CN103347919B

CN103347919B - 基于三官能天冬氨酸酯的组织粘合剂

Info

Publication number: CN103347919B
Application number: CN201280008319.8A
Authority: CN
Inventors: H.赫克罗特; C.埃格特
Original assignee: Carcoustics Techconsult GmbH
Current assignee: Covestro Deutschland AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-02-09
Filing date: 2012-02-06
Publication date: 2016-03-30
Anticipated expiration: 2032-02-06
Also published as: EP2673311B1; ES2523406T3; EP2673311A1; PL2673311T3; PT2673311E; DK2673311T3; US20130317134A1; WO2012107386A1; CN103347919A

Abstract

本发明涉及用于聚脲体系的通式(I)的化合物，其中R₁、R₂相互独立地为相同或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的有机基团，和R₄、R₅、R₆相互独立地为饱和、直链或支链的有机基团，所述基团不含泽列维季诺夫活性氢并且也任选地在链中被杂原子取代，所述聚脲体系特别用于封闭、粘合、粘结或覆盖细胞组织。本发明进一步提供包含根据本发明的化合物的聚脲体系，和用于根据本发明的聚脲体系的计量系统。

Description

基于三官能天冬氨酸酯的组织粘合剂

本发明涉及用于聚脲体系中的氨基官能化合物，该聚脲体系特别是提供用于封闭、粘合(verbinden)、粘结(verkleben)或者覆盖细胞组织。本发明进一步提供包含根据本发明的化合物的聚脲体系，和用于根据本发明的聚脲体系的计量系统。

用作组织粘合剂的各种材料都是市购可得的。它们包括氰基丙烯酸酯Dermabond®(2-氰基丙烯酸辛酯)和Histoacryl Blue®(氰基丙烯酸丁酯)。然而，氰基丙烯酸酯有效粘合的首要条件是干燥的基底。在有显著出血的地方这种粘合剂就会失效。

作为对氰基丙烯酸酯的替代，生物粘合剂例如BioGlue®、戊二醛与牛血清蛋白的混合物、各种胶原-和明胶-基体系(FloSeal®)以及纤维蛋白粘合剂(Tissucol)是可以获得使用的。这种体系主要用于阻止出血(止血)。除了成本高之外，纤维蛋白粘合剂还突出表现在粘合强度相对较弱且快速降解，使得它们只能用在非张紧性组织上的相对较小的受伤的情形。胶原-和明胶-基体系如FloSeal®只用于止血。另外，由于纤维蛋白与凝血酶由人体材料得到和胶原与明胶由动物材料得到，所以一直存在生物系统感染的风险。生物材料另外必须储存在冷却的条件下，使得它们在急救供应中，例如在灾区、在军事活动中等不可能使用。在这种情况下用QuikClot或QuikClot® ACS+^TM处理外伤性伤口，它们是矿物质颗粒，在急救中置入伤口中并通过除去水产生血凝固。在QuikClot®的情况下，这是强烈的放热反应，会导致烧伤。QuikClot ACS+^TM是里面埋入了盐的纱布。该体系必须紧压在伤口上以停止出血。

聚脲体系用作组织粘合剂的制备和使用由WO 2009/106245 A2已知。其中公开的体系包含至少两种组分。所述组分是氨基官能的天冬氨酸酯和异氰酸酯官能的预聚物，该预聚物是通过脂肪族多异氰酸酯与聚酯多元醇反应可得到的。所描述的2-组分聚脲体系可以用作用于封闭人和动物细胞结构中的伤口的组织粘合剂。由此可以达到非常好的粘合结果。

为了确保聚脲体系两种组分良好的溶混性，所述组分在23℃的粘度应当尽可能小于10，000mPas。具有NCO官能度小于3的预聚物显示了相应地低的粘度。当使用这样的预聚物时，需要使用具有氨基官能度大于2的天冬氨酸酯作为第二组分，因为否则的话不可能产生聚合物网络。然而，为了聚脲体系或由其组成的粘合线（Klebnaht）具有需要的力学性能，如弹性和强度，这是必需的。另外，当使用二官能天冬氨酸酯时不利之处在于固化时间高达24小时，其中聚脲体系在许多情况下即使固化时间之后都是保持发粘的，就是说粘性也不消除。

因此，本发明的目的是提供用于聚脲体系的异氰酸酯反应活性组分，所述异氰酸酯反应活性组分可容易地与具有NCO官能度小于3的预聚物混合，具有的氨基官能度大于2并且可以迅速地与预聚物反应形成三维聚脲网络。要考虑的另外的条件是当用于人类或动物中时根据ISO 10993固化体系没有细胞毒性。

根据本发明，将通过通式（I）的化合物实现该目的，

其中

R₁、R₂相互独立地为相同或不同的不含泽列维季诺夫(Zerewitinoff)活性氢的有机基团，和

R₄、R₅、R₆相互独立地为饱和、直链或支链的有机基团，所述基团不含泽列维季诺夫活性氢并且也可任选地在链中被杂原子取代。

根据本发明的化合物可以容易地与预聚物混合，因为它在23℃具有小于10,000mPas的粘度。另外，它具有3的氨基官能度和因此能够与具有NCO官能度为2的预聚物迅速形成三维聚脲网络。所述网络特征在于高的弹性、强度、粘合强度和没有细胞毒性。另外，所述网络仅在短时间后就不再发粘，就是说粘性消除。

在通式(I)中，基团R₄、R₅、R₆相互独立地可以为直链或支链的，特别是饱和的、脂肪族C1-C12，优选C2-C10，特别优选C3-C8并最优选C3-C6烃基。这种氨基官能的化合物特征在于它们与预聚物固化特别迅速，形成高粘合性、弹性和牢固的聚脲网络。

根据本发明化合物另外的优选实施方案，基团R₁、R₂相互独立地为直链或支链的有机C1-C10，优选C1-C8，特别优选C2-C6，最特别优选C2-C4基团并特别是脂肪族烃基。此化合物特征也在于与预聚物反应时快速的网络形成。

同样优选基团R₁和R₂各自相同和/或基团R₄、R₅、R₆各自相同。

最特别优选通式(I)的化合物，其中R₁和R₂各自同时为甲基或乙基并且R₄、R₅、R₆各自同时为乙基、丙基或丁基。

本发明进一步提供聚脲体系，包含

-组分A)：异氰酸酯官能的预聚物，其通过脂肪族多异氰酸酯A1)与多元醇A2)反应可以得到，所述多元醇特别地可以具有≥400g/mol的数均分子量和2-6的平均OH官能度，

-组分B)：根据本发明通式(I)的氨基官能化合物，

-任选地组分C)：有机填料，所述填料特别地可以具有根据DIN 53019测量的在23℃下10-6000mPas的粘度，

-任选地组分D)：根据组分A)的异氰酸酯官能的预聚物与根据组分B)的氨基官能的化合物和/或根据组分C)的有机填料的反应产物，和

-任选地组分E)：水和/或叔胺。

根据本发明的聚脲体系通过将预聚物A)与氨基官能的化合物B)和任选地组分C)、D)和/或E)混合得到。游离或封闭氨基对游离NCO基团的比例优选为1:1.5，特别优选1:1。由此将水和/或胺加入到组分B）或C）。

异氰酸酯官能的预聚物A)通过多异氰酸酯A1)与多元醇A2)、任选地加入催化剂和助剂与添加剂反应可以得到。

作为多异氰酸酯A1)，可以使用例如单体脂肪族或脂环族二或三异氰酸酯，如1,4-亚丁基二异氰酸酯(BDI)、1,6-六亚甲基-二异氰酸酯(HDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、2,2,4-和/或2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯、双(4,4'-异氰酸根合环己基)甲烷异构体或其具有任意所需异构体含量的混合物、1,4-亚环己基二异氰酸酯、4-异氰酸根合甲基-1,8-辛烷二异氰酸酯(壬烷三异氰酸酯)，以及具有C1-C8烷基的2,6-二异氰酸根合己酸烷基酯(赖氨酸二异氰酸酯)。

除了上面提到的单体多异氰酸酯A1)之外，也可以使用它们的具有脲二酮、异氰脲酸酯、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、缩二脲、亚胺基噁二嗪二酮或噁二嗪三酮结构的更高分子量的次级产物和这些次级产物的混合物。

优选使用上述类型的多异氰酸酯A1)或它们的混合物，所述A1)只具有脂肪族或环脂族键合的异氰酸酯基团。

同样优选使用上述类型的具有平均NCO官能度为1.5-2.5，优选为1.6-2.4，更优选为1.7-2.3，最特别优选为1.8-2.2并特别是2的官能度的多异氰酸酯A1)。

六亚甲基二异氰酸酯最优选用作多异氰酸酯A1)。

根据本发明的聚脲体系的优选实施方案，提供了多元醇A2)是聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇和/或聚醚多元醇。特别优选聚酯-聚醚多元醇和/或具有60-90重量%的环氧乙烷含量的聚醚多元醇。

还优选多元醇A2)具有4000-8500g/mol的数均分子量。

适合的聚醚酯多元醇根据现有技术优选通过多聚羧酸、多聚羧酸的酸酐和多聚羧酸的酯与易挥发性醇，优选C1-C6一元醇，与摩尔过量的低分子量和/或更高分子量的多元醇缩聚制备，所述一元醇例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；其中含醚基团的多元醇任选地以与其它不含醚基团的多元醇的混合物使用作为多元醇。

当然，更高分子量的多元醇与低分子量的多元醇的混合物也可以用于聚醚酯合成。

这种摩尔过量的低分子量多元醇是具有的摩尔质量为62-299道尔顿、具有2-12个碳原子和至少2的羟基官能度的多元醇，其可以进一步为支链的或非支链的并且其羟基为伯羟基或仲羟基。这些低分子量多元醇也可以含有醚基团。典型的代表是乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,8-辛二醇、1,10-癸二醇、1,12-十二烷二醇、环己二醇、二甘醇、三甘醇和高级同系物、二丙二醇、三丙二醇和高级同系物、甘油、1,1,1-三羟甲基丙烷，和带有羟基端基的低聚-四氢呋喃。当然也可以使用此组内的混合物。

摩尔过量的更高分子量的多元醇是具有的摩尔质量为300-3000道尔顿的多元醇，其可以通过环氧化物，尤其是环氧乙烷和/或环氧丙烷开环聚合得到，以及通过酸催化的四氢呋喃开环聚合得到。碱金属氢氧化物或双金属氰化物催化剂都可用于环氧化物开环聚合。

作为环氧化物开环聚合的起始剂，可以使用选自胺和上述低分子量多元醇的所有至少双官能的分子。典型的代表是1,1,1-三羟甲基丙烷、甘油、邻-TDA、乙二胺、1,2-丙二醇等，以及水，包括它们的混合物。当然也可以使用过量的更高分子量多元醇的组内的混合物。

只要涉及环氧乙烷和/或环氧丙烷的羟基封端的聚环氧烷，合成更高分子量的多元醇可以无规或嵌段方式实施，其中也可以存在混合的嵌段。

多聚羧酸是脂肪族或芳族羧酸，其可以是环状的、直链的、支链的或非支链的并且可以含有4-24个碳原子。

实例有琥珀酸、戊二酸、己二酸、壬二酸、癸二酸、1,10-癸烷二羧酸、1,12-十二烷二羧酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、偏苯三酸、均苯四酸。琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乳酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、偏苯三酸、均苯四酸是优选的。琥珀酸、戊二酸和己二酸是特别优选的。

多聚羧酸的组群还包括羟基羧酸或它们的内酐，例如己内酯、乳酸、羟基丁酸、蓖麻油酸等。还包括一元羧酸，特别是具有大于10个碳原子的那些，如大豆油脂肪酸、棕榈油脂肪酸和花生油脂肪酸，其中它们在构成聚醚酯多元醇的整个反应混合物中的比例不大于10重量%并且另外，伴随的低官能度通过同时使用至少三官能的多元醇得以补偿，无论所述官能度是在低分子量多元醇一侧或在更高分子量多元醇一侧。

根据现有技术，制备聚醚酯多元醇是在120-250℃的升高的温度下，开始在常压下，后来施加1-100mbar的真空，优选地但不是必需地，使用酯化或酯交换催化剂进行，其中反应进行直到酸值下降到0.05-10mg KOH/g，优选0.1-3mg KOH/g和特别优选0.15-2.5mg KOH/g的值完成。

在施加真空前的常压阶段期间可以另外使用惰性气体。当然，也可以使用液态或气态夹带剂作为备选或用于单独的酯化阶段。例如，当使用氮气作为载体气体时可以如同使用共沸夹带剂，例如苯、甲苯、二甲苯、二噁烷等那样，排出反应水。

聚醚多元醇与聚酯多元醇以任意比例的混合物当然也可以使用。

优选的聚醚多元醇为基于环氧乙烷和任选地环氧丙烷的聚环氧烷聚醚。

这种聚醚多元醇优选基于二官能或更高官能的起始剂分子如二官能或更高官能的醇或胺。

这类起始物的例子为水(理解为二醇)、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、TMP、山梨糖醇、季戊四醇、三乙醇胺、氨或乙二胺。

同样可以使用含羟基的聚碳酸酯，优选聚碳酸酯二醇，其具有的数均分子量Mn为400-8000g/mol，优选600-3000g/mol。它们可以通过碳酸衍生物，如碳酸二苯酯、碳酸二甲酯或碳酰氯，与多元醇优选二醇的反应得到。

这类二醇的例子是乙二醇、1,2-和1,3-丙二醇、1,3-和1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二醇、新戊二醇、1,4-二羟甲基环己烷、2-甲基-1,3-丙二醇、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇、二丙二醇、聚丙二醇、二丁二醇、聚丁二醇、双酚A和内酯-改性的上述类型的二醇。

为了制备预聚物A)，多异氰酸酯A1)可以与多元醇A2)反应，其中NCO/OH比优选为4:1-12:1，特别优选为8:1，然后可以通过适合的方法分离出含有的未反应的多异氰酸酯。薄膜蒸馏常用于此目的，其中得到的预聚物具有的残余单体含量小于1重量%，优选小于0.1重量%，最优选小于0.03重量%。

在制备过程中，可以任选地添加稳定剂如苯甲酰氯、间苯二酰氯、磷酸二丁酯、3-氯丙酸或甲苯磺酸甲酯。

预聚物A)制备中的反应温度优选为20-120℃，并更优选60-100℃。

制备的预聚物具有根据DIN EN ISO 11909测量的平均NCO含量为2-10重量%，优选2.5-8重量%。

根据本发明聚脲体系的另外的实施方案，预聚物A)可以具有的平均NCO官能度为1.5-2.5，优选为1.6-2.4，更优选为1.7-2.3，最特别优选为1.8-2.2并特别是使用2的官能度。

组分C)的有机填料可以优选为羟基官能的化合物，特别是具有环氧乙烷重复单元的聚醚多元醇。

也是有利的是组分C)的填料具有的平均OH官能度为1.5-3，优选为1.8-2.2和特别优选为2。

例如，作为有机填料可以使用在23℃为液态的聚乙二醇，如PEG200-PEG600，它们的单-或二烷基醚如PEG500二甲基醚，液态聚醚-和聚酯多元醇，液态聚酯例如Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen，德国)，和甘油及其液态衍生物例如甘油醋酸酯(Lanxess AG, Leverkusen，德国)。

在23℃根据DIN 53019测量的有机填料的粘度优选为50-4000mPas，特别优选为50-2000mPas。

在根据本发明的聚脲体系的优选实施方案中，使用聚乙二醇作为有机填料。它们优选具有的数均分子量为100-1000g/mol，特别优选为200-400g/mol。

为了进一步降低用于预聚物交联全部使用的化合物基于NCO反应性基团计的平均当量重量，另外可以在单独的初步反应中制备预聚物A)与氨基官能的化合物B)和/或有机填料C)的反应产物，只要它们是氨基-或羟基-官能的，然后将它们用作更高分子量的固化剂组分。

优选地，在预增长（Vorverlaengerung）中确定异氰酸酯反应活性基团与异氰酸酯基团之比为50:1-1.5:1，特别优选为15:1-4:1。

这种通过预增长改性的有利之处在于固化剂组分的当量重量和当量体积可以在更宽的限度内改进。因此市购的2-室计量系统可以用于此应用，以得到粘合剂体系，所述粘合剂体系通过现有的室体积比可以调整到所需的NCO反应活性基团与NCO基团之比。

根据本发明的聚脲体系的另外的优选实施方案，提供了组分E)包含通式(II)的叔胺

其中

R₇、R₈、R₉相互独立地可以为烷基或在烷基链中或在其端部具有杂原子的杂烷基，或R₇和R₈与带有它们的氮原子一起可以形成脂肪族、不饱和的或芳族杂环，所述杂环可以任选地含有另外的杂原子。

这些聚脲体系特征在于特别快速地固化。

组分E)中使用的化合物可以最特别优选为叔胺，选自：三乙醇胺、四(2-羟基乙基)乙二胺、N,N-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-乙醇、3,3',3"-(1,3,5-三嗪（triazinan）-1,3,5-三基)三(N,N-二甲基-丙-1-胺)。

如果组分E)包含0.2-2.0重量%水和/或0.1-1.0重量%的叔胺，则也可以达到非常特别高的固化速度。

当然，也可以将药物活性成分如具有和不具有抗炎活性的镇痛药、消炎药、具有抗菌活性的物质、抗真菌药、具有抗寄生虫活性的物质引入到聚脲体系中。

根据本发明的聚脲体系特别适合用于封闭、粘合、粘结或覆盖细胞组织，并特别是用于阻止血液或组织液流出或用于封闭细胞组织中的渗漏。最特别优选地，其可以用于或用于制备封闭、粘合、粘结或覆盖人或动物细胞组织的药剂。通过根据本发明的聚脲体系，可以制备快速固化、透明、柔性和生物相容性的、与组织紧密粘附的粘合线。

本发明进一步提供用于根据本发明的聚脲体系的具有两室的计量系统，其中一个室含有聚脲体系的组分A)，另一个室含有组分B)和任选地组分C)、D)和E)。这种计量系统特别适合于将聚脲体系作为粘合剂施加到组织上。

实施例：

在下面借助实施例更详细地解释本发明。

方法：

分子量：分子量通过凝胶渗透色谱法(GPC)如下进行测定：用分子量为Mp 1,000,000-162的聚苯乙烯标准进行校准。使用四氢呋喃p.A.作为洗脱剂。在双测量过程中遵照下面的参数:脱气：在线脱气装置；流动速率：1 ml/min；分析时间：45分钟；检测器：折光器和UV检测器；注射体积：100 μl – 200 μl。摩尔质量平均值M_w、M_n和M_p，和多分散性M_w/M_n使用软件辅助计算。根据DIN 55672第1部分固定基线点和评价界限。

NCO含量：除非另外提到，NCO含量根据DIN-EN ISO 11909体积测定。

粘度：根据ISO 3219在23℃测定粘度。

残余单体含量：残余单体含量根据DIN ISO 17025确定。

NMR: 使用Bruker DRX 700装置记录NMR谱。

物质：

聚乙二醇600 (Aldrich)

合成2,2'-(4-(3-(1,4-二乙氧基-1,4-二氧丁-2-基氨基)丙基)庚-1,7-二基)双(氮烷二基)二琥珀酸四乙基酯(3)

4-(2-氰基乙基)庚二腈(1)

12.2g (55.4 mmol)的4-(2-氰基乙基)-4-硝基庚二腈与18ml的氢化三丁基锡的混合物与2.78g的偶氮-二-(异丁腈)(AIBN)一起在250ml的乙腈中在回流下加热过夜。真空除去溶剂后，产物用正己烷搅拌并用正己烷与二氯甲烷的混合物结晶。得到8.25g(85%)无色固体形式的产物。

4-(3-氨基丙基)庚-1,7-二胺(2)

将8g(45.7 mmol)的4-(2-氰基乙基)庚二腈在130℃下和100 bar的氢气压力下在100 ml 7N甲醇氨溶液中氢化5小时。冷却至室温后，在硅藻土上过滤反应混合物并用甲醇洗涤。真空除去溶剂后，得到7.5g粗产物并无需进一步纯化在下一阶段中使用。

2,2'-(4-(3-(1,4-二乙氧基-1,4-二氧丁-2-基氨基)丙基)庚-1,7-二基)双(氮烷二基)二琥珀酸四乙基酯(3)

将25.7g (150 mmol)马来酸二乙基酯加入到7.5g (40 mmol)的4-(3-氨基丙基)庚-1,7-二胺在100ml乙醇中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3天。真空除去溶剂后，通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1，然后二氯甲烷/甲醇10:1)将产物纯化。得到15.5g(39%)黄色油状的产物。

预聚物A的合成

将212.5g (1.8 mol)琥珀酸与1591.5g聚乙二醇600 (2.6 mol)在搅拌下加热到235℃。经8.5小时蒸出形成的水。然后加入100 ppm氯化锡(II)，并在水分离器中在真空(15 mbar)下在235℃进一步加热9小时。

将672g的HDI (4 mol)与0.1重量%的苯甲酰氯放入反应容器中并加热至80℃。然后在搅拌下在1小时时间内计量加入788g聚酯，在80℃下继续搅拌直到达到恒定的NCO含量。在140℃和0.13mbar下通过薄膜蒸发器除去过量的HDI。所得预聚物具有的NCO含量为3.5%和粘度为4700mPas/23℃。残余单体含量< 0.03% HDI。

预聚物B的合成

类似于预聚物A由263g (1.8 mol)己二酸和1591.5g聚乙二醇600 (2.6 mol)制备预聚物。所得预聚物具有的NCO含量为5.93%和粘度为1450mPas/23℃。残余单体含量< 0.03% HDI。

预聚物C的合成

将465g的HDI和2.35g苯甲酰氯放入1升的四颈烧瓶中。在2小时时间内，在80℃下加入931.8g具有的环氧乙烷含量为71%和环氧丙烷含量为29%的聚醚(分别基于总的环氧烷含量计)，然后搅拌1小时。然后在130℃和0.13mbar下通过薄膜蒸馏蒸馏出过量的HDI。得到980g (71%)的预聚物，其具有的NCO含量为2.37%和粘度为4500mPas/23℃。残余单体含量< 0.03% HDI。

组织粘合剂的制备

将4g所述的预聚物与已经制备的等当量(equivalent amount)的氨基官能的化合物3在烧杯中剧烈搅拌。之后立刻将聚脲体系作为薄层施加到要粘合的肌肉组织上。测定聚脲体系仍具有足够低的粘度使得它可以没有困难地施加到组织上的时间作为加工时间。

通过使用玻璃棒进行粘附试验测量聚脲体系不再发粘的时间(消粘时间)。为此，使玻璃棒与聚脲体系的层接触。当棒不再粘附时，认为体系是粘性消除的。另外，通过将两块肌肉组织(l = 4 cm, h = 0.3 cm, b = 1 cm) 距离末端1cm用聚脲体系涂覆并将它们重叠粘合来测定粘合力。分别通过拉开法测试聚脲体系的粘合力。

	固化剂	加工时间	消粘时间	粘合力
					预聚物A	3	1分钟30秒	2分钟	++
预聚物B	3	1分钟	2分钟	+
					预聚物B (对比例1）	4	8分钟	> 30分钟	+
预聚物A	5	3分钟	5分钟	++

++:很好; +:好。

对比例1:二官能预聚物+二官能固化剂

代替已经制备的氨基官能的化合物3，使EP 2 145 634中描述的2,2'-[(2-甲基戊-1,5-二基)二亚胺基]二丁二酸四乙基酯(4)与预聚物B反应。这里加工时间为8分钟。聚脲体系即使在10分钟后粘性依然没有消除。

测量用(3)制备的粘合剂的细胞毒性

预聚物C与等当量的3反应。用L929细胞根据ISO 10993-5:2009测量细胞毒性。细胞成活率没有减少。因此，聚脲体系不被归类为细胞毒性的。

对比例2:结构相似的三官能固化剂的细胞毒性

2-[(8-[(1,4-二乙氧基-1,4-二氧丁-2-基)氨基]-4-{[(1,4-二乙氧基-1,4-二氧丁-2-基)氨基]甲基}辛基)氨基]丁二酸二乙基酯(5)

将346g (2 mol)马来酸二乙基酯滴加到115.3g (0.6 mol)三氨基壬烷中。将反应混合物在60℃下加热3天，直到没有进一步的马来酸酯可检测到(Bayer试剂)。

测量固化的粘合剂的细胞毒性

将4g预聚物C与等当量的(5)在烧杯中剧烈搅拌并固化。粘合剂用L929细胞根据ISO 10993-5:2009进行测量。细胞成活率降至4%(高细胞毒性)。

Claims

1.通式(I)的化合物

其中

R₁、R₂相互独立地为相同或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的直链或支链的C1-C10脂肪族烃基，和

R₄、R₅、R₆相互独立地为饱和、直链或支链的脂肪族C1 -C12烃基，所述基团不含泽列维季诺夫活性氢。

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于基团R₄、R₅、R₆相互独立地为直链或支链的饱和的脂肪族C2-C10烃基。

3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于基团R₁、R₂相互独立地为直链或支链的C1-C8脂肪族烃基。

4.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于基团R₁和R₂分别是相同和/或基团R₄, R₅, R₆分别是相同的。

5.聚脲体系，包括

-组分A)：异氰酸酯官能的预聚物，其通过脂肪族多异氰酸酯A1)与多元醇A2)反应得到，

-组分B)：根据权利要求1-4中任一项的氨基官能的化合物，其中基团R₄, R₅, R₆分别是相同的，

-任选地组分C)：有机填料，

-任选地组分E)：水和/或叔胺。

6.根据权利要求5的聚脲体系，其特征在于多元醇A2)包含聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇和/或聚醚多元醇。

7.根据权利要求5或6的聚脲体系，其特征在于所述多元醇A2)具有4000-8500g/mol的数均分子量。

8.根据权利要求5或6的聚脲体系，其特征在于预聚物A)具有的平均NCO官能度为1.5-2.5。

9.根据权利要求5或6的聚脲体系，其特征在于组分C)的有机填料为羟基官能的化合物。

10.根据权利要求9的聚脲体系，其特征在于组分C)的填料具有的平均OH官能度为1.5-3。

11.根据权利要求5或6的聚脲体系，其特征在于组分E)包含通式(II)的叔胺

其中

R₇、R₈、R₉相互独立地为烷基或在烷基链中或在其端部具有杂原子的杂烷基，或R₇和R₈与带有它们的氮原子一起形成脂肪族、不饱和的或芳族杂环，所述杂环任选地含有另外的杂原子。

12.根据权利要求5或6的聚脲体系，其特征在于叔胺选自：三乙醇胺、四(2-羟基乙基)乙二胺、N,N-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、1-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-乙醇、3,3',3"-(1,3,5-三嗪-1,3,5-三基)三(N,N-二甲基-丙-1-胺)。

13.根据权利要求5或6的聚脲体系，其特征在于组分E)包含0.2-2.0重量%水和/或0.1-1.0重量%的叔胺。

14.根据权利要求5或6的聚脲体系，用于封闭、粘合、粘结或覆盖细胞组织。

15.根据权利要求14的聚脲体系，用于封闭、粘合、粘结或覆盖人或动物细胞组织。

16.用于根据权利要求5-15中任一项的聚脲体系的具有两室的计量系统，其特征在于一个室含有聚脲体系的组分A)，另一个室含有组分B)和任选地组分C)、D)和E)。