CN104144999A

CN104144999A - 羟基氨基聚合物及其在聚脲聚氨酯组织粘合剂中的用途

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Publication number: CN104144999A
Application number: CN201280063350.1A
Authority: CN
Inventors: H.赫克罗特; C.埃格特; J.霍夫曼; K.洛伦茨; E.布罗内; H.内夫茨格
Original assignee: Medical Adhesive Revolution GmbH
Current assignee: Adhesys Medical GmbH
Priority date: 2011-12-20
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2014-11-12
Anticipated expiration: 2032-12-17
Also published as: JP5873931B2; US9580540B2; US9757492B2; EP2794798B1; HK1201550A1; JP2015509117A; EP2794798A1; ES2560031T3; US20140341835A1; CN104144999B; US20170119921A1; WO2013092506A1; DK2794798T3

Abstract

本发明涉及用于制备羟基氨基聚合物的方法，所述方法包括如下步骤：a)带有至少一个泽列维季诺夫活性H原子的H官能的起始剂化合物与不饱和的环状羧酸酐和至少一种环氧烷化合物反应用于获得带有羟基的预聚物，b)伯胺和/或氨加成到根据步骤a)得到的带有羟基的预聚物的双键上用于获得羟基氨基聚合物，其中在所述羟基氨基聚合物中加成的氨基与羟基之比为至少0.6。另外，本发明涉及一种通过根据本发明的方法得到的羟基氨基聚合物，以及含有所述羟基氨基聚合物的聚脲聚氨酯体系。

Description

羟基氨基聚合物及其在聚脲聚氨酯组织粘合剂中的用途

本发明涉及一种用于制备羟基氨基聚合物的方法、根据该方法可以得到的羟基氨基聚合物以及含有所述羟基氨基聚合物的聚脲聚氨酯体系。

组织粘合剂以各种形式市购可得。这包括氰基丙烯酸酯Dermabond^?(辛基-2-氰基丙烯酸酯)和Histoacryl Blue^?(氰基丙烯酸丁酯)。然而，氰基丙烯酸酯要求干燥的亚表面用于有效粘合。在严重出血的情况下这些类型的粘合剂就会失效。

生物粘合剂如BioGlue^?，戊二醛与牛血清白蛋白的混合物，各种胶原和明胶-基体系(FloSeal^?)以及纤维蛋白粘合剂(Tissucol)都可作为氰基丙烯酸酯的替代物。这些体系的主要作用是停止出血(止血)。除了成本高之外，纤维蛋白粘合剂还具有粘合强度相对较弱和快速分解的特征，使得它们只能用于在非伸展性组织上的不太严重的损伤。胶原和明胶-基体系如FloSeal^?只用于达到止血。另外，由于纤维蛋白和凝血酶是由人类材料中提取和胶原与明胶是从动物材料中提取，所以一直存在生物系统感染的风险。另外，生物材料必须冷藏储存，因此它们不能用于急救护理中，如灾区、军事等。在此情况下，外伤性损伤可以用QuikClot^?或QuikClot ACS+?处理，它们是矿物质颗粒，在急救中施加到伤口上并通过除去水产生血凝固。QuikClot?产生高度的放热反应，这会导致烧伤。QuikClot ACS+? 是里面埋入了盐的纱布。所述体系必须紧压在伤口上以停止出血。

WO 2009/106245 A2中已知了作为组织粘合剂的聚脲聚氨酯体系的制备和使用。其中公开的体系包含至少两种组分。所述组分是指氨基官能的天冬氨酸酯和异氰酸酯官能的预聚物，可以通过脂族多异氰酸酯与聚酯多元醇反应得到。所描述的双组分聚脲聚氨酯体系可以用作用于封闭人和动物细胞结构中的伤口的组织粘合剂。由此可以达到非常积极的粘合效果。

为了确保所述聚脲聚氨酯体系的两种组分可以良好地混合，所述组分在23℃的粘度可能的话应当小于10.000mPas。带有的NCO官能度小于3的预聚物具有相应低的粘度。如果使用所述预聚物，则需要使用氨基官能度大于2的天冬氨酸酯作为第二组分，因为否则的话不能产生聚合物网络。然而，为了所述聚脲聚氨酯体系或由其组成的粘合剂连接具有需要的机械性能，如弹性和强度，这是必需的。另外，使用二官能天冬氨酸酯存在缺点，即：硬化时将花费长达24小时，其中聚脲聚氨酯体系在此时间后在许多情况下本身保持发粘，即：它不是“粘性消除”的。另外，所得到的粘合剂主要设计用于表面应用并且短时间内，例如6个月或更短的时间内在体内不是生物可降解的。然而，对于体内的应用来说，粘合剂体系应当满足此要求。

WO 2010/066356中已知了用于医疗应用的粘合剂体系，其中异氰酸酯封端的预聚物与仲二胺反应或硬化。在此情况下也发生关于WO 2009/106245 A2已经提到的缺点。

另外，已知胺官能的且带有羟基的聚合物(所谓的羟基氨基聚合物)。该类化合物在某些应用领域，尤其是在聚氨酯工业中正引起人们日益增加的兴趣。为此的原因在于：通过存在两种不同类型的官能团即：胺官能度和羟基，会产生新的性能和加工特性。由此，可以例如通过对异氰酸酯基明显更具反应活性的氨基与反应性较小的羟基的结合以需要的方式影响硬化的时间过程，这到目前在一种上述对异氰酸酯反应活性官能团的存在下是不可能的或只能达到有限的程度。

一般而言，可以通过将伯胺或氨加成到贫电子的双键上，例如(甲基)丙烯酸酯类型的双键上在大分子中引入羟基氨基聚合物的氨基官能度。本身已知胺加成到含(甲基)丙烯酸酯基团的聚合物上，主要是加成到含(甲基)丙烯酸酯基团的聚醚上，例如，在US 5,739,192 A1、US 5,597,390 A1、US 2005/0171002 A1、DE 196 16 984 A1、DE 195 08 308 A1、WO 2010/090345 A1、JP 2009/22753 A1和JP 04089860 A1中提到了所述方法。

相反，现有技术中没有描述获得含贫电子双键的前体化合物也没有发生通过根据统计规律进行的缩聚反应，例如通过丙烯酸与二官能聚醚的酯化反应或丙烯酰氯与二官能聚醚的反应。

这些描述的方法拥有的共同特征是以羟基官能团的数目为代价将双键引入羟基氨基聚合物的前体化合物中。由此，这些方法不允许在引入氨基官能度的过程中得到原始的羟基官能度，其通常通过用于制备聚醚的起始剂分子的官能度存在于聚醚分子中。另外，上述印刷文献没有公开这些化合物可以用于医疗应用中的粘合。

因此，本发明的目的是提供用于聚脲聚氨酯体系的对异氰酸酯反应活性的组分，所述对异氰酸酯反应活性的组分可以很好地与具有小于3的NCO官能度的预聚物混合并且可以通过形成三维聚脲聚氨酯网络与所述预聚物迅速地反应。另外，所述对异氰酸酯反应活性的组分应当能够提供用于组织粘合剂的聚脲聚氨酯体系，所述组织粘合剂在伤口完全愈合后的短时间内，例如在6个月或更短的时间内在体内生物降解。由此当在人类中使用时，按照ISO 10993硬化体系应当没有细胞毒性。

这一任务通过包含如下步骤的制备羟基氨基聚合物的方法得以解决：

a) 带有至少一个泽列维季诺夫（Zerewitinoff）活性H原子的H官能的起始剂化合物与不饱和的环状羧酸酐和至少一种环氧烷化合物反应用于获得带有羟基的预聚物，

b) 伯胺和/或氨加成到根据步骤a)得到的带有羟基的预聚物的双键上用于获得羟基氨基聚合物，

其中在所述羟基氨基聚合物中加成的氨基与羟基之比为至少0.6。

本发明还涉及一种羟基氨基聚合物，所述聚合物可以按照根据本发明的方法制备。由于基于根据本发明的方法的聚合物类似的反应，实际上，所述羟基氨基聚合物通常描述为各种结构的混合物，从统计学的观点来说所述混合物具有根据本发明的氨基与羟基比。

在所述方法中，不定冠词“一个”、“一种”等意思是甚至若干种这些组分在根据本发明的方法中也可分别选择性地相互反应。

根据本发明的羟基氨基聚合物具有的氨基官能度> 1，优选小于2，至少为3或更多，并且从而能够与NCO官能度为2或更多，优选为3的预聚物迅速形成三维聚脲聚氨酯网络。

在所述方法中，上述化合物具有的额外的益处在于：同样从统计学的观点来说，除了氨基官能度之外它还带有不止一个端羟基。这些基团同样是NCO反应活性的并且另外又便于聚合物网络快速构成。此网络特征在于高的弹性、强度、粘合强度和没有细胞毒性。另外，所述网络仅在短时间后就不再发粘，即：粘性消除。

另外，根据本发明的所述化合物可以容易地与预聚物混合，因为它在23℃具有小于10,000 mPas的粘度。这样，所述化合物也可以在双组份喷雾体系中使用，其中各单独的组分仅在施用时在混合喷嘴中相互混合。

在上述方法的范围内提供了氢官能的起始剂化合物带有至少一个泽列维季诺夫活性H原子。在本发明的范围内所述泽列维季诺夫活性H原子表示酸性H原子或“活性”H原子。它可以用常规的方式通过与相应的格氏试剂的反应性进行鉴别。泽列维季诺夫活性H原子的量一般通过甲烷的释放进行测量，其根据下面的反应方程式(式1)在待测试的物质与甲基溴化镁(CH₃-MgBr)的反应中进行：

泽列维季诺夫活性H原子一般来源于C-H酸性有机基团、-OH、-SH、-NH₂或其中带有作为有机残基的R的–NHR和–COOH。

除了优选使用的羟基官能的起始剂，还可使用氨基官能的起始剂。

羟基官能的起始剂化合物的实例为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和高级脂族一元醇，特别是脂肪醇、苯酚、烷基取代的苯酚、丙二醇、乙二醇、二乙二醇、二丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、己二醇、戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,12-十二烷二醇、甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨糖醇、蔗糖、氢醌、邻苯二酚、间苯二酚、双酚F、双酚A、1,3,5-三羟基苯和由甲醛和苯酚或脲形成的含有羟甲基的缩合物。也可以使用基于氢化的淀粉水解产物的高官能度的起始剂化合物。例如，在EP 1525244 A1中描述了这些化合物。

含有氨基的H官能的起始剂化合物的实例是氨、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、乙二胺、己二胺、苯胺、甲苯胺异构体、二氨基甲苯异构体、二氨基二苯基甲烷异构体以及通过苯胺与甲醛缩合为二氨基二苯基甲烷形成的多环产物，还有甲醛和三聚氰胺形成的含羟甲基的缩合物以及曼尼希碱。

另外，也可使用环状羧酸酐和多元醇的开环产物作为起始剂化合物。实例为一方面邻苯二甲酸酐或琥珀酸酐与另一方面乙二醇、二乙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、己二醇、戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,12-十二烷二醇、甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇或山梨糖醇的开环产物。另外，也可以直接使用单官能或多官能的羧酸作为起始剂化合物。

此外，在所述方法中也可以使用所述起始剂化合物的预制环氧烷加成产物，即：优选具有OH值5-1000 mg KOH/g，优选10-1000 mg KOH/g的聚醚多元醇作为起始剂化合物或者将其加入到反应混合物中。在根据本发明的方法中也可以使用优选OH值范围为6-800 mg KOH/g的聚酯多元醇作为共起始剂。在这一方面，合适的聚酯多元醇可以根据常规的方法，例如由带有2-12个碳原子的有机二羧酸与多元醇，优选带有2-12个碳原子，优选2-6个碳酸原子的二醇来制备。

另外，作为H官能的起始剂物质，可以使用优选分别具有6-800 mg KOH/g范围的OH值的聚碳酸酯多元醇、聚酯碳酸酯多元醇或聚醚碳酸酯多元醇，优选聚碳酸酯二醇、聚酯碳酸酯二醇或聚醚碳酸酯二醇作为起始剂或共起始剂。这些化合物例如通过光气、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二苯酯与二官能或更高官能的醇或聚酯多元醇或聚醚多元醇反应制备。

在根据本发明方法的步骤a)中，具有羟基且不含氨基的H官能的起始剂化合物优选充当活性氢的载体，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和高级脂族一元醇，特别是脂肪醇、苯酚、烷基取代的苯酚、丙二醇、乙二醇、二乙二醇、二丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、己二醇、戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,12-十二烷二醇、甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨糖醇、蔗糖、氢醌、邻苯二酚、间苯二酚、双酚F、双酚A、1,3,5-三羟基苯、由甲醛和苯酚形成的含有羟甲基的缩合物和氢化的淀粉水解产物。也可以使用各种H官能的起始剂化合物的混合物。如果下面提到H官能的起始剂化合物，只要没有明确地排除，原则上也是指H官能的起始剂化合物的混合物。

在根据本发明的方法的范围内，对于使用的不饱和环状羧酸酐来说，本领域技术人员已知的如此的所有化合物都值得考虑。这些化合物是，例如不饱和的环状二羧酸酐，如马来酸酐、四氢邻苯二甲酸酐，特别是3,4,5,6-四氢邻苯二甲酸酐以及它们的组合。

如果使用多种不饱和的环状羧酸酐，则它们同样可以单独地、以混合物形式或分批地计量加入。也可以将所述环状羧酸酐或多种环状羧酸酐与环氧烷(多种环氧烷)同时或者作为单独的批次在不同时计量加入环氧烷的情况下加入到反应混合物中。如果下面提到不饱和的环状羧酸酐，只要没有明确地说明，则原则上也是指不饱和的环状羧酸酐的混合物。

作为根据本发明可用的环氧烷化合物，可以选择这样的代表物，其具有2-24个碳原子，特别是2-12个碳原子，更优选2-6个碳原子，以及上述类型的各种环氧烷化合物的组合。具有2-24个碳原子的环氧烷为例如是指选自下组的一种或多种化合物：环氧乙烷、环氧丙烷、1-环氧丁烷、2,3-环氧丁烷、2-甲基-1,2-环氧丙烷(环氧异丁烷)、1-环氧戊烷、2,3-环氧戊烷、2-甲基-1,2-环氧丁烷、3-甲基-1,2-环氧丁烷、1-环氧己烷、2,3-环氧己烷、3,4-环氧己烷、2-甲基-1,2-环氧戊烷、4-甲基-1,2-环氧戊烷、2-乙基-1,2-环氧丁烷、1-环氧庚烷、1-环氧辛烷、1-环氧壬烷、1-环氧癸烷、1-环氧十一烷、1-环氧十二烷、4-甲基-1,2-环氧戊烷、环氧丁烯、环氧异戊烯、环氧环戊烷、环氧环己烷、环氧环庚烷、环氧环辛烷、氧化苯乙烯、氧化甲基苯乙烯、氧化蒎烯、单-或多环氧化脂肪如以甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的形式、环氧化脂肪酸、环氧化脂肪酸的C₁-C₂₄酯、表氯醇、缩水甘油和缩水甘油衍生物如甲基缩水甘油醚、乙基缩水甘油醚、2-乙基己基缩水甘油醚、烯丙基缩水甘油醚、甲基丙烯酸缩水甘油酯和环氧官能的烷氧基硅烷例如3-缩水甘油基氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油基氧基丙基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油基氧基丙基三丙氧基硅烷、3-缩水甘油基氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-缩水甘油基氧基丙基乙基二乙氧基硅烷和3-缩水甘油基氧基丙基三异丙氧基硅烷。

优选使用环氧乙烷和/或环氧丙烷作为环氧烷。特别优选使用相对于要计量加入的环氧烷的总质量计40重量%或更多，优选40-90重量%的环氧乙烷比例。所述环氧烷可以单独地、以混合物形式或分批地计量加入。如果下面提到环氧烷或环氧烷化合物，只要没有要明确地说明，原则上也是指环氧烷或环氧烷化合物的混合物或者各种环氧烷或环氧烷化合物的分批计量加入。

在根据本发明的方法的情况下，另外提供了选择所述起始剂化合物的羧酸酐与泽列维季诺夫活性H原子数之间的摩尔比使得可能的话使全部的泽列维季诺夫活性H原子反应。为了化学计量的反应，羧酸酐与H官能的起始剂化合物的泽列维季诺夫活性H原子数之间的摩尔比可以为大约1:1 - 1.5:1，特别是1:1 - 1.2:1。

另外，根据本发明的方法并不限于使用上述单体。由此，例如可以使至少一种共聚单体反应，所述共聚单体特别选自内酯、交酯、饱和的或芳族的环状羧酸酐、环状碳酸酯和/或二氧化碳。以此方式，得到的羟基氨基聚合物的性能特征可以对于其与异氰酸酯基团的反应活性方面、其极性和羟基氨基聚合物的其它化学或物理性能或者其与多异氰酸酯的反应产物方面进一步改性。此共聚单体优选在根据本发明的方法的步骤a)中加入。

其中，在根据本发明的方法的范围内提供了氨或伯胺加成到带有羟基的预聚物的双键上。合适的胺是，例如氨、带有一个伯氨基的脂族、环脂族和/或芳脂族一元胺，如甲胺、乙胺、二乙胺、1-氨基丙烷、2-氨基丙烷、1-氨基丁烷、2-氨基丁烷、异丁胺、1-氨基己烷、2-乙基-1-氨基己烷、十二烷基胺、十八烷基胺、环己胺和苄胺；带有一个伯氨基和一个仲氨基的脂族、环脂族和/或芳脂族二胺，其中所述仲氨基也可是环体系的一部分，如N-甲基乙二胺、N-甲基丙二胺、N-(2-氨基乙基)哌嗪和3-氨基-1,2,4-三唑；带有一个伯氨基和一个叔氨基与任选的一个仲氨基的脂族、环脂族和/或杂环二胺，如N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷、N,N-二甲基-1,8-二氨基辛烷、N,N-二甲基-1,4-二氨基环己烷和带有两个伯氨基和至少一个仲氨基的脂族胺，如二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺和双-(3-氨基丙基)-胺。另外，除了伯胺基还含有羟基的胺，如乙醇胺或异丙醇胺也适合用于根据本发明的方法。

(环)脂族二胺同样是合适的。这些包括通式NH₂-R-NH₂的带有两个伯胺基的化合物，其中R表示带有2-21个，优选2-15个和特别优选2-10个碳原子的脂族或环脂族残基。对于此的实例为乙二胺、1,2-和1,3-丙二胺、1,4-二氨基丁烷、1,6-二氨基己烷、2,2,4-和2,4,4-三甲基-1,6-二氨基己烷、1,4-二氨基环己烷、1,5-二氨基-2-甲基戊烷、5-氨基-1-氨基甲基-1,3,3-三甲基环己烷(异佛尔酮二胺)、双-(4-氨基环己基)-甲烷、双-(4-氨基-3-甲基环己基)-甲烷、1-氨基-1-甲基-3(4)-氨基甲基环己烷、双-(4-氨基-3,5-二乙基环己基)-甲烷、双-氨基甲基-六氢-4,7-亚甲基-茚满、2,3-、2,4-和2,6-二氨基-1-甲基环己烷或这些二胺的混合物。自然地，所述单胺和寡胺也可以作为混合物使用。如果下面提到要加成的胺，只要没有明确地说明，原则上也是指要加成的胺的混合物。

伯胺基团与能够加成的双键的摩尔比优选为0.01:1 - 1.1:1，优选0.1:1 - 1.1:1，特别优选为0.5:1 - 1.1:1，并非常特别优选为1：1 - 1.1 :1。所述反应可以催化或未催化地进行。合适的催化剂是，例如醋酸铜、氯化锡或乙酸。所述胺优选在没有催化添加剂的情况下加成。适合于此步骤的反应温度范围是，例如0℃-150℃，优选为10℃-100℃，并特别优选为20℃-80℃。

根据本发明的方法的一个优选实施方案，环氧烷化合物与羧酸酐之间的摩尔比设定为至少1：1，优选设定为至少2：1，特别优选设定为至少2.5：1。通过根据本发明的方法的这一实施方案，可以合成具有胺官能度与羟基之间大于7个共价键长度的平均距离的羟基氨基聚合物。

在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述羟基氨基聚合物中加成的氨基与羟基之比为0.8-2.5，特别是0.9-2.0，并优选0.95-1.8。因此，所述羟基氨基聚合物的交联性在与多官能NCO预聚物反应中依然可以额外地提高。

关于所述羟基氨基聚合物的OH官能度，优选可以为1.5-6，特别是1.7-4，并特别优选为1.8-3。

在根据本发明的方法的范围内提供了使用带有至少一个泽列维季诺夫活性H原子的H官能的起始剂化合物。此化合物可以优选具有1-35个泽列维季诺夫活性H原子，特别是1-8个。

H官能的起始剂化合物的摩尔质量可以在宽范围内变化。如此，所述H官能的起始剂化合物可以具有，例如17-10,000 g/mol的数均摩尔质量。因此，换言之，本发明的范围提供了可以由单体或短链起始剂化合物例如氨开始，或者甚至由聚合的起始剂化合物开始。

步骤a)第一方法备选方案：

根据第一个备选方案，最初可以将H官能的起始剂化合物与初始量的环氧烷化合物，然后与不饱和的环状羧酸酐和额外量的所述环氧烷化合物反应。这样，在此情况下，首先使所述H官能的起始剂化合物的链长增大，然后与所述不饱和的环状羧酸酐和额外量的环氧烷化合物反应。因为最初只有氧化烯单元加成到原始的H官能的起始剂化合物上，所以所述H官能的起始剂化合物在链长增加时基本上保留其泽列维季诺夫活性H原子数，其中得到具有更高分子量的H官能的起始剂化合物。

如果由数均摩尔质量17-1200g/mol，特别是62-1000g/mol的H官能的起始剂化合物开始则此方法是特别合适的。所述H官能的起始剂化合物然后可以通过加成环氧烷化合物形成例如到数均摩尔质量为200-20000g/mol，优选600-10000g/mol。所述方法是有利的，因为可以产生各种结构，对于所述结构而言胺官能度和羟基之间的距离可以为大于6或7个共价键长度。

在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述H官能的起始剂化合物与所述不饱和的环状羧酸酐的反应和/或所述环氧烷化合物的加成使用双金属氰化物催化剂(DMC催化剂)进行，其中所述DMC催化剂特别含有六氰钴酸(III)锌、六氰铱酸(III)锌、六氰铁酸(III)锌和六氰钴酸(III)钴(II)。

例如所述方法可以进行配置使得在计量加入的环氧烷化合物反应后，加入不饱和的环状羧酸酐，例如大约1mol羧酸酐/每mol存在的OH基团。随后，再次加入任何需要量的环氧烷化合物以获得带有羟基的预聚物。上述反应序列可以重复一次或多次，使得任何需要数量的，特别是多于一个双键/每个泽列维季诺夫活性H原子可以被构建到预聚物中。这样，例如2个或更多个，特别是3个或更多个胺官能度/每个泽列维季诺夫活性H原子可以通过加成到双键中而引入。自然地，所述双键也可以通过将一种或多种环氧烷化合物与一种或多种不饱和的环状羧酸酐平行计量加入到一种或多种带有泽列维季诺夫活性H原子的起始剂化合物中而引入所述预聚物中。所述平行计量加入一种或多种环氧烷化合物与一种或多种不饱和的环状羧酸酐可以从气势开始发生或在将一批纯的环氧烷计量加入到所述带有泽列维季诺夫活性H原子的起始剂化合物之后发生。

当环氧烷化合物(多种环氧烷化合物)和不饱和环状羧酸酐按照统计规律平行计量加入时，双键分布到所述预聚物的聚合物链上，特别是基于环氧烷单元的聚醚链的嵌段具有更宽的长度分布。

根据本发明的方法提供了在步骤a)，即：H官能的起始剂化合物与不饱和的环状羧酸酐反应和/或环氧烷化合物的加成中使用双金属氰化物催化剂(DMC催化剂)。由此也可以使用各种DMC催化剂的混合物。

合适的DMC催化剂通常是由现有技术已知的并且例如公布在US 3,404,109 A1、US 3,829,505 A1、US 3,941,849 A1和US 5,158,922 A1中。

例如US 5,470,813 A1、EP 700949 A1、EP 743 093 A1、EP 761 708 A1、WO 97/40086 A1、WO 98/16310 A1和WO 00/47649 A1中描述的DMC催化剂在环氧烷聚合和任选的环氧烷与不饱和的环状羧酸酐的共聚中具有非常高的活性水平，并且能够用非常小的催化剂浓度(25ppm或更低)制备聚醚多元醇，从而通常不再需要从成品产物中分离出催化剂。典型的例子是EP 700 949 A1中描述的高度活性的DMC催化剂，所述催化剂除了含有双金属氰化物化合物如六氰钴酸(III)锌和有机配合物配体如叔丁醇之外还含有数均分子量大于500g/mol的聚醚。也可以使用在EP申请号10163170.3中公开的碱性DMC催化剂。

适合于制备双金属氰化物化合物的无氰化物的金属盐优选具有通式(III)

其中

M选自金属阳离子Zn²⁺、Fe²⁺、Ni²⁺、Mn²⁺、Co²⁺、Sr²⁺、Sn²⁺、Pb²⁺和Cu²⁺，M优选为Zn²⁺、Fe²⁺、Co²⁺或Ni²⁺，

X表示一种或多种(即：不同的)阴离子，优选为选自下组的阴离子：卤离子(即氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)、氢氧根、硫酸根、碳酸根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸跟、草酸根和硝酸根；

如果X＝硫酸根、碳酸根或草酸根，则n＝1，和

如果X＝卤离子、氢氧根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根或硝酸根，则n＝2。

另外的合适的无氰化物的金属盐具有通式(IV)，

其中

M选自金属阳离子Fe³⁺、Al³⁺和Cr³⁺,

X表示一种或多种阴离子，其中所述阴离子优选为选自下组的阴离子：卤离子(即氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)、氢氧根、硫酸根、碳酸根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸跟、草酸根和硝酸根；

如果X＝硫酸根、碳酸根或草酸根，则r＝2，和

如果X＝卤离子、氢氧根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸根或硝酸根，则r＝1。

其它合适的无氰化物的金属盐具有通式(V)，

其中

M选自金属阳离子Mo⁴⁺、V⁴⁺和W⁴⁺

如果X＝硫酸根、碳酸根或草酸根，则s＝2，和

如果X＝卤离子、氢氧根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸根或硝酸根，则s＝4。

同样合适的无氰化物的金属盐具有通式(VI)，

其中

M选自金属阳离子Mo⁶⁺和W⁶⁺,

如果X＝硫酸根、碳酸根或草酸根，则t＝3，和

如果X＝卤离子、氢氧根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸根或硝酸根，则t＝6。

合适的无氰化物的金属盐的实例是氯化锌、溴化锌、碘化锌、乙酸锌、乙酰丙酮锌、苯甲酸锌、硝酸锌、硫酸铁(II)、溴化铁(II)、氯化铁(II)、氯化钴(II)、硫氰酸钴(II)、氯化镍(II)和硝酸镍(II)。也可以使用各种金属盐的混合物。

适合用于制备双金属氰化物化合物的金属氰化物盐优选具有通式(VII)

其中

M'选自下组的一种或多种金属阳离子：Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Co(III)、Cr(II)、Cr(III)、Mn(II)、Mn(III)、Ir(III)、Ni(II)、Rh(III)、Ru(II)、V(IV)和V(V)；M'优选是选自下组的一种或多种金属阳离子：Co(II)、Co(III)、Fe(II)、Fe(III)、Cr(III)、Ir(III)和Ni(II)，

Y选自以下组的一种或多种金属阳离子：碱金属(即Li⁺、Na⁺、K⁺、Rb⁺、Cs⁺)和碱土金属(即Be²⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Ba²⁺),

A选自以下组的一种或多种阴离子：卤离子(即氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)，氢氧根，硫酸根，碳酸根，氰酸根，硫氰酸根，异氰酸根，异硫氰酸根，羧酸跟，草酸根或硝酸根；

a、b和c是整数，其中如此选择a、b和c的值，使得金属氰化物盐为电中性；a优选为1、2、3或4；b优选为4、5或6；c优选具有0值。

合适的金属氰化物盐的实例是六氰钴酸(III)钾、六氰铁酸(II)钾、六氰铁酸(III)钾、六氰钴酸(III)钙和六氰钴酸(III)锂。

根据本发明的DMC催化剂中含有的优选的双金属氰化物化合物是通式(VIII)的化合物

其中M如同在式(III)-(VI)中所定义和

M’如同式(VII)中所定义，和

x、x’、y和z是整数和以这样的方式进行选择使得双金属氰化物化合物为电中性。

优选地

x = 3, x’= 1, y = 6和z = 2,

M =Zn(II)、Fe(II)、Co(II)或Ni(II)和

M’=Co(III), Fe(III), Cr(III)或Ir(III)。

优选使用的双金属氰化物化合物的实例是六氰钴酸(III)锌、六氰铱酸(III)锌、六氰铁酸(III)锌和六氰钴酸(III)钴(II)。合适的双金属氰化物化合物的另外的例子可以例如在US 5,158,922 A1中找到。特别优选使用六氰钴酸(III)锌。

在DMC催化剂制备过程中加入的所述有机配合物配体例如公布在US-A 5,158,922 A1、US 3,404,109 A1、US 3,829,505 A1、US 3,941,849 A1、EP 700949 A1、EP 761708 A1、JP 4145123 A1、US 5,470,813 A1、EP 743 093 A1和WO 97/40086 A1中。例如，可以与双金属氰化物化合物形成配合物的具有杂原子如氧、氮、磷或硫的水溶性有机化合物用作有机配合物配体。优选的有机配合物配体是醇、醛、酮、醚、酯、酰胺、脲、腈、硫化物和它们的混合物。特别优选的有机配合物配体为脂族醚(例如二甲氧基乙烷)、水溶性脂族醇(例如乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇和2-甲基-3-丁炔-2-醇)和包含脂族或脂环族醚基和脂族羟基的化合物(例如乙二醇单叔丁基醚，二乙二醇单叔丁基醚，三丙二醇单甲基醚和3-甲基-3-氧杂环丁烷-甲醇)。非常优选的有机配合物配体是选自下组的一种或多种化合物：二甲氧基乙烷、叔丁醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、2-甲基-3-丁炔-2-醇、乙二醇单叔丁基醚和3-甲基-3-氧杂环丁烷-甲醇。

任选地，使用来自以下化合物类别的一种或多种配合物形成组分用于本发明优选的DMC催化剂的制备：聚醚、聚酯、聚碳酸酯、聚亚烷基二醇脱水山梨糖醇酯、聚亚烷基二醇缩水甘油醚、聚丙烯酰胺、聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)、聚丙烯酸、聚(丙烯酸-共-马来酸)、聚丙烯腈、聚丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚N-乙烯基吡咯烷酮、聚(N-乙烯基吡咯烷酮-共-丙烯酸)、聚乙烯基甲基酮、聚(4-乙烯基苯酚)、聚(丙烯酸-共-苯乙烯)、噁唑啉聚合物、聚亚烷基亚胺、马来酸和马来酸酐共聚物、羟乙基纤维素和聚缩醛、或缩水甘油醚、苷、多元醇的羧酸酯、胆汁酸或其盐、酯或酰胺、环糊精、磷化合物、α,β-不饱和羧酸酯或离子表面-或界面-活性化合物。

优选地，在第一步中，在根据本发明优选的DMC催化剂的制备中，在有机配合物配体(例如叔丁醇)存在下，使相对于金属氰化物盐化学计量过量(至少50 mol%)(即：无氰化物的金属盐对金属氰化物盐的至少一种摩尔比率为2.25：1.00)使用的金属盐(例如氯化锌)和金属氰化物盐(例如六氰钴酸钾)的水溶液反应，从而形成含有双金属氰化物化合物(例如六氰钴酸锌)、水、过量的无氰化物的金属盐和有机配合物配体的悬浮液。在所述方法中，有机配合物配体可以存在于无氰化物的金属盐和/或金属氰化物盐的水溶液中，或将其直接加入到双金属氰化物化合物沉淀之后获得的悬浮液中。已经证明有利的是在强烈搅拌下将无氰化物的金属盐和金属氰化物盐的水溶液与有机配合物配体混合。第一步中形成的悬浮液然后任选地用另外的配合物形成组分处理。在所述方法中，所述配合物形成组分优选以与水和有机配合配体的混合物的形式使用。用于实施第一步(即制备悬浮液)的优选的方法通过使用混合喷嘴，特别优选通过使用如WO 01/39883 A1中描述的喷雾分散剂来进行。

在第二步中，通过常规技术，如离心或过滤从该悬浮液中分离固体物质(即根据本发明的催化剂的前体)。

在用于制备所述催化剂的一个优选的实施方案变型中，分离出的固体物质随后在所述方法的第三步中用有机配合物配体的水溶液进行洗涤(例如通过再悬浮和随后通过过滤和离心重新分离)。用这样的方式，例如，可以从根据本发明的催化剂中去除水溶性副产物，例如氯化钾。优选地，水性洗涤溶液中有机配合物配体的量基于全部溶液计为40至80重量%。

在第三步的洗涤水溶液中，任选地加入基于全部溶液计优选0.5-5重量%的另外的配合物形成组分。

此外，有利的是洗涤该分离的固体物质一次以上。在此方面，例如可以重复第一洗涤过程。然而，优选不使用水溶液，例如有机配合物配体和另外的配合物形成组分的混合物用于另外的洗涤过程。

随后将该分离和任选地洗涤的固体物质，任选在粉碎后，在通常20至100℃的温度下和在通常0.1mbar至标准压力(1013毫巴)的压力下干燥。

在WO-A 01/80994 A1中描述了用于通过过滤、洗涤滤饼和干燥从悬浮液中分离根据本发明的DMC催化剂的优选方法。

步骤a)中使用的DMC催化剂的浓度基于要制备的带有羟基的预聚物的量计为5-1000 ppm，优选10-900 ppm，并特别优选20-800 ppm。取决于来自胺加成的下游应用的要求特征，产物中的DMC催化剂可以留下或(部分地)分离。所述DMC催化剂可以例如通过用吸附剂处理(部分)分离。用于分离DMC催化剂的方法描述于例如US 4,987,271 A1、DE 313 22 58 A1、EP 406 440 A1、US 5,391,722 A1、US 5,099,075 A1、US 4,721,818 A1、US 4,877,906 A1和EP 385 619 A1中。

在使所述H官能的起始剂化合物与DMC催化剂接触之前，可以任选地加入少量的无机矿物质酸，优选磷酸，以便中和所述H官能的起始剂化合物中任何痕量的碱。

如果使用双金属氰化物催化剂实施根据本发明的方法，更有利的是首先加入所述H官能的起始剂化合物与催化剂，计量加入部分量的环氧烷化合物和任选的其它共聚单体，然后才加入不饱和的环状羧酸酐。以这样的方式，由所述H官能的起始剂化合物开始可以首先产生不含双键的聚合物结构。为此，可以使用所有的上述环氧烷化合物或任选的另外的共聚单体。如果上述环氧烷化合物对H官能的起始剂化合物的加成反应完成，则所述不饱和的环状羧酸酐通常才添加到反应混合物中。

在所述不饱和的环状羧酸酐已经加入之后，随后再次加入所述环氧烷化合物和任选的另外的共聚单体。在此方面，如前面所述，胺官能度与羟基之间的距离可以通过相对于要添加的所述不饱和的环状羧酸酐的物质的量选择环氧烷化合物(多种环氧烷化合物)的物质的量来设定，其中加入特别是大于1mol的环氧烷化合物/每mol的泽列维季诺夫活性氢。所述两个官能度彼此之间的距离也会受添加其它共聚单体的影响。如上所述，可以随后再次加入羧酸酐和在其反应后加入另外的环氧烷化合物以预定构建入一个以上的胺官能/每个泽列维季诺夫活性H原子的可能性。

根据本发明的方法的步骤a)下面将根据此变型方案详细进行描述，其中本发明并不局限于下面的描述：

在根据本发明的方法的一个实施方案中，所述H官能的化合物最初与DMC催化剂一起加入反应器/反应器系统中。在所述H官能的化合物与DMC催化剂接触之前，可以任选地加入少量的无机矿物质酸，优选磷酸，以便中和所述H官能的起始剂化合物中任何痕量的碱或以通常更稳定的方式设计所述制备方法。

在加热到50-160℃，特别是60-140℃，非常特别优选70-140℃的温度之后，在一个优选的方法变型方案中在搅拌下用惰性气体将反应器内容物气提（strippen）优选10-60分钟时间。在用惰性气体气提时，通过将惰性气体导入液相中同时施加5-500mbar绝对压力的真空来除去挥发性组分。计量加入基于存在的H官能的化合物的量计一般5-20重量%的一种或多种环氧烷之后，所述环氧烷任选地已经含有少量不饱和的环状羧酸酐和/或另外的共聚单体，DMC催化剂被活化。

加入一种或多种环氧烷和任选的少量不饱和的环状羧酸酐和/或另外的共聚单体可以在反应器的内容物加热到50-160℃，优选60-140℃，非常特别优选70-140℃的温度之前、期间或之后进行；优选在气提之后进行。催化剂的活化通过加速降低反应器压力变得显著，通过这样显示了初始的环氧烷转化率/不饱和的环状羧酸酐的转化率。

然后所需量的环氧烷或环氧烷混合物，任选地与待计量加入的量的不饱和环状羧酸酐和/或另外的共聚单体一起连续加入到反应混合物中，其中选择反应温度为20-200℃，但是优选50-160℃。在许多情况下反应温度与活化温度相同。

另外，在计量加入不饱和的环状羧酸酐之前可以向所述H官能的起始剂化合物中或反应混合物中加入抑制剂，例如苯酚衍生物、吩噻嗪或维他命E。

所述催化剂常常如此迅速地活化使得可以忽略计量加入单独量的用于催化剂活化的环氧烷/不饱和环状羧酸酐并且可以任选地通过首先降低计量加入速率直接开始环氧烷和不饱和环状羧酸酐的连续计量加入。在环氧烷计量加入阶段期间/在不饱和环状羧酸酐进行计量加入时的反应温度可以在所描述的界限内变化。同样地，环氧烷和环状羧酸酐可以以不同方式加入到反应器中：可以在气态或者直接在液态计量加入，例如经由浸入管或位于反应器底部附近的在良好地混合的区域中的分配器环。

在DMC催化的方法的情况下，在液态进行计量加入是优选的变型方案。环氧烷和不饱和的环状羧酸酐应当以此方式连续地加入到反应器中使得不超过使用的反应器系统的有关安全压力极限。需要确保在启动和计量加入阶段期间，特别是当共同计量加入含有环氧乙烷的环氧烷混合物或纯的环氧乙烷时反应器中保持足够的惰性气体分压。这可以例如通过稀有气体或氮气进行调节。

当在液态进行计量加入时，所述计量加入单元应当例如通过将计量加入孔设在分配器环的底部设计成自排空的。通常应当通过在机器上的技术措施防止反应制剂反流进计量加入单元和反应物容器中，例如通过安装回流挡板。如果计量加入环氧烷/不饱和的环状羧酸酐混合物，则各环氧烷和各不饱和的环状羧酸酐可以单独地或作为混合物加入到反应器中。环氧烷相互之间和与不饱和的环状羧酸酐的初步混合物可以例如通过位于共同计量加入区段中的混合单元来达到(“联机共混”)。也已经证明：例如经由通过热交换器控制的泵循环在泵压力面上单独地或预混合地计量加入环氧烷和任选的不饱和的环状羧酸酐具有积极作用。对于与反应制剂的充分混合，有利的是将高剪切混合单元构建到环氧烷流/羧酸酐流/反应制剂流中。放热开环加成反应的温度通过冷却保持在需要的水平。根据有关用于放热反应的聚合反应器设计的现有技术(例如 Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 卷B4，167页及以后各页，第5版，1992)，进行所述冷却通常经由反应器壁(例如双层壳、半旋管)以及经由位于反应器内部和/或在泵循环外部的热交换区域，例如冷却旋管、冷却管塞、面板管束或混合热交换器。它们应当如此配置使得在计量加入阶段开始时，即:当低限度地填充时已经可以提供有效的冷却。

通常，必需通过商业搅拌器的构型和使用确保在所有反应阶段中反应内容物的充分混合，其中在此情况下特别合适的是单级或多级设置的搅拌器或者在整个填充水平上大面积地操作的搅拌器类型(参见例如，Handbuch Apparat；Vulkan-Verlag Essen, 第一版(1990), 第188 - 208页)。在此情况下技术上特别相关的是将混合能量导入到遍及整个反应器内容物的制剂中，所述能量通常为0.2-5W/l，其中在搅拌器本身的区域内和任选地在低的填充水平下具有相应更高的局部性能水平。为了实现最佳搅拌作用，在根据现有技术的反应器中可以设置料流挡板(例如扁平的或管状的料流挡板)和冷却盘管(或冷却栓塞)，其可以延伸跨越容器的底部。在计量加入阶段期间取决于填充水平也可以变化所述混合单元的搅拌功率以确保在临界反应阶段中特别高的能量输入。例如，可以有利地特别强烈地混合含有固体物质的分散体，例如当使用蔗糖时所述分散体可在反应开始时存在。

另外，必需确保固体物质在反应混合物中的充分分散通过选择搅拌单元来保证，特别是当使用固体H官能的起始剂化合物时。在此情况下，优选使用在反应器底部上的搅拌阶段以及特别适合用于悬浮的搅拌器。另外，搅拌器的形状应当帮助减少反应产物发泡。如果在绝对压力1-500mbar的真空下额外除去残余的环氧化物，例如在计量加入结束时和后反应阶段之后可以观察到反应混合物的发泡。已经证明实现液体表面连续混合的搅拌器适合用于所述情况。取决于要求，搅拌轴在容器中具有底部支座和任选的额外的支撑轴承。在此方面，所述搅拌器轴可以从上面驱动或从下面驱动(其中所述轴位于中心地设置或者偏心地设置)。

或者，也可以仅借助由热交换器控制的泵循环实现必需的混合或将其作为除了搅拌器单元之外的额外的混合组件操作，其中反应器内容物按照需要进行泵回(一般是1-50次/小时)。

各种反应器类型都适合用于实施根据本发明的制备方法。优选使用具有1:1-10:1的高度/直径比的圆柱形容器。例如可以考虑球形、蝶形、平底或锥形的底部作为反应器底部。

在步骤a)中在环氧烷和不饱和的环状羧酸酐与任选的另外的共聚单体计量加入完成后，可以接着进行后反应阶段，在其中反应掉残余的环氧烷/不饱和的环状羧酸酐/另外的共聚单体。如果不再能够测定反应釜中的压力降低，则后反应阶段完成。在反应阶段后任选地在绝对压力1-500mbar的真空下或通过气提可以定量地除去痕量未反应的环氧烷或不饱和的环状羧酸酐。在液态通过导入惰性气体或水蒸气同时施加真空(例如，通过传送绝对压力5-500mbar的惰性气体)气提除去挥发性组分，如(残余的)环氧烷。除去挥发性组分，如未反应的环氧化物可以在真空下或者通过气提在20-200℃，优选50-160℃的温度下并优选在搅拌下进行。这些气提过程也可以在所谓的气提塔中进行，其中惰性气体或水蒸气的料流以与产物料流相反方向传送。气提优选用惰性气体在水蒸气不存在下进行。在达到压力恒定之后或者在通过抽真空和/或气提除去挥发性组分之后，产物可以从反应器中释放出来。

在步骤a)的第一方法备选方案的变型方案A)的情况下，所述环状羧酸酐可以以这样的方式计量加入，使得环氧烷/另外的共聚单体的计量加入中断并任选地在后反应阶段之后，将所述不饱和的环状羧酸酐加入到反应器中并且在加入所需量的不饱和的环状羧酸酐之后重新开始环氧烷/另外的共聚单体计量加入。自然地，在反应批量过程中此方法可以重复多次。特别优选在该方法中，随后批量的环氧烷包含超过1mol量的环氧烷/每mol来自用作起始剂化合物的H官能的化合物的活性H原子。

同样可以在同时计量添加这两种组分的情况下连续地或逐渐地相互变化环氧烷的计量加入速度与不饱和的环状羧酸酐的计量加入速度之比，其中，例如不饱和的环状羧酸酐的计量加入流速与环氧烷/多种环氧烷的计量加入流速之比采用0:1-1:0的值。

DMC催化剂的一个特征是它们对高的羟基浓度出众的敏感性，所述高浓度羟基例如由大量起始剂如乙二醇、丙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、山梨糖醇或蔗糖，和反应混合物或起始剂(多种起始剂)的极性杂质造成。在反应引发阶段期间则DMC催化剂不可以转换为聚合活性形式。杂质可以例如是水或在最邻近的位置具有许多羟基的化合物，如碳水化合物和碳水化合物衍生物。在最邻近的位置具有羰基或者靠近羟基的那些羰基的物质对催化剂活性具有负面影响。

为了使得带有高浓度OH基团的起始剂或带有被认为是催化剂毒素的污染物的起始剂能够依然进行DMC催化的环氧烷加成反应，应当降低羟基浓度或者应当使催化剂毒素无害。在此方面，可以首先通过碱性催化剂由这些起始剂化合物制备预聚物，然后在通过DMC催化加工之后运送到需要的高摩尔质量的环氧烷加成产物。例如，适合作为起始剂的上述“预制的环氧烷加成产物”属于这些预聚物。利用这些途径的缺点是常常通过碱性催化剂获得的这些预聚物必须非常小心地加工以避免DMC催化剂通过经由预聚物导入的痕量碱性催化剂而失活。

此缺点可以通过所谓的连续起始剂计量加入方法克服。在此方面，反应器中不预先加入关键的起始剂化合物，而是在反应过程中与环氧烷一起连续地加入到反应器中。在此方法中预聚物可以作为用于反应的起始剂制剂存在并且也可以使用少量待制备的产物本身作为起始剂制剂。由此，消除了首先必须单独制备适合用于另外的环氧烷加成的预聚物的必要性。

因此，在根据本发明方法的步骤a)的第一方法备选方案的变型方案B)中，起始剂多元醇和DMC催化剂预先加入反应器体系中并且H官能的化合物与环氧烷和不饱和的环状羧酸酐一起连续地加入。环氧烷加成产物，例如分别具有3-1000mg KOH/g，优选为3-300mg KOH/g的OH值的聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚醚-酯多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚酯碳酸酯多元醇、聚醚碳酸酯多元醇，和/或根据步骤a)单独制备的中间产物适合作为步骤a)中的起始剂多元醇。优选使用根据步骤a)单独制备的中间产物作为步骤a)中的起始剂多元醇。

在此实施方案B)的不太优选的变型方案中，同样可以在所述三种组分的计量添加阶段期间连续地或逐渐地相互变化环氧烷的计量加入速度与不饱和的环状羧酸酐的计量加入速度之比，其中，例如不饱和的环状羧酸酐的计量加入流与环氧烷/环氧化物的计量加入流之比采用0:1-1:0的值。此实施方案不太优选，因为根据所述方案，得到的根据步骤a)的中间产物形式不太一致。

在步骤a)的第一方法备选方案的实施方案B)中，H官能的化合物和环氧烷与不饱和的环状羧酸酐的计量加入优选同时完成，或者最初一起加入H官能的化合物和第一部分量的环氧烷与第一部分量的不饱和的环状羧酸酐并且随后计量加入第二部分量的环氧烷和不饱和的环状羧酸酐，其中第一和第二部分量的环氧烷和不饱和环状羧酸酐的总和相应于步骤a)中使用的一种或多种环氧烷的总量和/或一种或多种不饱和的环状羧酸酐的总量。所述第一部分量优选为步骤a)中所要计量加入的环氧烷总量的60-98重量%且第二部分量为40-2重量%。所述第一部分量优选为步骤a)中所要计量加入的一种或多种不饱和的环状羧酸酐总量的0-100重量%且第二部分量为100-0重量%。

如果在H官能的化合物的计量加入结束之后变化环氧烷的组成和/或一种或多种不饱和的环状羧酸酐的组成/计量加入速率，则根据方法变型方案B)也可以制备具有多嵌段结构的产物。对于方法变型方案B)还优选在计量加入环氧烷之前结束不饱和的环状羧酸酐的计量加入，特别优选以这样的方式使得最终批次的环氧烷包含超过1mol量的环氧烷/每mol来自用作起始剂化合物的H官能的化合物的活性H原子。计量加入试剂之后，可以接着进行后反应阶段，其中环氧烷/不饱和的环状羧酸酐的使用可以通过监测压力来定量。如上所述，达到恒定的压力后，任选地在施加真空或通过气提除去未反应的环氧烷之后，可以释放出终产物。

在根据本发明的方法的步骤a)的第一方法备选方案的变型方案C)中，含有双键的预聚物可以完全连续制备。在此方面，在烷氧化条件下，除了环氧烷和H官能的化合物与不饱和的环状羧酸酐之外，将DMC催化剂连续地加入到反应器中或反应器系统中，并在可预选的平均停留时间后从反应器或反应器系统中连续取出产物。在方法变型方案C)的情况下，优选使用反应器级联作为反应器系统，对于此系统，第三个连续操作的反应器位于后反应器与实际的反应器之间，其中只有一种或多种环氧烷连续计量加入。在方法变型方案C)的一个特别优选的实施方案中，此最终批次的环氧烷包含超过1mol量的环氧烷/每mol来自用作起始剂化合物的H官能的化合物的活性H原子。

可以例如在反应级联或管式反应器中接着进行连续的后反应步骤。可以如上所述在真空中和/或通过气提除去挥发性的组分。

根据步骤a)的第一方法备选方案可得的不饱和聚醚-酯多元醇的OH值优选具有的值为3 mg KOH/g-200 mg KOH/g，特别优选为10-60 mg KOH/g，并非常特别优选为20-50 mg KOH/g。

OH值可以例如根据规定DIN 53240滴定法测定或通过NIR光谱法测定。

当量摩尔质量指的是除以活性氢原子数的含活性氢原子的材料的总质量。就含羟基的材料来说，其涉及如下关系的OH值：

当量摩尔质量 = 56100 / OH值[mg KOH/g]

可以任选地向根据本发明方法的步骤a)可得的中间产物中加入抗老化剂，例如抗氧剂。

步骤a)，第二方法备选方案：

根据第二备选方法，所述H官能的起始剂化合物可以首先与不饱和的环状羧酸酐反应并接着与环氧烷化合物反应，或H官能的起始剂化合物同时与不饱和的环状羧酸酐和环氧烷化合物反应。如果H官能的起始剂化合物具有200-1200g/mol，特别是600-1000g/mol的数均摩尔质量，则此变型方案是优选的。

对于此方法在随后的用途例如用于制备聚脲聚氨酯或聚氨酯-脲聚合物之前，所述直接的方法产物并不是必然地必须进行提纯。所述方法产物具有高纯度，特别是在不需要的酯交换产物的比例方面，和比较大量的胺和羟基。

根据此第二备选方案的方法还可以如此配置使得在存在的环氧烷化合物反应后再次计量添加不饱和的环状羧酸酐，例如约1mol羧酸酐/每mol通过环氧烷化合物加成形成的OH基团。换言之，重复方法步骤a)，其中带有泽列维季诺夫活性H原子的所述H官能的起始剂化合物此时是来自原始起始剂化合物、环状不饱和羧酸酐和环氧烷化合物的加成产物。随后，再次加入需要量的环氧烷化合物以获得带有羟基的预聚物。则这样每个羟基具有两个双键，从而后面可以经由Michael加成导入两个胺官能度。上述反应也可以重复两次或更多次，使得需要数目的胺官能度/每个原始泽列维季诺夫活性H原子可以构建到所述羟基氨基聚合物中。这可以例如为2或更多个，特别是3个或更多个胺官能度/每个原始的泽列维季诺夫活性H原子。

在第二方法备选方案的情况下，进一步优选通过使用胺催化剂进行，所述胺催化剂优选选自叔胺。在所述方法中得到的羟基氨基聚合物的情况下，胺官能度与羟基之间的距离通常为6或7个键长度。这样的原因在于：由于胺催化的原因所以通常只有一种环氧烷化合物可以与羧酸基团连接。否则，就存在已经构建的酯官能团皂化的风险或酯交换的风险。所述胺催化剂特别选自包含如下的组：

(A1) 通式(2)的胺:

其中如下适用：

R2和R3独立地是氢、烷基或芳基；或

R2和R3与带有它们的N原子一起形成脂族不饱和的或芳族的杂环；

n是1-10的整数；

R4是氢、烷基或芳基；或

R4表示-(CH₂)_x-N(R41)(R42)，其中如下适用：

R41和R42独立地是氢、烷基或芳基；或

R41和R42与带有它们的氮原子一起形成脂族不饱和的或芳族的杂环；

x是1-10的整数；

(B1) 通式(3)的胺:

其中如下适用：

R5是氢、烷基或芳基；

R6和R7独立地是氢、烷基或芳基；

m和n独立地是1-10的整数；

和/或：

(C1) 二氮杂双环[2.2.2]辛烷、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二烷基苄胺、二甲基哌嗪、2,2'-二吗啉基二乙基醚和/或吡啶。

所述通式(2)的胺在最宽泛的意义上可被描述为氨基醇或其醚。如果R4是氢，则如果根据本发明的羟基氨基聚合物与多异氰酸酯反应，该催化剂可构建到聚氨酯基质中。对于防止在聚氨酯表面上催化剂的流出（在胺的情况中这种流出会伴有难闻气味的问题），所谓的“起雾”或VOC (挥发性有机化合物)问题，这是有利的。

通式(3)的胺在最宽泛的意义上可被描述为氨基(双)醇或其醚。如果R6和/或R7是氢，则这些催化剂同样可构建到聚氨酯基质中。

在本文中，优选在通式(2)的胺中R2和R3是甲基，R4是氢，并且n = 2或R2 和R3是甲基，R4是-(CH₂)₂-N(CH₃)₂，并且n = 2。总的来说，得到N,N-二甲基乙醇胺或双(2-(二甲基氨基)乙基)醚。

另外，优选在通式(3)的胺中R5是甲基，R6和R7是氢，m = 2，并且o = 2。总的来说，得到N-甲基二乙醇胺。

特别优选的催化剂是二氮杂双环辛烷、N-甲基二乙醇胺、二甲基乙醇胺、双(2-(二甲基氨基)乙基)醚、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二烷基苄胺、二甲基哌嗪、2,2’-二吗啉基二乙醚和吡啶或它们的组合。

所述胺催化的方法备选方案并不局限于使用上述催化剂；然而，已经证明某些胺可对反应产物纯度具有负面影响。这可通过如下事实显露出来：可能发生所述不饱和羧酸的酯键部分断开，即：皂化作用，或者可能导致不希望的酯交换反应。副产物部分地难以除去或如果它们不除去或者不能除去使得反应产物的均匀性恶化。为此，所述催化剂不应是咪唑或N-甲基咪唑，因为这些催化剂可导致上述不希望的副反应。换言之，这些化合物在整个反应过程中都不应与反应物或者(中间)产物接触。

至于加入催化剂的时间，有利的是在添加不饱和的环状羧酸酐的同时或在此之前加入催化剂。

根据所述方法的一个特别优选的实施方案，胺催化剂在带有羧基的预聚物与环氧烷化合物反应的同时或在此之前加入到反应混合物中。基于该反应批量的总质量计，催化剂的量可以是，例如，≥ 10 ppm到≤ 10000 ppm，优选≥ 50 ppm到≤ 5000 ppm，和更优选≥ 100 ppm到≤ 2000 ppm。

下面详细描述根据本发明方法的步骤b)。即使此描述也纯粹是举例，并不能认为是限制了本发明。

对于步骤b)，在0℃-150℃，优选10℃-100℃，并特别优选20℃-80℃将合适的胺与步骤a)的产物一起导入反应。伯胺基团与能够加成的双键的摩尔比为，例如1:1 - 1.1:1。尽管反应可以用醋酸铜、氯化锡或乙酸催化，但是优选在不添加催化剂下进行。

通常，在惰性气体下向存在的来自步骤a)的中间产物加入胺并在规定的温度下搅拌1小时至大约48小时的时间。同样可以将所述胺与来自步骤a)的中间产物预混合，例如使用位于共同计量加入区段的混合单元预混合(“联机共混”)。

反应进展可以经由常规方法定量，如在线或离线进行的气相色谱检查或光谱法如NMR或IR光谱法。在反应阶段后任选地在绝对压力1-500mbar的真空下或通过气提可以定量地除去痕量未反应的胺或可能的过量的胺。

经由步骤a)的第一方法备选方案得到的组分在步骤b)中与一种或多种胺的反应原则上可以在与制备根据步骤a)的组分相同的反应器中进行。然而，在此情况下优选根据步骤b)的反应在另一个反应器中进行，因为反应器中残余的痕量胺可妨碍进行下一步DMC催化的步骤a)。

羟基氨基聚合物：

如上面已经说明的那样，本发明还涉及一种羟基氨基聚合物，所述聚合物可以根据本发明的方法得到。

在根据本发明的羟基氨基聚合物的一个有利的实施方案中，其包含聚酯多元醇单元、聚酯-聚醚多元醇单元和/或聚醚多元醇单元，特别是具有40-90重量%的氧化乙烯单元比例的聚酯-聚醚多元醇单元和/或聚醚多元醇单元。

根据本发明的羟基氨基聚合物的一个特别优选的实施方案，其具有通式(I)

其中

“起始剂”表示H官能的起始剂化合物的残基，

A表示下面式(IIa)或(IIb)的结构的天冬氨酸酯基团

其中

R1表示氢或脂族、环脂族或芳族的残基，其也可含有杂原子，特别是氮原子或氧原子以及羟基，

R2和R3独立地表示氢或脂族或芳族残基且R2和R3也可以是环脂族环体系的组成部分，

R4、R5、R6和R7独立地表示氢或脂族或芳族残基且R5和R6也可以是环脂族环体系的组成部分，

1相应于H官能的起始剂化合物的泽列维季诺夫活性氢原子的数值，

m、n和o独立地为整数，其中n、o = 0或≥ 1和m ≥ 1，并且n、m优选为1-430，特别是2-430，优选为4-430，o优选为1-100，特别是1-50并优选为1-10，和o与1的比率平均为至少0.6，

并且其中式I中所示结构的当量摩尔质量不超过18900 g/mol的值。

聚脲聚氨酯体系：

本发明的另一目的涉及聚脲聚氨酯体系，所述体系包含：

作为组分A)的异氰酸酯官能的预聚物，其可以通过脂族和/或芳族多异氰酸酯A1)与多元醇A2)反应得到，所述多元醇特别地可以具有≥400g/mol的数均分子量和2-6的平均OH官能度，

作为组分B)的根据本发明的羟基氨基聚合物，

优选作为组分C)的有机填料，所述填料特别地可以具有根据DIN 53019在23℃测量的10-6000mPas的粘度，

优选作为组分D)的根据组分A)的异氰酸酯官能的预聚物与根据组分B)的羟基氨基官能的化合物和/或根据组分C)的有机填料的反应产物，和

优选作为组分E)的水和/或叔胺。

根据本发明的聚脲聚氨酯体系通过将预聚物A)与羟基氨基官能的化合物B)和任选的组分C)、D)和/或E)混合得到。在此方面，游离或封端的氨基与游离NCO基团之比优选为1:1.5，特别优选为1:1。在所述方法中将水和/或胺混入到组分B)或C)中。

异氰酸酯官能的预聚物A)可以任选地使用催化剂以及助剂和添加物质通过多异氰酸酯A1)与多元醇A2)反应得到。

作为多异氰酸酯A1)，可以使用例如单体的脂族或环脂族二异氰酸酯或三异氰酸酯，如1,4-亚丁基二异氰酸酯(BDI)、1,6-六亚甲基-二异氰酸酯(HDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、2,2,4-和/或2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯、双(4,4'-异氰酸根合环己基)甲烷异构体或其任意异构体含量的混合物、1,4-亚环己基二异氰酸酯、4-异氰酸根合甲基-1,8-辛烷二异氰酸酯(壬烷三异氰酸酯)，以及具有C1-C8烷基的2,6-二异氰酸根合己酸烷基酯(赖氨酸二异氰酸酯)。

除了上述单体多异氰酸酯A1)之外，也可以使用它们的更高分子量的具有脲二酮、异氰脲酸酯、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、缩二脲、亚胺基噁二嗪二酮或噁二嗪三酮结构的后续产物以及它们的混合物中。

优选使用只具有脂族或环脂族键合的异氰酸酯基团的上述类型的多异氰酸酯A1)或它们的混合物。

同样优选的是使用上述类型的多异氰酸酯A1)，其具有的平均NCO官能度为1.5-2.5，优选为1.6-2.4，特别优选为1.7-2.3，和非常特别优选为1.8-2.2并且特别为2。

六亚甲基二异氰酸酯非常特别优选用作多异氰酸酯A1)。

根据本发明的聚脲聚氨酯体系的一个优选的实施方案提供了多元醇A2)是聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇和/或聚醚多元醇。在此方面，具有40-90重量%的环氧乙烷比例的聚酯-聚醚多元醇和/或聚醚多元醇是特别优选的。

还优选多元醇A2)具有4000-8500g/mol的数均分子量。

适合的聚醚酯多元醇优选根据现有技术通过多元羧酸、多元羧酸的酸酐以及多元羧酸的酯与挥发性醇，优选C1-C6一元醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，与摩尔过量的低分子和/或高分子多元醇的缩聚来制备；其中含有醚基团的多元醇任选地以与不含醚基团的其它多元醇的混合物使用作为多元醇。

自然地，高分子和低分子的多元醇的混合物也可用于聚醚-酯合成。

这种摩尔过量的低分子多元醇是具有的摩尔质量为62-299Dalton、具有2-12个碳原子和至少2的羟基官能度的多元醇，其也可以是支化的或非支化的并且其羟基为伯羟基或仲羟基。这些低分子多元醇也可以具有醚基团。典型的代表物是乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,8-辛二醇、1,10-癸二醇、1,12-十二烷二醇、环己二醇、二乙二醇、三乙二醇和高级同系物、二丙二醇、三丙二醇和高级同系物、甘油、1,1,1-三羟甲基丙烷和带有羟基端基的低聚-四氢呋喃。自然地，也可以使用这些基团的混合物。

摩尔过量的高分子多元醇是具有300-3000Dalton的摩尔质量的多元醇，其可以通过环氧化物，尤其是环氧乙烷和/或环氧丙烷开环聚合得到，以及通过四氢呋喃的酸催化开环聚合得到。使用碱金属氢氧化物或双金属氰化物催化剂用于环氧化物的开环聚合。

可以使用来自胺和上述低分子多元醇的所有至少双官能的分子作为环氧化物开环聚合的起始剂。典型的代表物是1,1,1-三羟甲基丙烷、甘油、邻-TDA、乙二胺、1,2-丙二醇等，以及水，包括它们的混合物。自然地，也可以使用此组过量的高分子多元醇的混合物。

如果是关于来自环氧乙烷和/或环氧丙烷的羟基封端的聚环氧烷，则高分子多元醇的结构可以无规地或以嵌段发生，其中也可以含有混合嵌段。

多元羧酸是脂族或芳族羧酸，其可以是环状的、直链的、支化的或非支化的并且可以含有4-24个碳原子。

实例有琥珀酸、戊二酸、己二酸、壬二酸、癸二酸、1,10-癸烷二甲酸、1,12-十二烷二甲酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、偏苯三酸、均苯四酸。琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乳酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、偏苯三酸、均苯四酸是优选的。琥珀酸、戊二酸和己二酸是特别优选的。

另外，该组多元羧酸还包含羟羧酸或它们的内酯，如己内酯、乳酸、羟基丁酸、蓖麻油酸等。还包括一元羧酸，特别是含有10个以上C原子的那些，如大豆油脂肪酸、棕榈油脂肪酸和花生油脂肪酸，其中它们的形成聚醚-酯多元醇的全部反应混合物比例不超过10重量%和另外，所得的降低的官能度通过使用至少三官能的多元醇进行补偿，无论对低分子还是高分子多元醇部分。

根据现有技术在120-250℃的升高的温度下最初在常压并随后通过施加1-100 mbar的真空，优选地，虽然不是必需地，通过使用酯化或酯交换催化剂来制备聚醚-酯多元醇，其中到酸值降至0.05-10 mg KOH/g，优选0.1-3 mg KOH/g并特别优选0.15-2.5 mg KOH/g的程度，反应完成。

另外，在施加真空之前在常压阶段范围内可以使用惰性气体。自然地，也可以选择使用液态或气态夹带剂或用于单独的酯化阶段。例如，排出反应水可以用氮气作为载体气体排出，正如通过使用共沸夹带剂，如苯、甲苯、二甲苯、二噁烷等。

自然地，可以以任意的比率使用聚醚多元醇与聚酯多元醇的混合物。

聚醚多元醇优选为基于环氧乙烷和任选的环氧丙烷的聚环氧烷聚醚。

这些聚醚多元醇优选基于二官能、三官能或更高官能的起始剂分子，如二官能、三官能或更高官能的多元醇或胺。

这类起始剂的例子为水(视作二醇)、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、TMP、山梨糖醇、季戊四醇、三乙醇胺、氨或乙二胺。

也可以使用具有羟基的聚碳酸酯，优选聚碳酸酯二醇，其具有的数均分子量Mn为400-8000 g/mol，优选为600-3000 g/mol。这些可以通过碳酸衍生物，如碳酸二苯酯、碳酸二甲酯或碳酰氯，与多元醇优选二醇的反应得到。

这类二醇的例子是乙二醇、1,2-和1,3-丙二醇、1,3-和1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二醇、新戊二醇、1,4-二羟甲基环己烷、2-甲基-1,3-丙二醇、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇、二丙二醇、聚丙二醇、二丁二醇、聚丁二醇、双酚A和内酯-改性的上述类型的二醇。

特别优选使用三官能的多元醇用于制备组分A)，特别是甘油起始的聚醚。

多异氰酸酯A1)可以与多元醇A2)以优选为4:1-12:1、特别优选为8:1的NCO/OH比反应用于制备预聚物A)，然后可以通过适合的方法分离出未反应的多异氰酸酯部分。在此情况下通常使用薄膜蒸发，其中可以得到具有残余单体含量小于1重量%，优选小于0.1重量%和特别优选小于0.03重量%的预聚物。

在制备过程中可以任选地添加稳定剂如苯甲酰氯、间苯二酰氯、磷酸二丁酯、3-氯丙酸或甲苯磺酸甲酯。

制备预聚物A)时的反应温度优选为20-120℃，并更优选为60-100℃。

制得的预聚物具有根据DIN EN ISO 11909测量的平均NCO含量为2-10重量%，优选为2.5-8重量%。

根据本发明的聚脲聚氨酯体系的一个另外的实施方案，预聚物A)可以具有的平均NCO官能度为1.5-6，优选为1.6-4.5，更优选为1.7-4，最特别优选为1.8-3.5并特别是3。

组分C)的有机填料可以优选为羟基官能的化合物，特别是具有环氧乙烷重复单元的聚醚多元醇。

有利的是组分C)的填料具有的平均OH官能度为1.5-3，优选为1.8-2.2和特别优选为2。

例如，在23℃的液体聚乙二醇，如PEG 200至PEG 600，它们的单烷基醚或二烷基醚，如PEG 500二甲基醚，液体聚醚多元醇和聚酯多元醇，液体聚酯，如Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen, DE)和甘油及其液体衍生物，如三醋精 (Lanxess AG, Leverkusen, DE)可以用作有机填料。

在23℃根据DIN 53019测量的所述有机填料的粘度优选为50-4000mPas，特别优选为50-2000mPas。

在根据本发明的聚脲聚氨酯体系的一个优选实施方案中，使用聚乙二醇作为有机填料。它们优选具有的数均分子量为100-1000g/mol，特别优选为200-400g/mol。

为了进一步降低总体用于预聚物交联的化合物基于NCO反应性基团的平均当量重量，另外可以在单独的预反应中制备预聚物A)与氨基官能的化合物B)和/或有机填料C)(如果它们是氨基或羟基官能的)的反应产物，然后将它们用作更高分子量的硬化剂组分。

优选在预增长中设定对异氰酸酯反应活性的基团与异氰酸酯基团之比为50:1-1.5:1，特别优选为15:1-4:1。

这样通过预增长改性的有利之处在于：硬化组分的当量重量和当量体积可以改性到更大的程度。由此，应用时可以使用市购可得的2-室计量加入系统获得一种粘合剂体系，所述粘合剂体系可以在现有的室体积比率下以所希望的对NCO反应活性基团与NCO基团的比率设定。

根据本发明的聚脲聚氨酯体系的一个另外的优选实施方案提供了组分E)含有通式(IX)的叔胺，

其中

R₈、R₉和R₁₀可以独立地为烷基或在烷基链中或在其端部具有杂原子的杂烷基残基，或者R₈和R₉可以与带有它们的杂原子一起形成脂族的、不饱和的或芳族的杂环，所述杂环可以任选地含有另外的杂原子。

这些聚脲聚氨酯体系特征在于特别快速的硬化。

组分E)中使用的化合物可以特别优选为叔胺，选自下组：三乙醇胺、四(2-羟基乙基)乙二胺、N,N-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-乙醇、3,3',3"-(1,3,5-三嗪-1,3,5-三基)三(N,N-二甲基-丙-1-胺)。

如果组分E)含有0.2-2.0重量%的水和/或0.1-1.0重量%的叔胺，则也可以达到非常特别高的硬化速度。

根据本发明的聚脲聚氨酯体系的一个特别优选的实施方案，组分A1和A2的反应产物相应于通式(X)的三官能异氰酸酯

特别是通式(XI)的

其中式(X)中X表示n价有机残基或在式(XI)中表示三价有机残基，如甘油残基，并且R₁₁、R₁₂和R₁₃独立地表示没有泽列维季诺夫活性H原子的相同的或不同的有机残基。残基R₁₁、R₁₂和R₁₃优选含有氧化烯单元或由其组成。在本文中，进一步优选所述氧化烯单元具有40-90重量%的氧化乙烯单元比例。剩余的氧化烯单元特别通过氧化丙烯单元形成。

自然地，药物活性物质，如具有或不具有抗炎作用的镇痛药、消炎药、抗菌活性物质、抗真菌药和抗寄生虫活性物质也可以构建到所述聚脲聚氨酯体系中。

所述活性物质可以是纯的活性物质或者为胶囊形式以例如实现延时释放。在本发明的范围内，可以使用许多类型和种类的活性物质作为医药活性物质。

一种此类的医药活性物质可以包含，例如在体内条件下释放一氧化氮的组分，优选L-精氨酸或含有或释放L-精氨酸的组分，特别优选L-精氨酸盐酸盐。也可以使用脯氨酸、鸟氨酸和/或其它生物源的中间体，如生物源的多胺(精胺、亚精胺、腐胺或生物活性的人造多胺)。如所知的，这些类型的组分促进伤口愈合，其中它们连续地数量上几乎等量的释放对于愈合伤口是特别有益的。

根据本发明可用的另外的活性物质包括至少一种选自下组的物质：维他命或维他命原、类胡萝卜素、镇痛药、抗菌剂、止血剂、抗组胺类、抗菌金属或其盐、植物性的伤口愈合促进物质或物质混合物、植物提取物、酶类、生长因子、酶抑制剂和它们的组合。

作为镇痛药适合的特别是非类固醇类的镇痛药，尤其是水杨酸、乙酰水杨酸和其衍生物如Aspirin?，苯胺和其衍生物，对乙酰氨基酚，例如Paracetamol?，邻氨基苯甲酸和其衍生物，例如甲芬那酸，吡唑或其衍生物，例如美沙咪唑(methamizole)、Novalgin?、非那宗、Antipyrin?、异丙安替比林且非常特别优选芳基乙酸和其衍生物、杂芳基乙酸和其衍生物、芳基丙酸和其衍生物以及杂芳基丙酸和其衍生物，例如Indometacin?、Diclophenac?、Ibuprofen?、Naxoprophen?、Indomethacin?、Ketoprofen?、Piroxicam?。

作为生长因子，如下这些特别应当提及：aFGF(酸性的成纤维细胞生长因子)、EGF((表皮)生长因子)、PDGF(血小板衍生的生长因子)、rhPDGF-BB (贝卡普勒明)、PDECGF (血小板衍生的肉皮细胞生长因子)、bFGF (碱性的成纤维细胞生长因子)、TGF α(转化生长因子α), TGF ? (转化生长因子?)、KGF (角质化细胞生长因子)、IGF1/IGF2 (类胰岛素生长因子)和TNF (肿瘤坏死因子)。

特别地，作为维他命或维他命原适合的是那些脂溶性或水溶性维他命类，维他命A，类视黄醇族，维他命原A，类胡萝卜素族，尤其是β-胡萝卜素、维他命E，生育酚族，特别是α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚、维他命K，叶绿醌，尤其是植物甲萘醌或植物基维他命K、维他命C、L-抗坏血酸、维他命B1、硫胺、维他命B2、核黄素、维他命G、维他命B3、烟酸、烟碱酸和烟酰胺、维他命B5、泛酸、维他命原B5、泛醇或右旋泛醇、维他命B6、维他命B7、维他命H、生物素、维他命B9、叶酸及其组合。

作为抗菌剂，需要使用具有杀菌剂、灭菌剂、抑菌剂、杀真菌剂、杀病毒剂、抑病毒剂和/或一般的微生物杀灭剂作用的制剂。

特别适合的是选自下组的那些物质：间苯二酚、碘、碘-聚维酮、氯己定、苯扎氯铵、苯甲酸、过氧化苯甲酰或氯化鲸蜡基吡啶鎓。另外，特别地可以使用抗菌的金属作为抗菌剂。特别地，银、铜或锌以及它们的盐、氧化物或配合物可以共同或独立地用作抗菌金属。

就本发明来说，作为促进伤口愈合的植物基活性物质特别提到的是甘菊提取物，金缕梅提取物例如弗吉尼亚北美金缕梅(Hamamelis Virginia)，金盏花提取物，芦荟提取物例如库拉锁芦荟(Aloe vera)、巴巴多斯芦荟(Aloe barbadensis)、好望角芦荟(Aloe feroxoder)或Aloe vulgaris，绿茶提取物，海藻提取物例如红藻或绿藻提取物，鳄梨提取物，没药提取物例如Commophora molmol，竹子提取物及其组合。

活性物质的含量主要与医学需要的剂量以及与根据本发明的组合物的剩余组分的耐受性一致。

根据本发明的聚脲聚氨酯体系特别适合用于封闭、粘结、粘合或覆盖细胞组织，并特别是用于停止血液或组织液流失或用于封闭细胞组织中的泄漏。所述体系可以特别优选用于封闭、粘结、粘合或覆盖人类或动物细胞组织的制剂的施加或生产。所述体系可以帮助制备快速硬化、与组织强力粘结、透明、柔性和生物相容性的粘合接合。

本发明的另一目的是用于根据本发明的聚脲聚氨酯体系的带有两个室的计量加入系统，其中一个室内装所述聚脲聚氨酯体系的组分A)，另一个室内装组分B)和任选的组分C)、D)和E)。这种计量加入系统特别适合于将作为粘合剂的聚脲聚氨酯体系施加到组织上。

下面使用具体实施例进一步详细地解释本发明。

测量和测定方法：

摩尔质量：摩尔质量使用凝胶渗透色谱法(GPC)如下进行测定：用摩尔质量Mp 1,000,000-162的聚苯乙烯标准进行校准。使用分析纯四氢呋喃作为洗脱剂。在两次测量过程中保持下列参数：脱气：在线-脱气器；流动速率：1 ml/min；分析时间：45分钟；检测器：折光器和UV检测器；注射体积：100 μl - 200 μl。摩尔质量平均值Mw、Mn和Mp以及多分散性Mw/Mn的计算用软件进行。基线点和评价限度根据DIN 55672第1部分进行确定。

OH值根据DIN 53240的规定测定。

酸值根据DIN EN ISO 2114的规定测定。

NCO含量：如果没有另外的明确声明，根据DIN-EN ISO 11909体积法测定。

粘度：根据ISO 3219在23℃测定。

残余单体含量：根据DIN ISO 17025测定。

物质：

HDI: 六亚甲基二异氰酸酯(Bayer MaterialScience AG)

只要没有另外的说明，所使用的化学品均购自Aldrich或Acros。

制备羟基氨基聚合物

实施例1：制备三官能的羟基氨基聚合物

650 g (0.146 mol)三官能的甘油起始的聚醚多元醇在氮气氛下放入1升的实验室高压釜中，其中所述聚醚多元醇具有的环氧乙烷/环氧丙烷比率为73/27 (w/w)和OH值= 37.9 mg KOH/g(摩尔质量4440 g/mol)，并接着加热到60℃。在此温度下，加入41.8 g (0.426 mol)马来酸酐和0.73 g N-甲基二乙醇胺并接着在60℃下搅拌60分钟。随后，将其加热到90℃；在此温度下在30分钟内将77.4 g (1.756 mol)环氧乙烷计量加入到高压釜中并接着随后在此温度下反应5小时。在真空中在90℃下60分钟烘焙出易挥发性组分并接着将反应物冷却到室温。

得到初步产物，其具有35.5 mg KOH/g的OH值和0.12 mg KOH/g的酸值。

戊胺的Michael加成：

将0.65 g (3当量)戊胺加入到11.85 g初步产物中。反应混合物在60℃下在加热模块中搅拌6小时。然后在高真空下除去最终过量的胺。

下面的胺类似地进行反应。

用于Michael加成的胺	胺样品的重量	羟基氨基聚合物
			N-戊胺	0.63 g	2
N-丙胺	0.44 g	3
			N-丁胺	0.54 g	4
N-己胺	0.76 g	5
			N-癸胺	1.16 g	6
3-甲氧基-1-丙胺	0.66 g	7
			环戊胺	0.63 g	8
2-(吗啉-4-基)乙胺	0.96 g	9

表1。

表1中列出的化合物是根据本发明的羟基氨基聚合物。下面它们将与三官能的NCO封端的预聚物反应。三官能的NCO封端的预聚物的制备如下进行：

制备三官能的NCO封端的预聚物

将465 g的HDI和2.35 g的苯甲酰氯放入1升的四颈烧瓶中。在2小时内在80℃加入931.8 g的三官能聚醚并随后搅拌1小时，所述聚醚摩尔质量为4500，起始于甘油，分别基于总的环氧烷含量计环氧乙烷含量为71%和环氧丙烷含量为29%。然后通过薄膜蒸发在130℃和0.13mbar下蒸馏出过量HDI。得到980 g (71%)预聚物，其中NCO含量为2.37%和粘度为4500 mPas/23℃。残余单体含量< 0.03% HDI。

组织粘合剂：

将2.08 g (1当量)羟基氨基聚合物2加入到2 g三官能的NCO-封端的预聚物中并在杯中很好地搅拌20秒。然后将一薄层所述聚脲聚氨酯体系直接施加到待结合的肌肉组织上。测定在此期间粘合剂体系依然具有低粘度从而其可以毫无困难地施加到组织上的时间作为加工时间。

通过使用玻璃棒的粘结试验测量所述聚脲聚氨酯体系之后不再发粘的时间(消粘时间)。由此使玻璃棒接触所述聚脲聚氨酯体系层。如果该层不再保持粘结，则认为所述体系是粘性消除的。另外，测定粘结强度，其中将两片肌肉组织(l = 4 cm, h = 0.3 cm, b = 1 cm)在末端1cm距离用所述聚脲聚氨酯体系涂敷，并以重叠的方式粘合。所述聚脲聚氨酯体系的粘结强度分别通过拉伸进行测试。

NCO封端的预聚物与来自表1的羟基氨基聚合物的反应

羟基氨基聚合物	硬化产品号	加工时间	消粘时间	粘合强度
					N-戊胺/ (2)	2a	1分钟30秒	3分钟	++
N-丙胺/ (3)	3a	1分钟20秒	3分钟	+
					N-丁胺/ (4)	4a	1分钟30秒	3分钟	++
N-己胺/ (5)	5a	1分钟10秒	3分钟30秒	++
					N-癸胺/ (6)	6a	1分钟20秒	3分钟30秒	++
3-甲氧基-1-丙胺/ (7)	7a	1分钟10秒	4分钟	+
					环戊胺/ (8)	8a	1分钟40秒	6分钟	o
2-(吗啉-4-基)乙胺/ (9)	9a	1分钟	7分钟	+

表2。

硬化放热在所有实施例中在23-25℃。

测定生物可降解性

将粘合剂施加在管上(直径：0.5 cm，长度：2 cm)用于硬化。将所得的2.7g重的试样在10ml缓冲溶液中(pH：7.4，Aldrich P-5368)在60℃或37℃在搅拌培养器中以150 rpm搅拌直到所述材料完全溶解，即：没有残留。

所有样品在60℃下4天后完全降解。

测量2a的细胞毒性

根据ISO 10993-5:2009用L 929细胞测试硬化的粘合剂的细胞毒性。证明所述材料是非细胞毒性的。

Claims

1.用于制备羟基氨基聚合物的方法，包含如下步骤：

a) 带有至少一个泽列维季诺夫活性H原子的H官能的起始剂化合物与不饱和的环状羧酸酐和至少一种环氧烷化合物反应用于获得带有羟基的预聚物，

2.根据权利要求1的方法，其中在所述羟基氨基聚合物中加成的氨基与羟基之比为0.8-2.5，特别是0.9-2.0，优选0.95-1.8，和/或所述羟基氨基聚合物具有的OH官能度为1.5-6，特别是1.7-4，优选1.8-3。

3.根据权利要求1或2的方法，其中所述H官能的起始剂化合物具有1-35个泽列维季诺夫活性H原子，特别是1-8个。

4.根据前述权利要求之一的方法，其中所述不饱和的环状羧酸酐选自不饱和的环状二羧酸酐，如马来酸酐、四氢邻苯二甲酸酐，特别是3,4,5,6-四氢邻苯二甲酸酐以及它们的组合。

5.根据前述权利要求之一的方法，其中所述环氧烷化合物选自具有2-24个碳原子的那些，特别是选自环氧乙烷和/或环氧丙烷，特别优选其中相对于使用的环氧烷化合物的总量计具有至少40重量%比例的环氧乙烷。

6.根据前述权利要求之一的方法，其中所述环氧烷化合物与羧酸酐之间的摩尔比为至少1：1，优选为至少2：1，特别优选为至少2.5：1。

7.根据前述权利要求之一的方法，其中所述H官能的起始剂化合物首先与初始量的环氧烷化合物，然后与不饱和的环状羧酸酐和额外量的环氧烷化合物反应，其中所述H官能的起始剂化合物优选具有17-1200 g/mol，特别是62-1000 g/mol的数均摩尔质量。

8.根据前述权利要求之一的方法，其中所述H官能的起始剂化合物与所述不饱和的环状羧酸酐的反应和/或所述环氧烷化合物的加成使用双金属氰化物催化剂(DMC催化剂)进行，其中所述DMC催化剂特别含有六氰钴酸(III)锌、六氰铱酸(III)锌、六氰铁酸(III)锌和六氰钴酸(III)钴(II)。

9.根据权利要求1-6之一的方法，其中所述H官能的起始剂化合物首先与所述不饱和的环状羧酸酐反应并随后与所述环氧烷化合物反应或者所述H官能的起始剂化合物同时与所述不饱和的环状羧酸酐和所述环氧烷化合物反应，其中所述H官能的起始剂化合物优选具有200-10000 g/mol，特别是600-9000 g/mol的数均摩尔质量，和/或其中所述方法使用胺催化剂进行，所述胺催化剂优选选自叔胺。

10.根据权利要求1-9之一的方法可得的羟基氨基聚合物。

11.根据权利要求10的羟基氨基聚合物，其中所述羟基氨基聚合物包含聚酯多元醇单元、聚酯-聚醚多元醇单元和/或聚醚多元醇单元，特别是具有40-90重量%比例的氧化乙烯单元的聚酯-聚醚多元醇单元和/或聚醚多元醇单元，其中所述羟基氨基聚合物优选具有通式(I)

其中

“起始剂”表示H官能的起始剂化合物的残基，

A表示下面式(IIa)或(IIb)的结构的天冬氨酸酯基团

其中

R1表示氢或脂族、环脂族或芳族残基，其也可含有杂原子，特别是氮原子或氧原子以及羟基，

l相应于H官能的起始剂化合物的泽列维季诺夫活性氢原子的数值，

m、n和o独立地为整数，其中n、o = 0或≥ 1和m ≥ 1，并且n、m优选为1-430，特别是2-430，优选为4-430，o优选为1-100，特别是1-50并优选为1-10，和o与1之比平均为至少0.6，

12.聚脲聚氨酯体系，包括

作为组分B)的根据权利要求10或11的羟基氨基聚合物，

任选的作为组分C)的有机填料，所述填料特别地可以具有根据DIN 53019在23℃测量的10-6000mPas的粘度，

任选的作为组分D)的根据组分A)的异氰酸酯官能的预聚物与根据组分B)的羟基氨基官能的化合物和/或根据组分C)的有机填料的反应产物，和

任选的作为组分E)的水和/或叔胺。

13.根据权利要求12的聚脲聚氨酯体系，其中所述多元醇A2)含有聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇和/或或聚醚多元醇，特别是具有40-90重量%比例的氧化乙烯单元的聚酯-聚醚多元醇和/或聚醚多元醇，其中所述多元醇A2)优选具有4000-8500 g/mol的数均分子量。

14.根据权利要求12或13的聚脲聚氨酯体系，其中所述预聚物A)具有的平均NCO官能度为1.5-6，优选1.6-4.5，更优选1.7-4，特别优选1.8-3.5并特别是3。

15.根据权利要求12-14之一的聚脲聚氨酯体系，其中使用三官能的多元醇用于制备组分A，特别是甘油起始的聚醚。

16.根据权利要求12-15之一的聚脲聚氨酯体系，其中所述组分C)的有机填料是羟基官能的化合物，特别是带有环氧乙烷重复单元的聚醚多元醇，其中所述组分C)的填料优选具有的平均OH官能度为1.5-3，更优选为1.8-2.2，并特别优选为2。

17.根据权利要求12-16之一的聚脲聚氨酯体系，其中所述组分E)含有通式(IX)的叔胺，

其中R₈、R₉和R₁₀可以独立地为烷基或在烷基链中或在其端部具有杂原子的杂烷基残基，或者R₈和R₉可以与带有它们的氮原子一起形成脂族的、不饱和的或芳族的杂环，所述杂环可以任选地含有另外的杂原子。

18.根据权利要求12-17之一的聚脲聚氨酯体系，其中所述叔胺选自下组：三乙醇胺、四(2-羟基乙基)乙二胺、N,N-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-乙醇、3,3',3"-(1,3,5-三嗪-1,3,5-三基)三(N,N-二甲基-丙-1-胺)。

19.根据权利要求12-18之一的聚脲聚氨酯体系，其中所述组分E)含有0.2-2.0重量%的水和/或0.1-1.0重量%的所述叔胺。

20.根据权利要求12-19之一的聚脲聚氨酯体系的用途，用于封闭、粘结、粘合或覆盖细胞组织，特别是用于停止血液或组织液流失或用于封闭细胞组织中的泄漏，优选用于封闭、粘结、粘合或覆盖人类或动物细胞组织。

21.用于根据权利要求12-19之一的聚脲聚氨酯体系的具有两个室的计量加入系统，其中所述聚脲聚氨酯体系的组分A)装在一个室内而组分B)与任选的组分C)、D)和E)装在另一个室内。