CN101959543B - 聚脲体系及其作为外科手术后的粘连阻挡物、膜和复合部件的用途 - Google Patents

聚脲体系及其作为外科手术后的粘连阻挡物、膜和复合部件的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及基于亲水性多异氰酸酯预聚物的聚脲体系以及其作为外科手术后的粘连阻挡物以及作为膜和复合部件的用途。

Description

聚脲体系及其作为外科手术后的粘连阻挡物、膜和复合部件的用途
本发明涉及用于外科手术的基于亲水性多异氰酸酯预聚物的新型粘连阻挡物
在介入腹部和骨盆区域之后最频繁的并发症当中包括粘连(Adhasion)。粘连是手术后在愈合过程期间的头七天内通常形成的纤维带。它们造成正常彼此分开的组织和器官生长在一起，这可能产生多个并发症例如慢性疼痛、不育或有生命危险的肠梗阻。近年来开发了能够减少粘连形成的产品以避免这些并发症。然而，迄今为止成功收到限制。
防止粘连的方法是腹腔灌洗法；使用药理活性剂例如消炎或溶纤维蛋白作用的化合物；以及采用机械阻挡物以分开组织。粘连阻挡物由施加在相应器官上的惰性或可吸收材料组成。对多种材料作了研究，例如多糖(US 4886787、US 5356883)、透明质酸(US 4141973、US 5246698)、藻酸盐(US 5266326)、甲壳质(US 5093319)、壳聚糖(US 4532134、US5679658)、黄原胶(US 4994277)、葡聚糖(US 5605938)、纤维素和其的衍生物(Journal of spinal disorders & techniques(2006)，19(4)，270-5)、人血清白蛋白(US 5583114)、骨胶原(US 2005175659)、葡糖胺(US 5462976)、聚氧亚烷基共聚物(US 4911926、US 5366735、US 5135751、US 5681576)、聚酯(US 5612052、US 6136333)等。由于缺乏功效、缺乏生物吸收能力或者由于与伤口愈合过程相互影响，因此大部分的这些材料没有商业化。
隔膜形式的商购获得的产品例如INTERCEEDTM(Johnson &Johnson)、SEPRAFILMTM(Genzyme Corp.)和REPEL-CVTM(Life MedicalCorp.)在28天内吸收。然而，由于阻挡物铺设在所述器官上，因此有滑动的风险。
作为液体施加的阻挡物比如透明质酸衍生物SEPRACOATTM(GenzymeCorp.)和LUBRICOATTM(Lifecore Biomedical Inc.)通常过快被身体分解，因而限制了它们的阻隔效果。另外，有迁移的风险并且因此丧失保护效果。
水凝胶是其的链共价连接形成三维网络的含水聚合物。在水中，它们迅速溶胀并且体积大大增加。由于它们的高水含量，因此研究它们作为粘连阻挡物的用途。不仅是基于天然多糖(藻酸盐、透明质酸)的水凝胶，而且特别是亲水性基于聚乙二醇的体系(US 2005266086、DE-A69929278、US 7025990、US 6514534、US 2003/0077242)例如可商购获得的SPRAYGELTM(Confluent Surgical)是广泛研究的主题。发现的缺点包括有时过高的分解速率和基于乳酸的聚酯的分解产物的酸性。不仅是基于聚乙二醇的水凝胶形成，而且还通常提及氧化还原体系引发的自由基聚合(WO 0009087、US 20030077242、US 20050271727)。作为氧化还原引发剂尤其使用抗坏血酸和过氧化物。除了可能刺激组织之外，还出现问题是两种反应参与物的水稠度( Konsistenz)，这是造成没有粘附到相应器官上的原因。
在US 2004/0068078和WO 2004/021983中描述了异氰酸酯封端聚合物例如聚酯-和聚醚-氨基甲酸酯用作包括术后粘连阻挡物的用途。使用的异氰酸酯优选为TDI(甲苯二异氰酸酯)和IPDI(异佛尔酮二异氰酸酯)，其中该预聚物包含0.05-1mEq的单体多异氰酸酯例如TDI以促进对组织的好的粘连性。在生物流体存在下或者在某些种类的组织的情况下，其应优选以较大量存在。尤其通过异氰酸酯与组织反应产生粘连。然而，除了刺激组织之外，还已知单体异氰酸酯导致敏化和因此过敏反应。当使用脂族异氰酸酯例如HDI时预聚物在组织上的反应速率显著减缓，因此该体系不能实际用于临床应用。
US 7129300描述了由具有两个或更多个胺取代基的聚环氧乙烷和可生物降解的二异氰酸酯或者异氰酸酯封端的聚环氧乙烷与可吸收的二胺组成的可吸收2-组分体系的制备。
WO 2006/010278描述了基于脂族异氰酸酯例如HDI的聚氨酯预聚物和聚氨酯丙烯酸酯的制备和应用。使用的增链剂(固化剂)是低分子量二元醇、二元胺、三元醇、三元胺或低聚物以及生理活性化合物。使用有机锌、锡、镁和铁化合物作为催化剂。本发明尤其可用作粘连阻挡物而且用于各种移植物。然而，使用催化剂通常导致聚合物固化速率大大加快和因此增加的放热。因此，用于内部器官的可用性有限。
EP-A 1719530描述了基于脂族二羧酸和二羟基组分例如聚环氧烷烃或聚乙二醇的异氰酸酯封端的聚酯大分子的用途。芳族、脂族和脂环族异氰酸酯被描述为可能的异氰酸酯。由基于芳族化合物的异氰酸酯例如TDI形成的预聚物(如实施例中所述)在组织上具有报导的1-10min的交联时间。然而，对于在体内应用的情况下(其中例如在粘连阻挡物情况下产品完全分解)，由于形成的分解产物，基于芳族化合物的异氰酸酯的使用被认为是有问题的。由经验知道基于脂族异氰酸酯的体系仅具有不充足的反应活性和因此对于在体内的实际应用而言过慢的固化时间。另外，EP-A 1719530中所述的化合物的粘度平均在60000mPas下对于应用而言过高，因此必须使用溶剂。
WO 2007/067624描述了一种由基于乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、对-二酮(p-Dioxanon)、碳酸三甲酯(Trimethylcarbonat)和聚环氧烷烃(例如聚乙二醇)的异氰酸酯预聚物组成的可生物吸收的2-组分体系。使用的第二组分是多元胺。当两种组分施加于组织上时形成凝胶，凝胶可用作粘合剂(Klebstoff)或粘连阻挡物。然而，预聚物具有极高的粘度，因此在不加入溶剂情况下仅能困难地施加。提及的可能溶剂尤其有水、醇和酮。然而，含羟基的溶剂表现出与预聚物快速反应的问题，因此有凝胶化的风险。此外，加工时间可能变得极快并且由此使得加工有麻烦。由于可能的细胞毒性以及与组织相互影响，因此在大多数情形下通常必须将在体内使用溶剂认为是受批评的。
天冬氨酸酯原则上适用于交联预聚物在现有技术中在表面涂料范围内是已知的并且描述于DE-A 10246708或EP-A 1081171中。
在本发明的优先权日未公开的欧洲专利申请No.07021764.1已经描述了基于亲水性多异氰酸酯预聚物和作为硬化剂的天冬氨酸酯的组合的伤口粘合剂。该预聚物基于聚醚多元醇并且因此在6-12个月内不会生物分解。另外，所述体系是强的粘合剂并且因此不适合用作粘连阻挡物。
因此，本发明的目的是制备粘连阻挡物，该粘连阻挡物
-在待保护的器官/组织上形成柔性膜
-粘附到待保护的器官/组织
-在至多6个月的时间范围内生物分解
-生物相容
-形成没有细胞和组织毒性的分解产物，
-表现出适合于应用的迅速固化行为
-在固化中没有表现出明显的损坏组织的放热
-由于良好协调的粘度能容易地施加并且不会渗入更深的组织层
在本发明的上下文中，组织将被理解为是指由相同形状和功能的细胞组成的细胞集合，例如上皮组织、心肌组织、结缔组织或间质组织、肌肉、神经和软骨。还包括由细胞集合构成的所有器官例如肝脏、肾脏、肺、心脏、子宫等。
现已发现通过具有少于1重量％残余单体含量的基于脂族异氰酸酯的异氰酸酯官能聚酯预聚物与氨基官能的天冬氨酸酯的组合能实现该目的。可以不需要交联催化剂来交联到组织上。
本发明因此提供了聚脲体系，其包含：
A)通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯
其中
X是通过除去n元胺的伯氨基得到的n-价有机残基(Rest)，
R1，R2是相同或不同的不含任何泽尔维季诺夫活泼氢(Zerewitinoff-activ Wasserstoff)的有机残基，和
n为至少2的整数，
和
B)能通过以下组分反应获得的具有少于1重量％，优选少于0.1重量％并且更优选少于0.03重量％的残余单体含量的异氰酸酯官能预聚物：
B1)脂族异氰酸酯，与
B2)包含聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇以及任选的聚醚多元醇的具有≥400g/mol的数均分子量和2-6的平均OH官能度的多元醇组分，
和/或
C)任选的根据DIN 53019测量在23℃具有10-6000mPas的粘度的有机填料，和
D)任选的，按照组分B)定义的异氰酸酯官能预聚物与按照组分A)的天冬氨酸酯和/或按照C)的有机填料的反应产物。
对于泽尔维季诺夫活泼氢的定义，参考Chemie Lexikon，Georg Thieme Verlag Stuttgart。具有泽尔维季诺夫活泼氢的基团优选被理解为是指OH、NH或SH。
式(I)中优选的含义是：
R1，R2是相同或不同的不含任何泽尔维季诺夫活泼氢并且具有1-20且优选1-10个碳原子的任选支化或环状的有机残基，更优选甲基或乙基，
n为2-4的整数，和
X是通过除去n元伯胺的伯氨基得到的具有2-20，优选5-10个碳原子的n价任选支化或环状的有机残基。
理所当然的是也可以使用多种天冬氨酸酯的混合物，因此式(I)中的n也可以是非整数的平均值。
氨基官能的聚天冬氨酸酯A)以已知的方式通过相应的至少二官能的伯胺X(NH2)n与以下通式的马来酸酯或富马酸酯反应制备：
优选的马来酸酯或富马酸酯是马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸二丁酯和相应的富马酸酯。
优选的至少二官能伯胺X(NH2)n是亚乙基二胺、1，2-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，3-二氨基戊烷、1，5-二氨基戊烷、2-甲基-1，5-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、2，5-二氨基-2，5-二甲基己烷、2，2，4-和/或2，4，4-三甲基-1，6-二氨基己烷、1，11-二氨基十一烷、1，12-二氨基十二烷、1-氨基-3，3，5-三甲基-5-氨基甲基环己烷、2，4-和/或2，6-六氢亚甲苯基二胺、2，4’-和/或4，4’-二氨基二环己基甲烷、3，3’-二甲基-4，4’-二氨基二环己基甲烷、2，4，4’-三氨基-5-甲基二环己基甲烷和数均分子量Mn为148-6000g/mol的具有脂族连接的伯氨基的聚醚胺。
特别优选的至少二官能伯胺是1，3-二氨基戊烷、1，5-二氨基戊烷、2-甲基-1，5-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，13-二氨基-4，7，10-三氧杂十三烷。非常特别优选2-甲基-1，5-二氨基戊烷。
在本发明的一个优选实施方案中，R1＝R2＝乙基并且X基于2-甲基-1，5-二氨基戊烷作为n元胺。
根据DE-A 69 311 633优选在0-100℃温度范围内进行由所述起始材料制备氨基官能的天冬氨酸酯A)，起始材料以使得每一伯氨基有至少一个，优选正好一个烯属双键的数量比例使用，任选以过量使用的起始材料在反应后可通过蒸馏除去。反应可以以本体形式或者在合适溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、二烷或这些溶剂的混合物存在下进行。
根据本发明的体系通过使预聚物B)与氨基官能的天冬氨酸酯A)以及任选的(gegebenfalls)组分C)和/或D)混合获得。游离或封闭(blockiert)的氨基与游离NCO基团的比例优选为1∶1.5，更优选1∶1。
在各个组分彼此混合后即刻，根据本发明的体系根据DIN 53019测量在23℃具有优选500-20000mPa、更优选500-8000mPas的剪切粘度。
在23℃粘连阻挡物完全交联和固化所需的时间通常为30s-10min，优选30s-8min并且更优选1min-5min。
用于B)的异氰酸酯官能预聚物可通过异氰酸酯B1)与多元醇B2)任选在添加催化剂以及辅助物质和添加剂的情况下反应获得。
用于B1)的异氰酸酯或异氰酸酯混合物优选具有2-2.6并且更优选2-2.4的平均NCO官能度。
B1)可以使用例如单体的脂族或脂环族二或三异氰酸酯作为异氰酸酯，例如1，4-亚丁基二异氰酸酯(BDI)、1，6-亚己基二异氰酸酯(HDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、2，2，4-和/或2，4，4-三甲基亚己基二异氰酸酯、异构的双(4，4’-异氰酸根合环己基)甲烷或它们的任意的异构体含量的混合物、1，4-亚环己基二异氰酸酯、4-异氰酸根合甲基-1，8-辛烷二异氰酸酯(壬烷三异氰酸酯)以及具有C1-C8烷基的烷基-2，6-二异氰酸根合己酸酯(赖氨酸二异氰酸酯)。
除了上述的单体异氰酸酯之外，还可以使用它们的更高分子量的含异氰酸酯二聚体、异氰脲酸酯、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、缩二脲、亚氨基二嗪二酮或二嗪三酮结构的派生产物及其混合物。
B1)优选使用只具有脂族或脂环族连接的异氰酸酯基团的上述类型的异氰酸酯或其的混合物。
1，1-亚己基二异氰酸酯非常特别优选用于B1)。
多元醇组分B2)中使用具有2.3-4的平均OH官能度的多元醇。
B2)中优选使用聚醚酯多元醇并且优选它们与聚醚多元醇的混合物。
该优选使用的聚醚酯多元醇还具有30-140mg KOH/g，优选35-130mg KOH/g的羟值，以及0.05-10mg KOH/g，优选0.1-3mg KOH/g并且更优选0.15-2.5mg KOH/g的酸值。
本发明必要的聚醚酯在室温下为液体并且根据DIN 53019测量在23℃具有200-8000mPas，优选400-4000mPas的剪切粘度。
在现有技术中，该聚醚酯多元醇优选通过多元羧酸、多元羧酸酐以及多元羧酸与挥发性醇，优选C1-C6一元醇例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇的酯与根据摩尔过量的低分子量和/或高分子量多元醇缩聚制备；其中作为多元醇使用含有醚基的多元醇，任选地以与其它不含醚基的多元醇的混合物的形式。
理所让然的是聚醚酯合成也可以使用高分子量多元醇和低分子量多元醇的混合物。
该根据摩尔过量的低分子量多元醇是具有62-299道尔顿的摩尔质量、具有2-12个碳原子和至少2的羟基官能度的多元醇，其可以进一步是支化或未支化的并且其的羟基是伯或仲的。这些低分子量多元醇还可以具有醚基。典型的代表是乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、环己二醇、二甘醇、三甘醇和高级同系物、二丙二醇、三丙二醇和高级同系物，甘油、1，1，1-三羟甲基丙烷以及具有羟基端基的低聚四氢呋喃。理所让然的是在这类中也可以使用混合物。
摩尔过量的高分子量多元醇是具有300-3000道尔顿摩尔质量的多元醇，其通过环氧化物，优选环氧乙烷和/或环氧丙烷开环聚合，以及通过酸催化的四氢呋喃开环聚合获得。环氧化物的开环聚合可以使用碱金属氢氧化物或双金属氰化物催化剂。
作为用于环氧化物开环聚合的起始物可以是所有选自胺和上述低分子量多元醇的所有至少双官能的分子。典型代表是1，1，1-三羟甲基丙烷、甘油、o-TDA、亚乙基二胺、1，2-丙二醇等以及水，包括其的混合物。理所让然的是在过量的高分子量多元醇类中还可以使用混合物。
可以无规或嵌段地进行较高分子量多元醇(只要其涉及由环氧乙烷和/或环氧丙烷形成的羟基封端聚环氧化物)的构成，在该情形下也可以含有混合的嵌段。
多元羧酸是脂族和芳族羧酸，其可以是环状、线型、支化或未支化的并且其具有4-24个碳原子。
例子是琥珀酸、戊二酸、己二酸、壬二酸、癸二酸、1，10-癸烷二羧酸、1，12-十二烷二羧酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、苯偏三酸、均苯四酸。优选琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乳酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、苯偏三酸、均苯四酸。特别优选琥珀酸、戊二酸和己二酸。
多元羧酸类进一步包括羟基羧酸或其的内酐，例如己内酯、乳酸、羟基丁酸、蓖麻酸等。此外还包括单羧酸，特别是具有多于10个碳原子的那些，例如大豆油脂肪酸、棕榈油脂肪酸和花生油脂肪酸，其中它们占构成聚醚酯多元醇的总反应混合物中的比例不超过10重量％并且另外所得的较少官能度通过一并使用至少三官能多元醇来补偿，无论作为低分子量多元醇部分还是作为高分子量多元醇部分。
根据现有技术在120-250℃的升高温度下，最初在常压下随后通过施加1-100毫巴的真空，优选但不必须使用酯化或酯交换催化剂来进行聚醚酯多元醇的制备，其中反应完成至使得酸值降低至0.05-10mgKOH/g，优选0.1-3mg KOH/g并且更优选0.15-2.5mg KOH/g的值的程度。
此外，在施加真空前可以使用惰性气体作为常压阶段的一部分。理所让然的是，也可以替代性使用液态或气态夹带剂或者对于单个酯化阶段使用液态或气态夹带剂。例如，可以使用氮气作为载气，以及使用共沸夹带剂例如苯、甲苯、二甲苯、二烷等除去反应水。
在B2中任选用作共混组分的聚醚多元醇具有100-2000g/mol，优选100-1000g/mol并且更优选100-400g/mol的分子量，并且全部或部分由聚环氧乙烷多元醇组成。
当B2除了聚酯或聚醚酯之外还使用聚醚多元醇时，基于整个组分B2，聚醚多元醇的比例为至多70重量％并且优选至多50重量％。
优选地，整个组分B2的归因于环氧乙烷的质量分数优选为40-95重量％并且更优选60-90重量％。
组分B2优选还具有0.5-5.5并且更优选1-3.5的酯基浓度(mol/kg)。
由B1和B2制备的预聚物根据具有DIN EN ISO 11909测量2-10重量％并且优选2.5-8重量％的平均NCO含量。
根据ISO 10993细胞毒性测量，用于C)的有机液体填料优选为非-细胞毒性的。
作为有机填料例如可以使用在23℃呈液态的聚乙二醇例如PEG 200-PEG 600，它们的单烷基和二烷基醚例如PEG 500二甲醚，液体聚醚和聚酯多元醇，液体聚酯例如Ultramoll(Lanxess AG，Leverkusen，德国)，以及甘油和其的液体衍生物例如Triacetin(Lanxess AG，Leverkusen，德国)。
组分C)的有机填料优选包括羟基或氨基官能的，优选纯羟基官能的化合物。特别优选多元醇。优选的多元醇是聚醚和/或聚酯多元醇，并且更优选聚醚多元醇。
优选的有机填料优选具有1.5-3，更优选1.8-2.2并且非常特别优选2.0的平均OH官能度。
该组分的优选有机填料优选具有衍生自环氧乙烷的重复单元。
根据DIN 53019测量，在23℃有机填料的粘度优选为50-4000mPas，更优选50-2000mPas。
本发明的一个优选实施方案使用聚乙二醇作为有机填料。这些聚乙二醇优选具有100-1000g/mol并且更优选200-400g/mol的数均分子量。
填料组分C)与天冬氨酸酯组分A)的重量比为0∶1-20∶1并且优选0∶1-12∶1。
相对于A和B的混合物的总量，填料的重量比为0-100％并且优选0-60％。
为了进一步降低用于预聚物交联的所有化合物基于NCO反应性(NCO-reaktive)基团的平均当量重量，除了用于A)的化合物，还可以在分开的预反应中制备异氰酸酯官能共聚物与天冬氨酸酯和/或有机填料的氨基或羟基官能的反应产物，条件是后者是氨基或羟基官能的，并且然后使用这些反应产物作为较高分子量固化组分。
预伸长步骤优选采用50∶1-1.5∶1并且更优选15∶1-4∶1的异氰酸酯反应性(isocyanatreaktive)基团/异氰酸酯基团比例。
将用于此的异氰酸酯官能预聚物可以对应于组分B)的那些，或者不同地由在本申请上下文中作为可能的异氰酸酯官能预聚物组分列出的组分构成。
通过预伸长改性具有固化组分的当量重量和当量体积可在显著范围内改变的优点。因此，为了施加可以使用可商购获得的2-腔室配料系统，以获得在现有的腔室体积比例的情况下调节至所希望的NCO反应性基团/NCO基团比例的粘合剂体系。
本发明进一步提供一种用于制备本发明的脲体系的方法以及它们作为用于密封、结合或覆盖细胞组织的粘合剂或涂覆剂的用途。
覆盖细胞组织优选被理解为是指制备术后的粘连阻挡物。
在用于制备术后的粘连阻挡物的涂覆剂情形中，可能有意义的是将使用的组分A)-D)的一种或多种着色，使得阻挡物更容易看见。
在涂料体内施加以制得术后的粘连阻挡物中，借助于双腔室配料系统和合适的施加器将必要的组分施加于待保护的器官上并且在10分钟内形成保护性聚合物膜。该聚合物膜粘附在器官表面而不渗入组织。可以机械除去该膜而不损坏组织。
本发明进一步提供用于制备密封、结合或覆盖细胞组织用的试剂(Mittel)的脲体系。
类似地是使用本发明的脲体系能获得的膜和复合部件(Verbundteile)。
实施例：
除非另外说明，所有百分比数据以重量计。
实施例A：(天冬氨酸酯合成)
在氮气氛下向2mol马来酸二乙酯中缓慢滴加1mol 2-甲基-1，5-二氨基戊烷，使得反应温度不超过60℃。然后将反应混合物在60℃加热直到在反应混合物中不再能检测到马来酸二乙酯。
实施例B：(聚酯合成)
原料
聚醚1是得自BMS AG的具有56mg KOH/g羟值并且具有各自约50重量％的环氧乙烷和环氧丙烷单元、链端用环氧乙烷封端的1，2-丙二醇起始的KOH催化的聚醚二醇。
聚醚2是得自BMS AG的具有190mg KOH/g羟值的1，2-丙二醇起始的KOH催化的羟基终止的聚环氧乙烷。
聚醚3是得自BMS AG的具有550mg KOH/g羟值的1，1，1-三羟甲基丙烷起始的KOH催化的羟基终止的聚环氧乙烷。
表1中描述的酯基浓度对应于1kg产品使用的羧基摩尔数。
报导的“环氧乙烷基团比例”由起始材料聚醚1(50重量％)、聚醚2(100％)、聚醚3(100％)和二甘醇(100％)的环氧乙烷基团比例，或者聚酯配方的起始材料中它们的比例计算。
在装有温度计、柱、具有顶部温度计的回流分配器、下降式冷凝器和1升接收器的6升烧瓶中，在常压下和在氮气下伴随着搅拌将98g(1.07mol)甘油、935g(0.47mol)聚醚1、1615g(2.73mol)聚醚2和467g(3.2mol)己二酸逐渐加热至200℃，同时蒸去反应水。5小时后，加入68mg二水合二氯化锡并且在此期间缓慢施加真空，最终产生15毫巴的压力。在另外20小时后，结束反应。分析得到表1中列出的值。
实施例C：预聚物合成
实施例C-2a，
将236.95g HDI和0.4g苯甲酰氯预先置入500ml四颈烧瓶中。在2h期间在80℃加入162.6g在100℃脱水的得自实施例B-2的聚酯2，并且继续搅拌1h。然后，在140℃和0.1托下采用薄膜蒸馏蒸馏出过量的HDI(1，1-亚己基二异氰酸酯)。得到280g具有5.67％的NCO含量的预聚物。残余单体含量为游离HDI＜0.03％。
实施例C-2b(预聚物合成)
将281.88g HDI和0.4g苯甲酰氯预先置入500ml四颈烧瓶中。在2h期间在80℃加入在100℃脱水的由96.75g得自实施例B-2的聚酯2和20.97g摩尔质量为200Da的聚乙二醇(PEG 200)组成的混合物，并且继续搅拌1h。然后，在140℃和0.1托下采用薄膜蒸馏蒸馏出过量的HDI。得到311g具有7.88％的NCO含量的预聚物。残余单体含量为游离HDI＜0.03％。
实施例C-2c(预聚物合成)
将267.82g HDI和0.4g苯甲酰氯预先置入500ml四颈烧瓶中。在2h期间在80℃加入在100℃脱水的由91.92g得自实施例B-2的聚酯2和39.85g PEG400组成的混合物，并且继续搅拌1h。然后，在140℃和0.1托下采用薄膜蒸馏蒸馏出过量的HDI。得到302g具有7.57％的NCO含量的预聚物。残余单体含量为游离HDI＜0.03％。
实施例D：粘连阻挡物的制备
实施例D
在烧杯中使10g预聚物B与当量数量的氨基官能的天冬氨酸酯(天冬氨酸酯A)彻底搅拌。此后立即将反应混合物薄地施加于肾脏、肝脏和肌肉组织上。测定在组织上的固化时间和固化温度以及粘附性。
  实施例   D-5   D-6   D-7   D-8   D-9   D-10
  聚酯预聚物   C-5   C-6   C-7   C-8   C-9   C-10
  预聚物的NCO含量[％]   5.95   5.92   6.0   5.72   2.01   2.07
  固化时间[min]   1.5   1   1   1.5   2   3
  固化温度[℃]   41   43   42   47   28   37
在所有列出的实施例中在报导的时间下形成有光泽的透明膜。在所有情形中观察到好的粘附性而没有聚合物渗入组织。阻挡物可以机械地除去而不会损坏组织。
比较例：
示例1
当将预聚物A-1施加于组织而没有天冬氨酸酯混入时，在30min内没有发生固化。
示例2
使用TDI代替HDI如实施例B中所述制备预聚物A-1。将得到的预聚物与不同量的水混合并且施加于组织。在15min内没有发生固化。
示例3，由EP 07021764.1合成聚醚多元醇预聚物
将465g HDI和2.35g苯甲酰氯预先置入1l四颈烧瓶中。在2h期间在80℃加入931.8g由TMP(3-官能)起始的具有63％环氧乙烷含量和37％环氧丙烷含量(各自基于总的环氧烷烃含量)的聚醚，并且继续搅拌1h。然后，在130℃和0.1托下采用薄膜蒸馏法蒸馏出过量的HDI。得到980g(71％)具有2.53％的NCO含量的预聚物。残余单体含量为HDI＜0.03％。
示例4，粘连阻挡物
在烧杯中将10g实施例3的预聚物与当量数量的氨基官能天冬氨酸酯(天冬氨酸酯A)彻底搅拌。此后立即将反应混合物薄地施加于肾脏、肝脏和肌肉组织上。2min内发生固化而形成透明膜。在该过程中，聚合物渗入组织并且不能在没有损坏的情况下除去。

Claims (14)

1.聚脲体系，其由以下组分组成：
A) 通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯
 (I)
其中
X   是通过除去n元胺的伯氨基得到的n-价有机残基，
R1, R2是相同或不同的不含任何泽尔维季诺夫活泼氢的有机残基，和
n   为至少2的整数，
和
B) 能通过以下组分反应获得的具有少于1重量%的残余单体含量的异氰酸酯官能预聚物：
B1) 脂族异氰酸酯，与
B2) 包含聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇以及任选的聚醚多元醇的具有≥ 400 g/mol的数均分子量和2－6的平均OH官能度的多元醇组分，
和
C) 任选地，根据DIN 53019测量在23℃具有10－6000 mPas的粘度的有机填料，和
D) 任选地，按照组分B)定义的异氰酸酯官能预聚物与按照组分A)的天冬氨酸酯和/或按照C)的有机填料的反应产物。
2.根据权利要求1的聚脲体系，特征在于用于B1)的聚醚酯多元醇具有30－140mg KOH/g的羟值、0.05－10mg KOH/g的酸值和根据DIN 53019测量在23℃为200－8000mPas的剪切粘度。
3.根据权利要求1或2的聚脲体系，特征在于在B2中使用具有100－2000 g/mol的数均分子量并且其中全部或部分醚基衍生自环氧乙烷的聚醚多元醇。
4.根据权利要求3的聚脲体系，特征在于基于整个组分B2，聚醚多元醇的比例为至多50重量%。
5.根据权利要求1或2的聚脲体系，特征在于组分B2具有0.5－5.5的酯基浓度，以mol/kg计。
6.根据权利要求1或2的聚脲体系，特征在于组分C)的有机填料为羟基官能化合物。
7.根据权利要求1或2的聚脲体系，特征在于组分C)的有机填料为聚乙二醇。
8.通过使组分A)、B)、任选的C)和任选的D)混合制备根据权利要求1－7任一项的脲体系的方法，其中游离或封闭的氨基与游离NCO基团的比例为1:1，填料组分C)与天冬氨酸酯组分A)的重量比为0:1－20:1。
9.能通过根据权利要求8的方法获得的聚脲体系。
10.用于密封、结合或覆盖细胞组织的方法，其中使用根据权利要求1－7或9中任一项的聚脲体系。
11.根据权利要求1－7、9中任一项的聚脲体系或者包含以下组分的聚脲体系用于制备密封、结合或覆盖细胞组织用的试剂的用途：
A) 通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯
 (I)
其中
X   是通过除去n元胺的伯氨基得到的n-价有机残基，
R1, R2是相同或不同的不含任何泽尔维季诺夫活泼氢的有机残基，和
n   为至少2的整数，
和
B) 能通过以下组分反应获得的具有少于1重量%的残余单体含量的异氰酸酯官能预聚物：
B1) 脂族异氰酸酯，与
B2) 包含聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇以及任选的聚醚多元醇的具有≥ 400 g/mol的数均分子量和2－6的平均OH官能度的多元醇组分，
和
C) 任选地，根据DIN 53019测量在23℃具有10－6000 mPas的粘度的有机填料，和
D) 任选地，按照组分B)定义的异氰酸酯官能预聚物与按照组分A)的天冬氨酸酯和/或按照C)的有机填料的反应产物。
12.使用根据权利要求1－7或9中任一项的聚脲体系能获得的膜和复合部件。
13.使用根据权利要求1－7、9中任一项的聚脲体系或者包含以下组分的聚脲体系能获得的术后粘连阻挡物：
A) 通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯
 (I)
其中
X   是通过除去n元胺的伯氨基得到的n-价有机残基，
R1, R2是相同或不同的不含任何泽尔维季诺夫活泼氢的有机残基，和
n   为至少2的整数，
和
B) 能通过以下组分反应获得的具有少于1重量%的残余单体含量的异氰酸酯官能预聚物：
B1) 脂族异氰酸酯，与
B2) 包含聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇以及任选的聚醚多元醇的具有≥ 400 g/mol的数均分子量和2－6的平均OH官能度的多元醇组分，
和
C) 任选地，根据DIN 53019测量在23℃具有10－6000 mPas的粘度的有机填料，和
D) 任选地，按照组分B)定义的异氰酸酯官能预聚物与按照组分A)的天冬氨酸酯和/或按照C)的有机填料的反应产物。
14.包含根据权利要求1－7或9中任一项的聚脲体系的二腔室配料系统，其中一个腔室包含组分A)的预聚物，另一个腔室包含固化组分B)以及任选的C)和D)。
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