CN104174039A - 纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面修饰方法及磁性纳米材料 - Google Patents
纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面修饰方法及磁性纳米材料 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及“纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面修饰方法及磁性纳米材料”，属于医药技术领域。本发明采用微乳液法，在表面活性剂NP-5与环己烷的体系中加入15nm左右的四氧化三铁超顺磁纳米颗粒，在30％氨水的体系中引入TEOS以形成二氧化硅包裹的四氧化三铁超顺磁颗粒，随后对纳米颗粒进行氨基改性，采用共价作用引入近红外功能团和聚乙二醇巯基功能团。该方法包括纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒的制备，磁性二氧化硅微球表面近红外功能团、胺基化以及聚乙二醇巯基化修饰。以该方法制备出的磁性纳米材料可根据不同的大小分子化学物质，蛋白质，短肽，抗体和放射性元素等结合用于多模态成像，实现对疾病的诊断治疗与监测。
Description
技术领域
本发明属于材料合成以及应用领域，涉及一种用于分子成像的多功能纳米材料的制备方法，具体涉及一种表面修饰的纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒的制备方法。
背景技术
多模态分子成像技术是在单一成像技术基础上发展起来的以小分子化学物质，短肽，蛋白质，抗体以及大分子等靶向基团为功能团的多功能显影技术。随着过去的数十年内纳米技术取得的长足的进步，多模态分子成像技术也随之共同发展。可用于核磁共振成像的纳米四氧化三铁的超顺磁纳米材料其特点在生物医药，生物分离，磁流体，光催化等方面得到了广泛的应用，成为磁性纳米材料的研究热点。四氧化三铁纳米颗粒是一种热门的磁性材料，但是，由于纳米颗粒本身具有较大的表面积以及较高的表面能，再加上磁性颗粒之间存在偶极相互吸引作用的影响，因此较无磁性的纳米颗粒更容易在分散液中发生团聚和沉降。在查阅了大量文献的基础上，发现在四氧化三铁表面包覆上一些无机惰性材料(如二氧化硅，金等)或者有机高分子聚合物(如壳聚糖，聚苯乙烯等)可以使四氧化三铁有效的分散在溶液体系中，提高分散稳定性，同时具有良好的水溶性或者油溶性。
纳米二氧化硅无毒，无味，无污染，其微结构呈无定形的絮状或网状，是应用较多的纳米材料。如果通过对纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面再次改性，使该壳核颗粒具有更多的功能。常规的实心二氧化硅包裹四氧化三铁没有靶向性，性质稳定，难以进行更近一步功能化反应。随着医学的发展，对纳米材料的功能化要求越来越多。能以快速的方法将纳米材料结合带有功能性的短肽/蛋白质/抗体/药物等，将是纳米材料不断发展的目标之一。
发明内容
针对上述领域中的需求，本发明提供一种纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面修饰方法，经修饰后的得到的磁性纳米材料可用于多模态正电子发射成像计算机断层扫描/核磁共振/近红外(PET/MIR/NIR)成像。
纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面修饰方法，包括如下顺序步骤：
(1)制备纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒，所述核为四氧化三铁，所述壳为二氧化硅，(2)在颗粒表面进行氨基改性，
(3)近红外功能团的修饰，
(4)带巯基的聚乙二醇修饰，
所述步骤(2)中氨基改性剂为APS，所述步骤(3)中修饰剂为红外修饰染料，所述步骤(4)的修饰剂为SCM-PEG5k-Mal。
所述步骤(2)的方法为将APS、纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒加入到无水乙醇中，搅拌，80-90度下反应时间48小时，所述APS的浓度为每20ml无水乙醇反应体系加入1ml APS。
所述步骤(3)的方法为将氨基改性后的纳米颗粒，溶解于pH7-8的水溶液环境中，调节pH到8.5，再加入红外修饰染料，室温反应2小时，离心分离产物，水洗至pH7-8即可。
所述pH7-8的水溶液为0.1M碳酸钠溶液，所述红外修饰染料为800CW&800ZW，其浓度为5mg/mL。
所述步骤(4)的方法为将步骤(3)得到的纳米颗粒溶解于pH7-8的水溶液中，加入SCM-PEG5k-Mal，室温反应1小时候，离心，超纯水清洗一遍后获得终产物。
所述SCM-PEG5k-Mal的浓度为100ul水溶液体系加入5mg的SCM-PEG5k-Mal，所述离心为转速3000转/分钟，离心时间60分钟。
所述纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒的制备方法为：采用微乳液法，在表面活性剂NP-5与环己烷的体系中加入10-15nm的四氧化三铁超顺磁纳米颗粒，再体系中加入30％氨水，使体系呈弱碱性，再往体系中引入正硅酸乙酯TEOS以形成二氧化硅包裹的四氧化三铁超顺磁颗粒。
上述任一方法得到的纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面修饰的磁性纳米材料。
本发明方法修饰得到的磁性纳料材料，其分散稳定性好，具有良好的水溶性和油溶性样品放置冰箱一个月，无沉淀，颜色均匀；一个月之后的样品注入小鼠体内，靶向效果一致。以该方法制备出的磁性纳米材料可与不同的大小分子化学物质，蛋白质，短肽，抗体和放射性元素等结合用于多模态成像，实现对疾病的诊断治疗与监测。
附图说明
图1本发明的磁性纳米材料的制备过程，
图2纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒修饰前的扫描图
图3纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒修饰后的扫描图
图4纳米材料携带近红外染料前后进行近红外扫描图
图5磁颗粒白光照与MRI扫描图对应图
图6T2值
图7流式细胞仪检测颗粒功能化前后体外与MKN45胃癌细胞株的结合能力
图8激光共聚焦再次验证800ZW-SPIONdSiO2-YY146的靶向性
图9将功能化后的纳米颗粒用于MRI扫描
图10建立皮下胃癌MKN45移植瘤，进行抗体标记后近红外扫描
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1制备磁性纳米颗粒
(800CW,800ZW是Li-Cor公司一种红外修饰染料的商品名，其它也均为市售产品)
制备工艺过程见图1。
1、纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面修饰方法，包括如下顺序步骤：
(1)制备纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒，核为四氧化三铁，壳为二氧化硅，
(2)在颗粒表面进行氨基改性，
(3)近红外功能团的修饰，
(4)带巯基的聚乙二醇修饰，
2.纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒的制备：
1)1.2mL NP-5(表面活性剂)滴加加入40ml环己烷中(无水无酒精环境)，磁力搅拌40min，搅拌不要太快，搅拌子不要露出液面，斡旋最低处离搅拌子大概整个液面的1/2处。(三口瓶中操作)
2)SPION(磁颗粒油酸，10nm)环己烷溶液样品0.2mL(浓度未知)--根据实际情况调整加入到NP-5/环己烷体系中，密封搅拌2h；
3)0.28ml30％氨水逐滴加入混合液(氨水不要加的太快，逐滴加入)，密封搅拌2h；
4)TEOS以400uL/h的速率引入体系中；注射泵注射时间为2h，一共加入800uL的TEOS。室温磁力搅拌48h；
5)40小时发现沉淀，立即终止反应，开始离心清洗。这次未加甲醇，直接无水乙醇清洗三次；
6)倒掉上清液，加入20ml无水乙醇，接着超声再次分散磁颗粒，对光观察有点浑浊，清洗干净的感觉是澄清的，因此需要继续清洗。接着放入超声盘中超声30min，离心10000╳20min，倒掉上清，重复上面的步骤直至澄清。用绝对乙醇清洗多次后获得纳米二氧化硅/ 四氧化三铁壳核颗粒。
3.所述步骤(2)中氨基改性剂为APS，按照20ml无水乙醇+1mlAPS的体系进行反应，反应时间48小时。将纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒分散在20ml的绝对乙醇中，加入1ml的APS，在86-90度下反应48h，95％乙醇清洗三次，每次21min，10000转，然后将产物分散在Ph8-8.5的水中(10ml水+150ul0.1M NaOH)。完成氨基改性。此步骤结果可以通过氨基定量检测获得氨基化程度。
4、步骤(3)中的红外改性：将氨基改性后的纳米颗粒，溶解于pH7-8的水溶液环境中，调节pH到8.5，再加入800CW&800ZW，室温反应2小时，离心分离产物，水洗至pH7-8即可。
5.将步骤(3)获得的产物溶解于pH7-8的水溶液中，加入SCM-PEG5k-Mal(浓度为100ul水溶液体系加入5mgSCM-PEG5k-Mal)室温反应1小时候，离收，离心为转速3000转/分钟，离心时间60分钟，超纯水清洗一遍后获得终产物。(颗粒修饰前后对比见图2、3所示)图2、图3表明，修饰前，纳米材料分散均一，实心以及核壳结构明显；修饰后颗粒分散均一，核壳结构依然存在。
检测:
氨基定量法检测壳核结构表面氨基，步骤如下：
1取出1ml产物，13000转离心20分钟
2.加入75微升苯酚溶液，100微升氰化钾以及75微升茚三酮
3.超声溶解混合物，放入一个15ml离心管中
4.准备100度水浴锅，将15ml离心管放入
5.当溶液变为深蓝色就将证明有足够氨基
6.将变成深蓝色溶液取出，加入4.75ml的60％乙醇致终溶液量为5ml，进行吸收光570纳米检测，对照组选用无纳米材料全溶液
按照公式计算氨基浓度：氨基浓度(nmol/ml)＝[(样品吸收光-0.036)x5x1000/15000]x1000。合成后放置于PBS溶液中待用，可以4度冰箱避光保存3个月不变形。说明磁性纳米颗粒的稳定性非常好.
应用例
1.1单克隆抗体检测(单克隆抗体为抗CD146抗体)
(a)将抗体巯基化，具体步骤为取500ul(5mg/mL,～17nmol)单克隆抗体，调节pH值至8.5-9.5通过0.1M碳酸钠(Na2CO3)，加入巯基供体试剂Traut’s reagent,室温反应2小时候PD10柱子纯化；
(b)纯化步骤为：20mL PBS溶液清洗柱子四遍，上样550ul后，再加入2.5mL PBS溶液，收集1.5mL溶液，产物浓度为2mg/mL；
(c)产物浓缩：Millipore离心管，5000转/分钟，15分钟离心后，倒置离心5分钟，收集700ul产物，浓度约为4mg/mL；
(d)将抗体与磁性纳米材料1:25比例进行反应：50ul磁性纳米颗粒，加入20ul(0.1mg)巯基保护剂TCEP，接着加入200ul巯基化后的抗体，室温反应8小时或者低温过夜反应；
(e)低速离心分离产物，3000转/分钟，60分钟，清洗一次后再次溶解于200ul PBS溶液中，产物可直接进行MRI/NIR扫描；
图4纳米材料携带近红外染料前后进行近红外扫描图，右侧为添加近红外染料前，左侧为成功添加近红外染料后。
图5磁颗粒白光照与MRI扫描图对应图，上图为白光图：纳米颗粒颜色随着浓度增加，颜色增加；下图为MRI与上图白光进行对比：T2成像结果，随着纳米颗粒的浓度增加，颜色增加。图6是实测纳米样品的铁浓度与MRI的值成线性比，磁颗粒浓度与MRI扫描结果一致。
同样的方法可用于蛋白质，放射性元素，小分子物质的结合,进行检测。
1.1.2胃癌细胞检测
将1.1中制备的磁性材料与单克隆抗体结合产物实体检测：
800ZW-SPIONdSiO2-YY146与胃癌MKN45(CD146阳性)细胞孵育30分钟后，PBS清洗三次，每次2000转/min离心，重悬后进行FACS检测见图7：a.全细胞FACS分布；b.选择细胞群进行分析.c.Control组为近红外阴性组.d.八项组：40.08％的细胞成功被标记近红外R；e.阻断组:在磁颗粒800ZW-SPIONdSiO2-YY146与细胞反应前20分钟添加了10被浓度单克隆抗体YY146，随后纳米材料与细胞的结合率迅速降低至7.532％，此步骤说明携带有单克隆抗体YY146的纳米材料是与肿瘤细胞结合的关键点而不是非特异性靶向；f.对照组:不带有单克隆抗体的纳米材料具有17.4839％的非特异性结合能力。
图8激光共聚焦继续对上述产物进行检测：CD146红色荧光，Herchest对核染色，随后调节相同曝光强度，相同通道，蓝色代表细胞核，红色为CD146，可明显看到功能化后的纳米颗粒能够与胃癌细胞株有效地结合，而对照组以及非功能化组很难见到近红外信号。
图9将功能化后的纳米颗粒用于MRI扫描：肿瘤区域T24-24小时之间出现信号减低24小时成像明显看到信号减弱。48小时几乎看不到任何信号减低。
图10建立皮下MKN45移植瘤，进行抗体标记后近红外扫描，功能化后阳性组具有肿瘤靶向性，抗体拮抗组发现，肿瘤区域的信号明显减弱，而非靶向组在肿瘤区域从24h时间点 后就很难看到信号在肿瘤区域的聚集，大部分应光信号集中在肝脏，不具有靶向性。
1.2放射性元素标记
(a)将抗体巯基化，具体步骤为取500ul(5mg/mL,～17nmol)单克隆抗体，调节pH值至8.5-9.5通过0.1M碳酸钠(Na2CO3)，加入巯基供体试剂Traut’s reagent,室温反应2小时候PD10柱子纯化；
(b)纯化步骤为：20mL PBS溶液清洗柱子四遍，上样550ul后，再加入2.5mL PBS溶液，收集1.5mL溶液，产物浓度为2mg/mL；
(c)产物浓缩：Millipore离心管，5000转/分钟，15分钟离心后，倒置离心5分钟，收集700ul产物，浓度约为4mg/mL；
(d)将步骤(3)获得的带有近红外染料标记的胺基化的纳米材料进行放射性元素螯合前修饰，具体步骤为：称取1mg螯合剂NOTA-SCN(分子量559.9)，溶解于200ul的二甲基亚砜(DMSO)里得到终浓度为5mg/mL的产物；以1:5的比例取产物5ul加入到步骤(3)的溶液中，室温反应1-2小时后低速离心，清洗一遍，再次溶解于100ul PBS中备用；
(e)每100ul水溶液体系加入5mg SCM-PEG5k-Mal，室温反应1小时候低速离心3000转/分钟，60分钟，超纯水清洗一遍后获得终产物；
(f)将产物再次分散于100ul超纯水中，调节pH7-8；
(g)将巯基化抗体与纳米材料1:25比例进行反应：50ul近红外/长链巯基化纳米颗粒，加入20ul(0.1mg)巯基保护剂TCEP，接着加入200ul巯基化后的抗体，室温反应8小时或者低温过夜反应；
(h)低速离心分离产物，3000转/分钟，60分钟，清洗一次后再次溶解于200ul PBS溶液中，此产物可直接进行MRI/NIR扫描；
(i)将上述溶液以1ug抗体：25uci同位素铜64进行反应，醋酸钠将反应溶液调平350-500ul体系，调节pH值至5，37度水浴振荡反应30分钟后PD10柱子纯化，获得可进行PET扫描终产物。
Claims (9)
1.纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面修饰方法，包括如下顺序步骤：
(1)制备纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒，所述核为四氧化三铁，所述壳为二氧化硅，(2)在颗粒表面进行氨基改性，
(3)近红外功能团的修饰，
(4)带巯基的聚乙二醇修饰，
所述步骤(2)中氨基改性剂为APS，所述步骤(3)中修饰剂为红外修饰染料，所述步骤(4)的修饰剂为SCM-PEG5k-Mal。
2.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(2)的方法为将APS、纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒加入到无水乙醇中，搅拌，80-90度下反应时间48小时，所述APS的浓度为每20ml无水乙醇反应体系加入1ml APS。
3.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(3)的方法为将氨基改性后的纳米颗粒，溶解于pH7-8的水溶液环境中，调节pH到8.5，再加入红外修饰染料，室温反应2小时，离心分离产物，水洗至pH7-8即可。
4.根据权利要求3所述的方法，所述pH7-8的水溶液为0.1M碳酸钠溶液，所述红外修饰染料为800CW&800ZW，其浓度为5mg/mL。
5.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(4)的方法为将步骤(3)得到的纳米颗粒溶解于pH7-8的水溶液中，加入SCM-PEG5k-Mal，室温反应1小时候，离心，超纯水清洗一遍后获得终产物。
6.根据权利要求5所述的方法，所述SCM-PEG5k-Mal的浓度为100ul水溶液体系加入5mg的SCM-PEG5k-Mal，所述离心为转速3000转/分钟，离心时间60分钟。
7.根据权利要求1所述的方法，所述纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒的制备方法为：采用微乳液法，在表面活性剂NP-5与环己烷的体系中加入10-15nm的四氧化三铁超顺磁纳米颗粒，再体系中加入30％氨水，使体系呈弱碱性，再往体系中引入正硅酸乙酯TEOS以形成二氧化硅包裹的四氧化三铁超顺磁颗粒。
8.权利要求1-7任一方法得到的纳米二氧化硅/四氧化三铁壳核颗粒表面修饰的磁性纳米材料。
9.权利要求8所述的磁性纳米材料在疾病诊断治疗与监测的药物中应用。
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| CN104174039B (zh) | 2017-02-15 |
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