CN104173298A - 林可霉素冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及林可霉素冻干粉针，由下述原料制成：30g林可霉素、17g枸橼酸钠、25g甘氨酸、45g聚乙二醇2000、10g葡萄糖、2000ml注射用水；调pH至6.7～6.9。

Description

林可霉素冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明涉及林可霉素冻干粉针及其制备方法。
背景技术
林可霉素，英文名Lincomycin。作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。化学名：6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6，8-二脱氧-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物。林可霉素为白色结晶性粉末；有微臭或特殊臭；味苦。林可霉素在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。林可霉素作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。林可霉素一般系抑菌剂，但在高浓度下，对高度敏感细菌也具有杀菌作用。
林可霉素口服可自胃肠道吸收，不为胃酸灭活，空腹口服仅20～30％被吸收，进食后服用则吸收更少。吸收后除脑脊液外，广泛及迅速分布于各体液和组织中，高浓度见于肾、胆汁和尿液。注射给药后在眼中可达有效浓度。可迅速经胎盘进入胎儿循环，在胎血中的浓度可达母血药浓度的25％。蛋白结合率为77～82％。林可霉素主要在肝中代谢，某些代谢物具有抗菌活性，儿童的代谢率较成人为高。T1/2为4～5.4小时。肾功能减退时，T1/2为10～13小时；肝功能减退时，T1/2则为9小时。血药浓度达峰值时间，口服为2～4小时，肌注0.5小时，静注后即刻。可经肾、胆道和肠道排泄，口服后40％以原形随粪便排出，也可分泌入乳汁中。林可霉素不为血或腹膜透析所清除，术后无需加用。
林可霉素临床主要用于敏感金葡菌等革兰阳性球菌和厌氧菌所致呼吸道感染、骨髓炎、关节及皮肤软组织感染、胆道感染、菌血症等。
发明内容
现有的林可霉素注射液存在运输不便，产品稳定性差，有关物质含量高的缺点。为了克服这些缺点，本发明提供一种稳定的林可霉素冻干粉针及其制备方法，所述林可霉素冻干粉针辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。
本发明提供一种林可霉素冻干粉针，其中活性成分为林可霉素。
本发明提供一种林可霉素冻干粉针，其中包括林可霉素、枸橼酸钠和甘氨酸。
本发明提供一种林可霉素冻干粉针，其中包括林可霉素、枸橼酸钠、甘氨酸和聚乙二醇2000。
本发明提供一种林可霉素冻干粉针，由下述原料制成：30g林可霉素、17g枸橼酸钠、25g甘氨酸、45g聚乙二醇2000、10g葡萄糖、2000ml注射用水；调pH至6.7～6.9。
本发明还提供了上述林可霉素冻干粉针的制备方法：
1、取处方量的枸橼酸钠和甘氨酸，加50％量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的林可霉素加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇2000和葡萄糖，加40％量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸(优选1mol/L的盐酸)调PH至4.0～4.5。
3、将1、2溶液合并，加注射用水至全量，用PH调节剂(优选1mol/L的氢氧化钠溶液)调PH至6.7～6.9，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌。
4、将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。
发明人吃惊地发现，使用特定量的枸橼酸钠和甘氨酸的组合，并且特定量的使用聚乙二醇2000而不是其他分子量的聚乙二醇作为冻干支持剂，制备得到的林可霉素冻干粉针剂稳定性高，有关物质含量少。并且，本发明的林可霉素冻干粉针辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。
具体实施方式
以下试验进一步说明本发明：
实施例1：
林可霉素：30g
枸橼酸钠和甘氨酸：17g枸橼酸钠+25g甘氨酸
聚乙二醇2000：45g
葡萄糖：10g
PH调节剂：适量
注射用水：2000ml
工艺：
1、取处方量的枸橼酸钠和甘氨酸，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的林可霉素加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇2000和葡萄糖，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至4.0～4.5。
3、将1、2溶液合并，加注射用水至全量，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.7～6.9，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。
对照实施例1：
林可霉素：30g
枸橼酸钠和甘氨酸：17g枸橼酸钠+25g甘氨酸
葡萄糖：10g
PH调节剂：适量
注射用水：2000ml
工艺：
1、取处方量的枸橼酸钠和甘氨酸，加80％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的林可霉素和葡萄糖加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调PH至6.7～6.9，加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。
对照实施例2：
林可霉素：30g
聚乙二醇2000：45g
葡萄糖：10g
PH调节剂：适量
注射用水：2000ml
工艺：
1、取处方量的聚乙二醇2000和葡萄糖，加80％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至4.0～4.5。取处方量的林可霉素加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、加注射用水至全量，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调PH至6.7～6.9，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。
对照实施例3：
林可霉素：30g
枸橼酸钠和甘氨酸：17g枸橼酸钠+25g甘氨酸
聚乙二醇800：45g
葡萄糖：10g
PH调节剂：适量
注射用水：2000ml
工艺：
1、取处方量的枸橼酸钠和甘氨酸，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的林可霉素加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇800和葡萄糖，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至4.0～4.5。
3、将1、2溶液合并，加注射用水至全量，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.7～6.9，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。
对照实施例4：
林可霉素：30g
枸橼酸钠：17g
聚乙二醇2000：45g
葡萄糖：10g
PH调节剂：适量
注射用水：2000ml
工艺：
1、取处方量的枸橼酸钠，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的林可霉素加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇2000和葡萄糖，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至4.0～4.5。
3、将1、2溶液合并，加注射用水至全量，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.7～6.9，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。
对照实施例5：
林可霉素：30g
乳酸：17g
聚乙二醇2000：45g
葡萄糖：10g
PH调节剂：适量
注射用水：2000ml
工艺：
1、取处方量的乳酸，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的林可霉素加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇2000和葡萄糖，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至4.0～4.5。
3、将1、2溶液合并，加注射用水至全量，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.7～6.9，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。
对照实施例6：
林可霉素：15g
枸橼酸钠和甘氨酸：5g枸橼酸钠+15g甘氨酸
聚乙二醇2000：30g
葡萄糖：20g
PH调节剂：适量
注射用水：2000ml
工艺：
1、取处方量的枸橼酸钠和甘氨酸，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的林可霉素加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇2000和葡萄糖，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至4.0～4.5。
3、将1、2溶液合并，加注射用水至全量，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.7～6.9，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。
对照实施例1-6与实施例1相比，采用的辅料或用量发生了变化，具体总结如下：
表1.
组别 辅料及用量变化说明
实施例1 -
对照实施例1 无聚乙二醇2000
对照实施例2 无枸橼酸钠和甘氨酸
对照实施例3 采用聚乙二醇800替代聚乙二醇2000
对照实施例4 无甘氨酸
对照实施例5 枸橼酸钠和甘氨酸调整为乳酸
对照实施例6 各成分类型不变，用量改变
将上述7个实施例制得的产品放置于60℃恒温恒湿箱中，于第5、10天取样检定，结果与0天比较：
有关物质、含量按高效液相色谱法测定(见表2)。
表2
结果表明：实施例1与对照实施例1-6比较，pH、有关物质、含量稳定性有明显的优势，特定量的枸橼酸钠、甘氨酸和聚乙二醇2000的联合使用较单独使用有明显的优势。
将本发明实施例1制备的林可霉素冻干粉针和对照实施例1-6进行长期稳定性考察(25℃±2℃，RH60％±10％)，结果见表5：
表5
结果表明：本发明制备的林可霉素冻干粉针(实施例1)和对照实施例1-6相比，加速试验和长期试验均显示实施例1的林可霉素冻干粉针具有明显优异的稳定性。

Claims (4)

1.一种林可霉素冻干粉针，其中活性成分为林可霉素。
2.如权利要求1所述的一种林可霉素冻干粉针，其中包括林可霉素、枸橼酸钠和甘氨酸。
3.如权利要求1或2所述的一种林可霉素冻干粉针，其中包括林可霉素、枸橼酸钠、甘氨酸和聚乙二醇2000。
4.一种林可霉素冻干粉针，由下述原料制成：30g林可霉素、17g枸橼酸钠、25g甘氨酸、45g聚乙二醇2000、10g葡萄糖、2000ml注射用水；调pH至6.7～6.9。
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