。在另一较佳实施例中，聚合组合物包含具有式(II)的重复单元的聚伸苯基羧基亚甲基化合物，其中R2选自钠阳离子。在某些实施例中，聚合组合物包含具有式(II)的重复单元的聚伸苯基羧基伸甲基化合物，其中R2在组合物的化合物之间且视情况在组合物的个别化合物内是可变的，较佳其中R2独立选自氢、甲基、及钠阳离子。
一般而言，本发明的本体聚合物组合物具有约200至约10,000道耳顿(Da)、较佳约400至约8,000Da、最佳约600至约6,000Da且尤其较佳约2,000至约6,500Da范围的分子量。
合成方法
结合以下合成流程及方法可更佳地理解本发明的化合物及组合物，该等合成流程及方法说明可制备聚合物的方式。
流程1
可如流程1中所述来制备式(3)的杏仁酸缩合聚合物。以强酸(2)(较佳为浓硫酸)处理dl-杏仁酸(1)、杏仁酸衍生物或其组合将提供式(3)的杏仁酸缩合聚合物。聚合反应较佳在低于0℃，较佳约-45℃至约-5℃，更佳约-40℃至约-15℃，最佳约-35℃至约-30℃的温度下进行。
在某些实施例中，聚合反应是在不存在溶剂下进行，且因此在无溶剂反应条件下进行。举例而言，式(2)的强酸，较佳为浓硫酸，可充当聚合的酸催化剂及反应介质。
在某些实施例中，通过首先将强酸冷却至低于0℃，较佳约-45℃至约-5℃，更佳约-40℃至约-15℃，最佳约-35℃至约-30℃之温度；继而添加杏仁酸反应物来进行聚合反应。在大规模进行聚合时，较佳在经延长时间(例如，30分钟)期间以等分试样添加杏仁酸。
流程2
可如流程2中所述来制备本发明的杏仁酸缩合聚合物的酯衍生物。在酸催化剂(诸如硫酸)存在下，在以式(4)的醇(诸如甲醇)处理式(3)的杏仁酸缩合聚合物时将提供式(5)的酯衍生物。
流程3
可如流程3中所述将式(5)的酯衍生物水解为游离酸。在水性溶剂中以式(6)的强碱(MOH)(例如，氢氧化钠)处理式(5)的酯衍生物，继而(例如，以盐酸)进行酸淬灭将提供式(3)的杏仁酸缩合聚合物。
流程4
可如流程4中所述来制备本发明的杏仁酸缩合聚合物的盐。在醇性/水性溶剂中以式(6)的强碱(例如，氢氧化钠)处理式(3)的杏仁酸缩合聚合物将提供式(7)的盐衍生物，诸如钠盐形式(亦即，M＝Na)。
在某些实施例中，例如可通过操控取代基来进一步改质产物。该等操控可包括(但不限于)熟习此项技术者通常已知的还原、氧化、有机金属交联、烷基化、酰化及水解反应。在一些情形下，可改变进行前述反应流程的次序以促进反应或避免不需要的反应产物。
用于减小感染风险的组合物
本发明的化合物(包括包含本发明的聚合化合物分布的本体聚合组合物)可经调配成适用于减小病毒及细菌感染传染风险的组合物。本发明的化合物或组合物可适于局部投予至受检者(包括经真皮、阴道内或直肠内使用)，其包括栓剂、生物粘附性聚合物或阴道盘，其可提供对防护剂的限时释放。本发明的化合物及组合物视情况可与固体基材组合调配以产生保险套、膜片、海绵、棉塞(tampon)、手套或其类似物，其例如可由有机聚合物组成，该有机聚合物诸如聚氯乙烯、乳胶、聚胺基甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)；聚甲基丙烯酸酯、聚硅氧橡胶、硅弹性体、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜或其类似物。
对于局部投药而言，本发明的化合物及组合物可与任何医药上可接受的载体一起经调配成组合物。本发明的局部组合物例如可为乳霜、泡沫、胶冻、洗剂、软膏、溶液、喷雾或凝胶形式。另外，本发明的组合物可含有一或多种其他药剂，例如抗微生物剂，诸如抗生素或抗微生物染料(诸如亚甲基蓝或龙胆紫)；抗病毒剂，诸如核苷类似物、锌盐或邻苯二甲酸纤维素(诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)；避孕剂；润滑剂或通常适用于性活跃者的任何药剂。
适用于本发明组合物中的医药上可接受的载体可为水性或非水性(例如醇性或含油)或其混合物，且可含有界面活性剂、润肤剂、润滑剂、稳定剂、染料、香料、防腐剂、用以调节pH的酸或碱、溶剂、乳化剂、胶凝剂、润肤霜(moisturizer)、稳定剂、润湿剂(wetting agent)、限时释放剂、保湿剂(humectant)或特定形式医药组合物中通常所包括的其他组分。医药上可接受的载体在此项技术中熟知且例如包括水溶液，诸如水或生理学缓冲盐水或其他溶剂或媒剂，诸如二醇类、甘油、油类(诸如橄榄油)或可注射的有机酯类。医药上可接受的载体可含有例如用以稳定本发明的化合物或增加本发明化合物的吸收的生理学上可接受的化合物，例如碳水化合物(诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(诸如抗坏血酸或麸胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白或其他稳定剂或赋形剂。
医药组合物亦可包含与适合阴道内或直肠内投药的有机或无机载体或赋形剂的混合物，且例如可与药片、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液或适合使用的其他形式常用的无毒、医药上可接受的载体一起混配。除上文揭示的彼等以外，载体可包括固体、半固体或液体形式的葡萄糖、乳糖、甘露糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白质、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素、中链长度三甘油酯、葡聚糖及适用于制造制剂的其他载剂。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂或着色剂及香料，例如稳定干燥剂，诸如丙酮糖(triulose)。
本发明的化合物及本体聚合组合物可并入囊封材料中，诸如可幷入水包油乳液、微乳液、微胞、混合微胞、脂质体、微球或其他聚合物基质中。例如由磷脂或其他脂质组成的脂质体是无毒、生理学上可接受且可代谢的载体，其制造及投予相对简单。
本发明的组合物可在性行为时或性行为时间附近使用，且更佳在开始性接触之前使用。使用方式将部分地取决于组合物的形式，例如组合物是否是液体或液体样形式(诸如胶冻、灌洗剂、乳霜或其类似物)或本发明的化合物是否与诸如海绵、膜片、棉塞、子宫套、保险套或其类似物的固体基材一起调配。在调配成该种组合物时，可将本发明的化合物浸渍于诸如海绵或棉塞的吸附性材料中，或涂布于诸如保险套或膜片的相对不透性固体基材的表面上、或涂布于医用手套上。
组合物中本发明化合物的量可视组合物类型而变化，以使得所存在的量足以降低病原体依附且进入宿主细胞的能力。有效量的本发明化合物可阻断易感细胞被病原体(诸如分泌物中存在的游离HIV或与细胞结合的HIV)感染，或阻断易感细胞(susceptible cell)因病原体结合至原本非易感细胞，随后非易感细胞将病原体转移至易感细胞而吸收病原体后被感染。在以软膏、凝胶、泡沫、喷雾或其类似形式投予时，此量的实例为约1至100mM，一般为约5至30mM，或在以栓剂形式或与固体基材组合投予时为约0.1至2公克，一般为约0.25至0.75公克。本发明化合物的有效量亦可以重量:重量(w:w)或重量:体积(w:v)的量来量测，例如关于固体基材而言为约0.1％至4％w:w，或关于医药上可接受的载体而言为约0.1％至4％w:v。另外，可使用常规临床方法来确定足以降低性传染病的传染风险的本发明化合物的量。
方法
本发明的化合物及组合物适用于通过阻断病原体依附及进入宿主细胞来降低感染风险。具体而言，该等化合物及组合物适合作为具有抗HIV、抗HSV、及抗菌活性的无细胞毒性、广谱、抗微生物剂。该等化合物及组合物可与天然及防护性阴道机理相容；相对易于使用；且比目前可用的产品具有显著较少的副作用。该等化合物及组合物可用于异性、同性及双性关系中且用于多种性行为。该等化合物及组合物适用于降低工作接触患者及/或生物学样本的个人受性传染病(尤其为HIV/AIDS)感染的风险。
一种保护个人免于经由与体液接触而感染疾病的方法包含对个人的身体或身体部分施用有效量的本发明的化合物或组合物，在本文中亦称为防护剂。一种降低性传染病原体传染人类受检者的风险的方法包含使病原体或易受病原体感染的细胞与有效量的本发明化合物或组合物接触，由此降低病原体传染的风险。在一较佳实施例中，在性交之前或之后对有需要的受检者局部投予有效量的本发明化合物或组合物。在另一较佳实施例中，向体液(诸如，精液)中加入有效量的本发明化合物或组合物以达成移除或抑制病原体的目的。
该等化合物及组合物可用于抑制诸如与性传染病或感染相关的彼等微生物细胞增殖。使微生物细胞与一或多种本发明的化合物接触会干扰、抑制或阻碍细胞增殖所必需的细胞的功能或活性。如此项技术中已知且标准的细胞增殖检定可用于确定该等化合物及组合物作为抗增殖剂的功效。
预期本发明的局部化合物及组合物可有效抵抗抗药的性传染病以及经由体液(尤其为精液、阴道流体、唾液及直肠或肛门粘液)传染而出现的感染性疾病。该等化合物及组合物可有效抵抗的性传染病或感染包括(但不限于)HIV/AIDS、HPV(亦称作生殖器疣)、HSV、软下疳(杜克雷嗜血杆菌，Haemophilus ducreyi)、披衣菌属(砂眼披衣菌，Chlamydia trachomatis)、阴虱、淋病(淋病双球菌，Neisseria gonorrhoeae)、肝炎、性病性淋巴肉芽肿(lympogranuloma venereum(LGV)，砂眼披衣菌)、传染性软疣(软体动物痘病毒属(Molluscipox virus genus)的痘病毒)、非淋病性尿道炎(nongonococcal urethritis，NGU)、骨盆腔发炎性疾病(pelvic inflammatorydisease，PID)、疥疮(疥螨科(Sarcoptes scabiei)皮肤螨虫)、梅毒(梅毒螺旋体，Treponema pallidum)、及阴道炎(滴虫病)。
本文揭示方法的个人包括具有传染性传染病风险的任何个人，包括性活跃个人及可经由其他方式暴露于性传染病的个人。受检者可为雌性。在该等情形下，化合物及组合物可以阴道或直肠软膏的形式投予，其是例如以栓剂形式经颊(buccally)、经阴道及/或经直肠(rectally)施用。平均阴道剂量可于具有约18毫克/毫升(mg/mL)防护剂的2％软膏中递送(每5mL递送约90mg)或于具有约9mg/mL防护剂的1％软膏中递送(每5mL递送约45mg)。
作为另一选择，受检者是雄性。在该等情形下，化合物及组合物可经由直肠以对颊及/或直肠施用的局部软膏形式(诸如以栓剂形式)投予，或以乳霜、软膏、喷雾或润滑剂的形式投予至阴茎，以供在具有或不具有保险套的情形下使用。或者，存在风险的受检者已诊断患有性传染病或受到感染。
本发明的方法亦涵盖向需要本发明防护剂的患者共同投予另一种有效抵抗性传染病或感染的药物(抗STD药物)。举例而言且不限制，对患有HIV者可共同投予本发明的化合物或组合物与高效抗逆转录病毒疗法(HAART)。该等抗逆转录病毒疗法包括例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，诸如齐多夫定(Zidovudine)、地达诺新(Didanosine)、扎西他滨(Zalcitabine)、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韦(Abacavir)、替诺福韦(Tenofovir)；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，诸如奈韦拉平(Nevirapine)、地拉夫定(Delavirdine)、依法韦仑(Efavirenz)；蛋白酶抑制剂，诸如茚地那韦(Indinavir)、利托那韦(Ritonavir)、奈非那韦(Nelfinavir)、沙奎那韦(Saquinavir)、安普那韦(Amprenavir)、洛匹那韦(Lopinavir)。此项技术中具有通常知识者完全能够基于受检者的病史及疾病进程确定何种药物疗法(包括剂量及给药时程)适合与本文所揭示的防护剂组合。
参考以下实施例将更佳地理解本发明的化合物、组合物、方法及制程，该等实施例欲为本发明的说明且幷非对本发明范畴的限制。
实施例
本文报导的熔点是由Thomas-Hoover毛细管熔点设备所测定且未经校正。1H核磁共振(NMR)与13C NMR光谱是使用Bruker300、500及900兆赫兹(MHz)FT NMR光谱仪测定。化学位移(δ)相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以每百万的份数(ppm)来表述。分离图案(splitting pattern)如下：s，单重峰；d，双重峰；br，宽峰；m，多重峰。所有质谱均由应用生物系统公司航行者号(Applied Biosystems Voyager)DE PRO MALDI-TOF质谱仪及用于APCI与常规ESI-MS的芬尼根(Finnigan)LCQ来记录。使用50％CH3CN/H2O(1分钟)、50％至90％CH3CN(70分钟)、及90％至50％CH3CN(20分钟)的梯度，以每分钟1毫升(ml)的流速且在254奈米(nm)下侦测在C18 60埃4微米(μm)3.9×300毫米(mm)管柱上进行逆相高效液相层析(HPLC)分析。使用65％CH3CN/H2O(1分钟)、65％至90％CH3CN(90分钟)、及90％至65％CH3CN(30分钟)的梯度，以每分钟3ml的流速且在254nm下侦测在C18 6μm19×300mm管柱上进行制备型HPLC。对于管柱层析而言，使用费舍尔硅胶(Fischer silica gel，100至200目(mesh))。使用的所有溶剂均为HPLC等级(飞世尔科技公司(Fisher Scientific))或分析等级(奥德里奇公司(Aldrich))。dl-杏仁酸是购自Aldrich。所有其他化学品是购自Aldrich或Fisher Scientific。
实施例1
通过dl-杏仁酸与浓硫酸在低温下直接反应来制备式(3a)的杏仁酸缩合聚合物。在-35℃下，在剧烈搅拌下一次性向含有浓H2SO4(256公克(g)，4000毫莫耳(mmol)，139ml)的装配有机械搅拌器的圆底烧瓶中添加dl-杏仁酸(30.4g，200mmol)。将所得反应混合物在-35℃下搅拌1小时且随后在室温下再搅拌8小时。接着将此反应混合物倾入含有3040ml冰水的锥形烧瓶中且搅拌1小时。分离出固体且经抽吸过滤、以水(3×50ml)洗涤且在减压下在真空干燥器中干燥12小时以产生呈奶白色(off white)固体状的(3a)(28.25g，100％产率)；熔点(mp)205-206℃。1H NMR(DMSO-d6):δ7.35-7.02(m,ArH),5.23(br s,CHOH),5.15-4.75(m,CHCO2H),3.41(br s,OH)。13C NMR(DMSO-d6):δ174.09,140.23,139.72,138.85,138.25,129.38,127.96,56.76。
实施例2
ESI-MS分析
由电喷洒游离(ESI)质谱法(MS)进一步证实式(3a)的结构。评估根据实施例1的程序制备的若干样品。如图1中所示，ESI质谱指示来自实施例1的产物具有134原子质量单位(amu)的重复单元的聚合物组合物，其对应于杏仁酸减去水的分子量。
实施例3
通过在-30℃(±5度)下进行聚合来达成式(3a)聚合物的第二次合成。将浓硫酸冷却至-30℃。在经一定时间段(约30分钟用于20公克反应)以等分试样形式向经冷却且搅拌的混合物中添加杏仁酸时，将温度维持在-30℃(±5度)。(杏仁酸/浓硫酸的比率为20公克/100ml)。随后搅拌反应混合物且维持在-30℃历时一小时，继而使温度缓慢升至室温且再搅拌12小时。随后将反应混合物倾至冰与DI水混合物(500公克/200ml)上/倾至其中。形成淡粉色沉淀物且接着经真空过滤、以水洗涤且随后再悬浮于200ml的DI水中。通过真空过滤收集沉淀物且通过在DI水(200ml)中重复悬浮洗涤，继而真空过滤直至洗涤水的最终pH在4与5之间。最终大块固体经隔夜风干。对于每20公克杏仁酸起始物质而言，反应产量提供约18公克式(3a)的聚合物产物。
实施例4
由式(3a)的聚合物制备式(5a)的酯衍生物。向式(3a)聚合物(5.36g，40mmol)于甲醇(200ml)中的透明溶液中添加1.0ml浓硫酸且在搅拌下，在回流温度下加热所得反应混合物，同时使用迪恩-斯达克阱(Dean-Starktrap)历时8小时移除水。在减压下移除溶剂且向残余物中添加二氯甲烷(200ml)。以10％NaHCO3溶液(3×30ml)洗涤反应混合物。以二氯甲烷(2×50ml)再萃取含水相。将经合幷的有机相以盐水(2×25ml)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且在旋转蒸发器中浓缩以产生呈白色固体状的式(5a)聚合物(5.78g，97.6％产率)；熔点(mp)125-126℃。1H NMR(CDCl3):δ7.26-6.96(m,ArH),5.30(s,CHOH),5.05-4.80(m,CHCO2CH3),3.76-3.46(m,OCH3)。
实施例5
HPLC与LCQ-APCI分析
由逆相HPLC及LCQ-APCI分析进一步证实式(5a)的结构，且因此证实式(3a)的结构。使用C18 4μm3.9×300mm管柱对实施例4的产物进行逆相高效液相层析(HPLC)分析提供图2中所示的HPLC层析图。
为证实由逆相HPLC获得的不同峰的结构，由液相层析四极-大气压力化学游离(LCQ-APCI)对实施例4的产物进行分析。图3显示各自代表具有148原子质量单位的重复单位的聚合物的个别峰。具体而言，图3中自上而下每一部分的母分子离子分别具有462.5、610.5、758.5、905.5、1054-1055、1202-1203、1350-1351、1498-1499、1646-1647、1794-1795、及1942-1943的质荷比(m/z)。该等峰分别对应于其中n＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、及11的式(5a)化合物。图4显示式(5a)的纯化合物(其中n＝3)的APCI-MS。如图5中HPLC层析图重叠所示，经由使用C18 6μm19×300mm管柱的制备型HPLC分离实施例4的产物的个别聚合物。
实施例6
将式(5a)的酯衍生物成功水解回式(3a)的聚合物。向式(5a)聚合物(444mg，3mmol)于水(10ml)中的搅拌悬浮液中添加NaOH(144mg，3.6mmol)于水(10ml)中的溶液且将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。此时，将化合物溶解于水中且获得透明溶液。向此溶液中添加浓HCl(1.0ml)且搅拌30min。分离出固体且经抽吸过滤、以水洗涤且在减压下、在真空干燥器中经CaCl2干燥以产生呈奶白色固体状的式(3a)聚合物(350mg，87.1％产率)；mp203-204℃。使所得产物经受ESI-MS分析，证实化合物的聚合组合物具有134原子质量单位的重复单元。
实施例7
制备具有式(7a)的式(3a)聚合物的钠盐形式。在室温下，在搅拌下将NaOH(9.24g，231mmol)于水(10ml)及乙醇(225ml)中的透明溶液逐滴添加至式(3a)聚合物(28.14g，210mmol)于乙醇(350ml)中的溶液中。将所得反应混合物在同一温度下搅拌1小时。分离出固体且经抽吸过滤、以乙醇(2×40ml)洗涤且在减压下在真空干燥器中经P2O5与CaCl2干燥以产生呈奶白色固体状的式(7a)聚合物(30.40g，92.2％产率)；mp320-321℃(d)。
实施例8
达成式(7a)的钠盐的第二次合成。将式(3a)的游离酸形式溶解于无水乙醇中(约20公克于300ml中)且过滤。随后在剧烈搅拌下逐滴添加氢氧化钠于水/无水乙醇中的饱和溶液直至pH为10至11。将细粉末沉淀物快速真空过滤且以无水乙醇重复洗涤直至洗涤液的pH为中性。即刻将所收集的固体转移至真空干燥器中进行干燥过夜(在真空下经H2SO4干燥24小时)，产生极细白色粉末。总产率为由约18公克式(3a)的起始聚合物获得约20.5公克式(7a)的盐。
实施例9
酸当量滴定
由酸当量滴定进一步证实式(7a)的结构，且因此证实式(3a)的结构。由已知方法制备盐酸(HCl)的约0.1当量(N)溶液且通过使用香草酚蓝指示剂滴定溶解于水中的碳酸钠样品来测定实际HCl浓度；所测定的HCl浓度为0.103N。由经校准的10.0毫升(ml)滴定管量测所使用滴定剂的体积。将式(7a)的钠盐溶解于10ml水中且以0.103N HCl滴定溶液直至持续粉红色。需要约0.94±0.01ml0.103N HCl来达成三种样品的终点，此指示每134单位质量存在一个游离羧酸根。该等结果与式(7a)的结构一致。此外，该等结果消除了产物是由杏仁酸羟基官能基与杏仁酸羧酸官能基反应形成酸催化聚酯所产生的聚酯化合物的可能性。
实施例10
超高磁场NMR分析
为证实本发明化合物的结构及立体化学复杂性，由超高磁场FT NMR分析对根据实施例5由逆相HPLC获得的不同峰进行分析。图5显示式(5a)化合物(其中n＝4)的梯度选择异核单量子相关实验(gradient selectedheteronuclear single quantum correlation experiment，gsHSQC)的部分。个别峰各自代表在特定化学位移下质子与碳之间的相关性。峰1(5.10-56.00ppm)代表H-C-OH相关性，而峰2(5.43-52.72ppm)代表H-C-CO2CH3。900MHz光谱仪在两个维度的解析力以及其敏感性使得CHOH峰(峰1)在质子光谱中其他信号存在下明确对准(如图5中光谱顶部的投影所示)。水平(碳)维度的解析指示峰2的分离图案为约1:2:1比率，此是所有立体异构形式的特征。
实施例11
MALDI-TOF分析
进一步证实式(3a)的结构且由基质辅助雷射脱附/游离飞行时间(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight，MALDI-TOF)质谱分析来确定本体聚合物组合物中的聚合物链分布。使用Applied Biosystems不锈钢样品盘且以3-吲哚丙烯酸(IAA)或2,5-二氢苯甲酸(2,5-DHB)作为基质对实施例3的产物进行MALDI-TOF分析提供图7中所示的质谱(插图中显示5200道耳顿(Da)与8000Da之间的光谱部分)。此MALDI-TOF结果证实，实施例3的产物是一般具有约4至约60个重复单元的式(3a)聚合物的组合物。图7显示个别峰各自代表具有134原子质量单位的重复单元的聚合物。具体而言，图7中自上而下每一部分的母分子离子具有558与7700Da之间的质荷比(m/z)。图7中所示的代表性峰包括(但不限于)：558.93、692.59、826.29、960.06、1093.76、1227.45、1361.08、1494.73、1628.39、1761.96、1895.59、2162.87、2430.14、2696.54、2964.38、3364.14、3765.36、4165.97、4565.15、4963.63、5367.30；以及在插图中为：5495.09、5637.66、5773.34、5903.60、6038.95、6170.94、6308.06、6433.03、6580.91、6701.36、6838.62、6960.89、7092.04、7219.46、及7362.96。
测定生物学活性
本发明的化合物及组合物在活体外(in vitro)针对HIV、HSV及淋病双球菌(N.gonorrhoeae)具有活性。本发明的化合物防止树突细胞传染HIV，树突细胞是初级HIV感染的重要标靶细胞。该等化合物及组合物在子宫颈分泌物存在下且在宽pH范围内在活体外保持抗病毒活性(HIV与HSV-2)。该等化合物及组合物抑制玻糖醛酸酶及精帽粒蛋白(acrosin)，诱发精子顶体(sperm acrosome)损失，且在兔模型中具避孕性。
实施例12
预防HIV与HSV感染及与逆转录酶抑制剂的协同作用材料及方法
杀微生物剂。在伊利诺大学芝加哥校区(University of Illinois Chicago(Chicago,IL))由研究者在局部避孕与预防疾病(Topical Prevention andConception of Disease，TOPCAD)计划中合成PPCM。0.4％及4％PPCM凝胶(及匹配安慰剂凝胶)由Yaso生物技术有限公司(Yaso Biotechnologies,Inc.)提供(Coppell,TX)。PMPA(替诺福韦)自吉利德科技公司(Gilead Sciences,Inc.)(Foster City,CA)获得，且UC-781自Biosyn有限公司(Biosyn,Inc.)(Philadelphia,PA)获得。
细胞及病毒培养。除非另外陈述，否则细胞及病毒自英国波特斯巴国家生物标准与控制研究所(National Institute for Biological Standards and Control,Potters Bar,United Kingdom)AIDS试剂项目获得。在补充有10％胎牛血清、2mM L-麸酰胺酸、100U/ml青霉素、及100μg/ml链霉素的杜贝卡式经改良依格培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium，DMEM)(完整DMEM)中培养ME-180细胞(一种子宫颈上皮细胞株(自维吉尼亚州马纳萨斯美国标准菌库(American Type Culture Collection,Manassas,VA)获得)及TZM-bl细胞(一种稳定表现CD4与CCR5且用于以萤光素酶作为受体定量分析HIV-1的HeLa细胞株)。在如同DMEM补充的RPMI1640(完整RPMI)中培养Vero细胞及T-细胞株PM-1与H9。Jurkat-Tat-CCR5细胞(一种经HIV-1tat基因及CCR5共同受体转染的T-细胞株，使其容许X4及R5病毒感染)是由QuentinSattentau(英国牛津，牛津大学William Dunn爵士病理学学院(Sir WilliamDunn School of Pathology,University of Oxford,Oxford,United Kingdom))提供且培养于补充有250μg/ml潮霉素B(对于Tat选择)及500μg/ml遗传霉素(Geneticin，用于CCR5选择)的完整RPMI中。稳定表现DC-SIGN(Raji/DCSIGN细胞)的Raji细胞及阴性对照细胞是由V.N.Kewal Ramani(马里兰州弗雷德里克美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,Frederick,MD))提供且在完整RPMI(补充有500μg/ml用于转染细胞的遗传霉素)中培养。每隔3至4天使所有细胞继代且培养于含有5％CO2的含湿气培育箱中。初级HIV-1分离株属于B与C分枝系，其是来自John P.Moore(纽约康乃尔大学威尔医学院(Weill Medical College,Cornell University,New York,NY))的馈赠。使实验室自适应性HIV-1菌株HIV-1RF(利用X4的菌株)与HIV-1BaL(利用R5的菌株)在PM-1细胞中生长，且在经0.2-_m过滤器(马萨诸塞州密理博公司(Millipore,MA))过滤后储存于-180℃下。
抗-HSV鼠模型。在感染前五天，以2mg/ml Depo-Provera处理小鼠。在第0天，以30微升(μl)的0.4％或4％PPCM凝胶或匹配的安慰剂凝胶处理小鼠，15分钟(min)后以20μl在PBS中或在以低STI风险自雄性获得的汇集(pooled)人类精浆中稀释的HSV-2(G)(1×105PFU)攻击。以0至4点等级(point scale)对小鼠感染后14天的疾病征象进行监控：0，无明显感染；1，阴道轻微发红；2，阴道及周围组织中度发红且肿胀；3，生殖器及周围组织严重发红、肿胀且脱毛；及4，伴有生殖器及周围组织严重发红、肿胀且脱毛的生殖器溃疡。对达到4级生殖器疾病或展现神经征象(后肢麻痹)的小鼠施以安乐死。
用于侦测HIV-1感染的萤光素酶检定。在各种浓度的PPCM单独存在或与逆转录酶(RT)抑制剂UC-781及PMPA组合存在下，使TZM-bl细胞暴露于103TCID50的HIV-1。在37℃下，使病毒及药物保留在培养物中历时48小时(h)，且随后通过以200μl PBS洗涤一次而移除。在以萤光素酶细胞培养物溶解试剂(普洛麦格，英国南安普顿(Promega,Southampton,United Kingdom))溶解细胞之后，测定溶解产物中的萤光素酶活性。
细胞模型中PPCM的抗-HIV活性。无细胞的HIV-1(BaL或RF)被捕获至涂布有针对人类HLA-DR的单株抗体的96孔培养盘上。通过洗涤移除未结合的病毒，且在37℃下以100μl连续稀释的PPCM处理固定病毒历时1h。为评估直接杀病毒活性，移除化合物且将培养盘以200μl PBS洗涤四次，之后添加标靶细胞(每孔4×104个Jurkat-Tat-CCR5细胞)。作为另一选择，不经移除化合物即添加细胞，或为评估细胞保护作用，使Jurkat-Tat-CCR5细胞(4×104个细胞/孔)暴露于U形底96孔培养盘中的相同浓度化合物且以相同方式洗涤，之后转移至具有固定病毒的培养盘中。通过在感染后7天时量测培养物上清液中的RT含量来评估病毒复制。
为评定针对与细胞相关的HIV-1的PPCM的活性，在37℃下在完整培养基中以200μg/ml丝裂霉素C处理长期受B分枝系分离株HIV-1RF、HIV-1IIIB或HIV-lBaL或分枝系C临床分离株Za003/97感染的PM-1或H9细胞，历时1h。将受感染细胞以50ml PBS洗涤两次，添加至96孔培养盘中(500个细胞/孔)、且以各种浓度的PPCM培育1h，之后每孔添加4×104个Jurkat-Tat-CCR5细胞。将共培养物在37℃下培育5天，且收集培养物上清液并在如前文量测RT活性之前储存于-20℃。
在细胞培养物中对HIV-1感染的PPCM抑制作用。PPCM可防止实验室自适应性及初级分枝系C与B HIV分离株感染TZM-bl指示细胞。在100μg/ml的浓度下(此是在施用0.4％或4％PPCM调配物之后在生殖道分泌物中应易于发现的浓度)，PPCM可完全阻断所有测试分离株的感染，在此剂量浓度下无细胞毒性。
组合研究。就50％抑制浓度(IC50)而言，以1:1比率合幷PPCM与RTI且在病毒抑制检定(萤光素酶检定)中作为以多种稀释度使用的单一药物处理。为确定在该等研究中应使用的化合物的比率，在单一药物存在下使TZM-bl细胞暴露于每一病毒分离株48h后测定IC50值。对于HIV-1RF与HIV-1BaL而言，PPCM/PMPA比率分别为1:13.213及1:0.015，而对于X4与R5病毒而言，PPCM/UC-781比率分别为1:0.055及1:0.015。并行地以相同浓度测试单一药物。
PPCM可保护经阴道受HSV-2攻击的小鼠。对雌性Balb/c小鼠以30μl的0.4％PPCM、4％PPCM或匹配的安慰剂凝胶进行预处理，且随后15分钟后以20μl在PBS或精液中稀释的1×105(LD90)剂量的HSV-2G进行接种。显示结果的幸存者是汇集自4次独立实验(n＝每次实验每组5至10只小鼠)。当病毒在PBS及精液中传递时，4％PPCM可显著保护小鼠(例如，分别为p<0.0001及p<0.0004，log等级测试)。0.4％PPCM可提供显著保护(例如，p<0.002)。
应了解，前文【实施方式】及随附实施例仅具说明性且不应视作对本发明范畴的限制，其仅由随附申请专利范围及其等效物定义。
对所揭示实施例的各种变化及修改将为熟习此项技术者显而易见。在不偏离本发明的精神及范畴下，可进行该等变化及修改，包括(不限于)与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间物、合成、组合物、调配物或使用方法相关的彼等变化及修改。

Claims (29)

1.一种化合物，其具下式(I)或其医药上可接受的盐，
其中，
R1、R2、及R3为各自独立选自由氢、甲基、及钠阳离子组成的群组；
R4为氢；
n为大于零的整数；以及
x、y、及z各自为0。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、及R3为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、及R3为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、及R3为钠阳离子。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为独立选自1至70的整数。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为独立选自10至22的整数。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I-A)，
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I-B)，
9.一种根据权利要求1的式(I)化合物的组合物。
10.一种根据权利要求2的式(I)化合物的组合物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，n的范围为自1至70，包含端点。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中，n平均为20。
13.根据权利要求10所述的组合物，具有600至6,000的分子量范围。
14.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，核磁共振(NMR)光谱特征为：13C NMR(DMSO-d6):δ174.09、140.23、139.72、138.85、138.25、129.38、127.96、及56.76。
15.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，核磁共振(NMR)光谱特征为：1H NMR(DMSO-d6):δ7.35-7.02(多重峰)、5.23(宽单峰)、5.15-4.75(多重峰)、及3.41ppm(宽单峰)。
16.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，熔点为203℃至206℃。
17.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，根据图1的电喷洒游离(ESI)质谱。
18.根据权利要求10的组合物，其特征在于，根据图7的MALDI-TOF质谱。
19.一种根据权利要求3的式(I)化合物的组合物。
20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，核磁共振(NMR)光谱特征为：1H NMR(CDCl3):δ7.26-6.96(多重峰)、5.30(单峰)、5.05-4.80(多重峰)、3.76-3.46(多重峰)。
21.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，熔点为125℃至126℃。
22.一种根据权利要求4的式(I)化合物的组合物。
23.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，熔点为320℃至321℃。
24.根据权利要求1所述的化合物，用于保护个人免于感染一性传染病。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中该性传染病是HIV/AIDS。
26.一种组合物，包含权利要求1所述的化合物、以及医药上可接受的载体。
27.一种权利要求1的化合物于制备药品的应用，其中该药品是用于保护个人免于经与体液接触而感染HIV/AIDS或HSV。
28.一种权利要求1的化合物于制备药品的应用，其中该药品是用于减低HIV/AIDS或HSV对人类传染风险。
29.根据权利要求27所述的应用，其中该药品是用于保护个人免于经与体液接触而感染HIV/AIDS。
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