CN103664997A - 从藤黄中提取的抗肿瘤化合物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从藤黄中提取的抗肿瘤化合物及其制备方法与用途。所述化合物制法为:(1)取藤黄药材用乙酸乙酯提取,提取物经硅胶柱色谱分离,石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱,得到11个组分A~K;(2)弃去油脂组分及藤黄酸组分,再经HPLC-PDA-MS去重复分析,得到重点组分C;(3)组分C再经硅胶柱色谱分离,75%~100%的乙腈洗脱,得到流分C2;(4)取C2经HPLC纯化,甲醇等度洗脱,得到本发明化合物。本发明所述化合物可用于肿瘤的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别涉及一种从中药材藤黄中提取分离的化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物,及使用所述化合物制备抗肿瘤药物的用途。
背景技术
藤黄为藤黄科植物藤黄(Garcinia hanburyi Hook f.)的树干被割伤后流出的胶状树脂,又名海藤、玉黄、月黄、腊黄等。原产东南亚,我国部分地区如云南、广西、广东等地有引种栽培。
藤黄始载于《海药本草》,其性寒,味酸、涩、辛,有毒,具有破血散结、解毒、止血、杀虫之功效,中医多用于治痈疽肿毒,顽癣恶疮,损伤出血,牙疳蛀齿,汤火伤。
目前,已报道从藤黄中共分离和鉴定了二十余个化合物,大多为含桥环的呫吨酮(xanthone)类化合物,即藤黄酸类、莫里林类、藤黄素类,以及藤黄醛、白桦脂酸等等多种化合物。
现代药理学研究表明,藤黄提取物具有广谱的抗菌活性,对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等有较强抑菌作用。而且,药理实验和临床经验证明,其具有抗肿瘤作用,能够有效抑制肿瘤增殖,对多种肿瘤有显著疗效。
发明人从藤黄中提取得到具有生物活性的本发明化合物,与藤黄酸相比具有更为优越的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明提供了一种从藤黄中提取分离的具有生物活性的式(1)化合物,并提供了该化合物的制备方法以及制备治疗肿瘤药物的用途。
式(1)化合物具有下式:
本发明还提供了该式(1)化合物的制备方法,具体步骤为:
(1)取藤黄药材用乙酸乙酯提取,提取物经硅胶柱色谱分离,石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱,得到11个组分A~K;
(2)弃去油脂组分及藤黄酸组分,经HPLC-PDA-MS分析,得到重点组分C;
(3)组分C再经硅胶柱色谱分离,乙腈梯度洗脱,每3min收集一个流分,合并第10份至第14份洗脱液,流速为8mL/min,得到流分C2;
(4)取C2经HPLC纯化,甲醇等度洗脱,得到式(1)化合物。
优选的,步骤(1)中石油醚-乙酸乙酯按体积比50~0:1的比例进行梯度洗脱;
更优选的,石油醚-乙酸乙酯分为六个梯度进行洗脱,分别为50:1,10:1,5:1,2:1,1:1,0:1。
优选的,步骤(3)中乙腈按浓度75%~100%的比例进行梯度洗脱
优选的,步骤(4)中甲醇的浓度为60%~95%;
更优选的,甲醇的浓度为70%~90%。
发明人通过理化性质和现代波谱学手段(1H-NMR(图2)、13C-NMR(图3)、HR-ESI-MS、1H-1H COSY和HSQC)对分离得到的化合物进行了结构鉴定,证实其为结构如式(1)所示的化合物。
在一个方面,本发明的式(1)化合物可以用于治疗肿瘤疾病。发明人发现本发明化合物对肿瘤细胞具有广谱的抑制活性。所述肿瘤疾病包括选自以下组成的群组:鼻咽癌、神经胶质瘤、肝癌、白血病细胞和前列腺癌。
另一个方面,本发明还提供了治疗肿瘤疾病的药物组合物,其包含治疗有效量的式(1)化合物,以及至少一种选自以下的医药学上可接受的非活性成分:医药学上可接受的稀释剂、医药学上可接受的赋形剂及医药学上可接受的载剂。
附图说明
图1为式(1)化合物结构式;
图2为式(1)化合物的1H-NMR谱;
图3为式(1)化合物的13C-NMR谱。
具体实施方式
化合物
式(1)化合物具有以下结构:
医药组合物/调配物
适合的投药路径包括(但不限于)经口、静脉内、直肠、气雾剂、非经肠、眼部、肺部、经粘膜、经皮、阴道、耳部、经鼻、肌肉内注射、皮下注射及局部投药。另外,仅举例来说,非经肠传递包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射,以及鞘内、直接室内、腹膜内、淋巴内及鼻内注射。
在某些实施例中,本文所述的化合物以局部而非全身性方式投与。在其它实施例中,本文所述的化合物以快速释放调配物形式、延长释放调配物形式或中间释放调配物形式提供。在其它实施例中,本文所述的化合物是局部投与。
在一些实施例中,本文所述的化合物经调配为医药组合物。在特定实施例中,医药组合物按常规方式,使用一种或一种以上生理上可接受的载剂来调配,所述生理上可接受的载剂包含赋形剂及助剂,其有助于将活性化合物加工为可用于制药的制剂。适当调配物依赖于所选投药途径。
医药组合物是指式(1)化合物与其它化学组分的混合物,所述化学组分如为载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂及/或赋形剂。在某些实施例中,医药组合物有助于向哺乳动物投与化合物。
在一些实施例中,本文所述的化合物经调配以供经口投药。本文所述的化合物以口服剂型调配,仅举例来说,所述口服剂型包括片剂、粉剂、药丸、糖衣锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液及其类似物。
在一些实施例中,所述医药组合物是片剂、胶囊、注射用粉针剂、注射剂、滴丸剂和缓释片剂。
在一个实施例中,将式(1)化合物调配于水溶液中。在特定实施例中,仅举例来说,水溶液选自生理相容性缓冲液,如汉氏液(Hank′s solution)、林格氏液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液。
在其它实施例中,式(1)化合物经调配用于经粘膜投药。在特定实施例中,经粘膜调配物包括适于欲渗透屏障的渗透剂。
在本文所述的化合物经调配用于其它非经肠注射的其它实施例中,适当调配物包括水性或非水性溶液。
在某些实施例中,通过混合一种或一种以上固体赋形剂与一种或一种以上本文所述的化合物,任选地研磨所得混合物并在必要时添加适合助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或药丸来获得用于经口使用的医药制剂。具体来说,适当赋形剂为填充剂,如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制剂,如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠;或其它物质,如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定实施例中,任选地添加崩解剂。仅举例来说,崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐,如海藻酸钠。
口服剂型还包括由明胶制成的配合插入胶囊,以及由明胶与增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。在特定实施例中,配合插入胶囊含有活性成分与一种或一种以上填充剂的混合物。仅举例来说,填充剂包括乳糖、如淀粉等粘合剂及/或如滑石或硬脂酸镁等润滑剂,及任选使用的稳定剂。在其它实施例中,软胶囊含有一种或一种以上溶解或悬浮于合适液体中的活性化合物。仅举例来说,适当液体包括一种或一种以上脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇。另外,任选地添加稳定剂。
在其它实施例中,式(1)化合物是局部投与。可局部投与的组合物包括溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药签、香膏、乳霜或软膏。
在其它实施例中,式(1)化合物经调配以供吸入投药。适于吸入投药的各种形式包括(但不限于)气雾剂、喷雾或粉剂。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。提供所述实例仅出于说明目的,且不欲限制本文提供的权利要求书的范围。
实施例1本发明式(1)化合物的制备方法
(1)用乙酸乙酯提取藤黄药材(乙酸乙酯和藤黄的重量比为15:1),提取物经硅胶柱色谱分离,石油醚-乙酸乙酯(50:1,10:1,5:1,2:1,1:1,0:1)六个梯度洗脱,流速为2mL/min,每30ml收集一个流分,每7份洗脱液合并,得到11个组分A~K;
(2)弃去油脂组分A和B及藤黄酸组分D和E后,再经HPLC-PDA-MS分析,得到重点组分C;
(3)组分C经反相RP-18色谱分离,75%~100%的乙腈梯度洗脱,每3min收集一个流分,合并第10份至第14份洗脱液,流速为8mL/min,得流分C2;
(4)取C2经HPLC纯化,甲醇等度洗脱,得到本发明式(1)化合物。
实施例2本发明式(1)化合物的结构鉴定
本化合物为黄色胶状物,1H NMR(300MHz,CDCl3)δH12.85(s,1H),7.45(d,J=7.0Hz,2H),6.63(d,J=10.0Hz,1H),5.52(d,J=10.0Hz,1H),5.21(t,J=7.0Hz,1H),4.84(t,J=7.0Hz,1H),4.22(d,J=12.0Hz,1H),4.04(d,J=12.0Hz,1H),3.50(dd,J=4.43,6.88Hz,2H),3.31(m,2H),2.61(d,J=7.83Hz,5H),2.51(d,J=9.42Hz,2H),2.34(dd,J=5.09,13.42Hz,3H),2.02(s,3H),1.77(s,3H),1.71(s,3H),1.67(s,3H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),1.29(s,3H),1.11(s,3H);13C NMR数据见表1;UV(MeOH)λmax363,314,273nm;HR-TOF-MS显示准分子离子峰m/z611.2626(calcd for C35H40O8Na,611.2611)。
表1式(1)化合物的核磁数据(13C(100MHz,CDCl3)NMR)
实施例3
式(1)化合物对人肺癌移植瘤的抑制作用
1.材料与方法
1.1受试物
式(1)化合物:10mg/ml,纯度98.2%,批号20100121,由中国科学院上海药物研究所制备。
酒石酸长春瑞滨注射液(盖诺):江苏豪森药业股份有限公司,批号100301。
生理盐水:山东鲁抗辰欣药业有限公司,批号1004234202.
藤黄酸:10mg/ml,纯度98%(经HPLC检测),批号20100819,由江苏康缘药业股份有限公司制备。
1.2移植瘤
人肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤,由人肺癌NCI-H460细胞株接种于裸小鼠皮下而建立。细胞接种量为3×106,接种形成移植瘤后再在裸小鼠体内传3代后使用。
1.3动物
雌性BALB/c裸小鼠,日龄35-40天,体重18-22g,由南京军区总医院动物实验科提供。每组动物数为阴性对照组12只,给药组6只。
1.4试验方法
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右,在无菌条件下,接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径,待肿瘤生长至100~300mm3后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法,动态观察被试药物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为每周3次,每次测量同时还需称鼠重。式(1)化合物静脉给药,给药剂量分均为12mg/kg、6mg/kg、3mg/kg,每周给三次。盖诺静脉给药10mg/kg,每周给两次,每次0.2ml,阴性对照组同时给等量生理盐水。
1.5检测指标及计算方法
(1)肿瘤体积(tumor volume,TV),计算公式为:
(2)相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV),计算公式为:
RTV=TVt/TV0
其中TV0为分笼给药时(即d0)肿瘤体积,TVt为每一次测量时的肿瘤体积。
(3)相对肿瘤增殖率T/C(%),计算公式为:
T/C(%)=TRTV/CRTV×100
TRTV:治疗组RTV;CRTV:阴性对照组RTV。
试验结果以相对肿瘤增殖率T/C(%)作为抗肿瘤活性的评价指标。
1.6统计方法
实验数据以平均值和标准差表示,统计方法采用t-检验。
2.结果
式(1)化合物对人肺癌NCI-H460的实验性治疗结果见表2。
式(1)化合物高剂量组静脉给药对人肺癌NCI-H460小鼠移植瘤有较好的生长抑制作用,最好T/C(%)为67.21;
中剂量组静脉给药6mg/kg对人肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤有一定的生长抑制作用,最好T/C(%)为68.77;
低剂量组静脉给药3mg/kg对人肺癌NCI-H460小鼠移植瘤有一定的生长抑制作用,最好T/C(%)分别为71.59;
盖诺静脉给药10mg/kg对人肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤有一定的生长抑制作用,最好T/C(%)为56.69;
藤黄酸静脉给药12mg/kg对人肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤有一定的生长抑制作用,最好T/C(%)为70.55。
表2式(1)化合物对人肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的实验治疗
d1分笼给药时间P给药组的RTV与空白组的RTV对比*:P<0.05**:P<0.01
实施例4本发明化合物的体外抗肿瘤作用
1.实验材料
1.1细胞株
U251:人神经胶质瘤细胞株,购自中国科学院细胞库;
K562:人白血病细胞株,购自中国科学院细胞库;
Du-145:人前列腺癌细胞株,购自中国科学院细胞库;
BEL-7402:人肝细胞癌细胞株,购自中国科学院细胞库;
CNE:人鼻咽癌细胞株,购自中国科学院细胞库。
1.2受试物与试剂
式(1)化合物:纯度98.2%,批号20100121,由中国科学院上海药物研究所制备;
0.25%胰蛋白酶-EDTA:美国GIBCO公司;
MTT溶液:购自北京斯百汇生物科技有限公司;
PBS缓冲液:吉诺生物医药技术有限公司;
二甲基亚砜(DMSO):分析纯。
1.3实验方法
1.3.1体外细胞培养
细胞经常规复苏后置于培养箱中在37℃,5%CO2及饱和湿度条件下培养,待细胞生长至指数生长期时,用0.25%胰蛋白酶-DTA消化法传代。吸除瓶内旧培养液,用PBS洗去残留培养液,再向瓶内加入适量消化液(0.25%胰蛋白酶-EDTA),使消化液浸没所有细胞表面,置37℃培养箱中孵育(时间视不同细胞而定),置显微镜下进行观察,发现胞质回缩、细胞间隙增大后,立即加入含血清的完全培养液终止消化,离心(1000rpm,5min)后去除上清液,用培养液重悬细胞后计数,以细胞数3×105~5×105cells/mL接种在新的培养瓶内,置于培养箱中以上述培养条件培养,2~3d传代一次。
1.3.2MTT法检测
细胞生长至指数生长期时,以0.25%胰蛋白酶-DTA消化,离心(1000rpm,5min),细胞沉淀用完全培养基调细胞数为2×104~3×104cells/mL,96孔培养版每孔接种190μL,在37℃,5%CO2及饱和湿度条件下培养,24h后加入式(1)化合物,使总体积为200μL,设6个复孔,对照孔加入PBS溶液,继续培养48h,再加入20μL浓度为5mg/mL的MTT,置于CO2培养箱37℃孵育,4h后弃去培养液,每孔加入150μL DMSO,振荡10min,置酶标分析仪中检测,测定各孔的OD值,计算抑制率。式(1)化合物对受试细胞株的IC50用SPSS11.5软件按机率单位加权回归法计算。
抑制率计算公式:
2.实验结果
实验结果显示(如表3),式(1)化合物对各受试肿瘤细胞均有抑制作用,其中人神经胶质瘤U251细胞株对药物的敏感性最高。
表3
实施例5片剂的制备
按照常规片剂的操作方法,以上混合均匀,湿法制粒,最后加入硬脂酸镁混合均匀压制成片剂,共50片,每片500mg。实施例6胶囊剂的制备
按照常规胶囊剂的操作方法,以上混合均匀,湿法制粒,灌装成胶囊,共90粒,每粒300mg。
实施例7滴丸剂的制备
式(1)化合物 10.0g
聚乙二醇6000 25.0g
将式(1)化合物粉碎过100筛,均匀加入已熔融的聚乙二醇6000基质中,搅拌30分钟至均匀,以二甲基硅油100为冷却剂,15-4℃梯度冷却,滴制成丸,离心去除表面冷却剂,即得滴丸1000丸。
实施例8注射用粉针剂的制备
式(1)化合物 1.0g
盐酸 适量
甘露醇 50.0g
按照常规冻干粉针的操作进行,式(1)化合物力800ml注射用水溶解,加入甘露醇,定容至1000ml,调节pH值至5.0-6.5之间,除菌过滤,冷冻干燥即得。
实施例9注射剂的制备
将式(1)化合物溶于无水乙醇,加入20%聚氧乙烯醚蓖麻油混匀,减压蒸发除去乙醇,加入适量注射用水混匀成澄清透明溶液,经微孔滤膜过滤,分装封口,流通蒸汽灭菌即得。
实施例10缓释片剂的制备
将式(1)化合物和聚维酮溶于少量乙醇中,减压蒸发乙醇,所得固体过100目筛;将上述固体与乳糖、羟丙甲纤维素过60目筛混匀,加入3%羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量制软材,过20目筛制粒,鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒,加入处方量的滑石粉,混匀,压片即得。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
2.一种医药组合物,其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物,以及至少一种选自以下的医药学上可接受的非活性成分:医药学上可接受的稀释剂、医药学上可接受的赋形剂及医药学上可接受的载剂。
3.根据权利要求2所述的医药组合物,其中所述医药组合物是片剂、胶囊、注射用粉针剂、注射剂、滴丸剂和缓释片剂。
4.根据权利要求1至3中所述的化合物或医药组合物的用途,其用于制备用于治疗肿瘤疾病的药物。
5.根据权利要求4所述的用途,所述肿瘤疾病选自以下组成的群组:鼻咽癌、神经胶质瘤、肝癌、白血病细胞和前列腺癌。
6.根据权利要求5所述的用途,所述肿瘤疾病为神经胶质瘤。
7.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法,其包括以下步骤:
(1)取藤黄药材用乙酸乙酯提取,提取物经硅胶柱色谱分离,石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱,得到11个组分A~K;
(2)弃去油脂组分及藤黄酸组分,经HPLC-PDA-MS分析,得到重点组分C;
(3)组分C再经硅胶柱色谱分离,乙腈梯度洗脱,每3min收集一个流分,合并第10份至第14份洗脱液,流速为8mL/min,得到流分C2;
(4)取C2经HPLC纯化,甲醇等度洗脱,得到式(1)化合物。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述步骤(1)中石油醚-乙酸乙酯按体积比50~0:1的比例进行梯度洗脱。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述石油醚-乙酸乙酯分为六个梯度进行洗脱,分别为50:1,10:1,5:1,2:1,1:1,0:1。
10.根据权利要求7所述的方法,其中所述步骤(3)中乙腈按浓度75%~100%的比例进行梯度洗脱。
11.如权利要求7所述的方法,其中所述步骤(4)中甲醇的浓度为60%~95%。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述甲醇的浓度为70%~90%。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述甲醇的浓度为85%。
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PB01 | Publication | ||
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20140326 |