JP2011514413A - ポリウレア系、並びに術後癒着バリア、フィルムおよび複合部材としてのその使用 - Google Patents

ポリウレア系、並びに術後癒着バリア、フィルムおよび複合部材としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、親水性ポリイソシアネートプレポリマーに基づくポリウレア系、並びに術後癒着バリア、フィルムおよび複合部材としてのその使用に関する。

Description

本発明は、外科処置で使用するための、親水性ポリイソシアネートプレポリマーに基づく新規な癒着バリアに関する。
癒着は、腹部および骨盤部における治療介入後に最も頻繁に起こる厄介な問題の１つである。癒着は、治癒の過程で、手術後の最初の７日以内に一般に形成される線維帯である。癒着は、通常は互いに分離している組織および器官をくっつけ、それによって、例えば、慢性痛、不妊症、または致命的な腸閉塞のような、様々な厄介な問題を引き起こし得る。そのような厄介な問題を回避するために、癒着の形成を低減できる製品が近年開発されている。しかしながら、今までのところ、成功した例は限られている。
癒着を防ぐ方法は、腹膜腔の洗浄；抗炎症薬または線維素溶解薬のような薬理学的活性薬剤の使用；組織を独立させるための機械的バリアの適用である。癒着バリアは、対象となる器官に適用される、不活性物質または吸収性物質からなる。多糖類（ＵＳ ４８８６７８７、ＵＳ ５３５６８８３）、ヒアルロン酸（ＵＳ ４１４１９７３、ＵＳ ５２４６６９８）、アルギネート（ＵＳ ５２６６３２６）、キチン（ＵＳ ５０９３３１９）、キトサン（ＵＳ ４５３２１３４、ＵＳ ５６７９６５８）、キサンタン（ＵＳ ４９９４２７７）、デキストラン（ＵＳ ５６０５９３８）、セルロースおよびその誘導体（Journal of spinal disorders & techniques (2006), 19 (4), 270-5）、ヒト血清アルブミン（ＵＳ ５５８３１１４）、コラーゲン（ＵＳ ２００５１７５６５９）、グルコサミン（ＵＳ ５４６２９７６）、ポリオキシアルキレンコポリマー（ＵＳ ４９１１９２６、ＵＳ ５３６６７３５、ＵＳ ５１３５７５１、ＵＳ ５６８１５７６）、ポリエステル（ＵＳ ５６１２０５２、ＵＳ ６１３６３３３）などのような、様々な物質が研究されている。これら物質の多くは、効力の不足、生体吸収性の不足、または創傷治癒過程との相互作用の故に商品化されていない。
INTERCEEDTM（Johnson & Johnson）、SEPRAFILMTM（Genzyme Corp.）およびREPEL-CVTM（Life Medical Corp.）のような膜形状の市販品は、２８日以内に吸収される。しかしながら、対象となる器官上にバリアを置くので、ずれる危険性が存在する。
液体として適用されるヒアルロン酸誘導体SEPRACOATTM（GenzymeCorp.）およびLUBRICOATTM（Lifecore Biomedical Inc.）のようなバリアの、身体による分解はしばしば速すぎ、そのバリア効果が制限される。加えて、移動の危険性が存在し、それ故に、保護効果が全くなくなる危険性が存在する。
ヒドロゲルは、鎖が共有結合して三次元網目構造を形成している、含水ポリマーである。水中でヒドロゲルは、実質的な体積増大を伴って迅速に膨潤する。その高い含水量の故に、ヒドロゲルは、癒着バリアとしての使用のために研究されている。天然多糖類（アルギネート、ヒアルロン酸）に基づくヒドロゲルと同様に、徹底した研究の対象となっているものは特に、親水性ポリエチレングリコールに基づく系（ＵＳ ２００５２６６０８６、ＤＥ−Ａ ６９９２９２７８、ＵＳ ７０２５９９０、ＵＳ ６５１４５３４、ＵＳ ２００３／００７７２４２）、例えば商業的に入手可能なSPRAYGELTM（Confluent Surgical）である。見出されている欠点は、乳酸系ポリエステルの分解生成物の酸度およびしばしば速すぎる分解速度を包含する。ポリエチレングリコールに基づくヒドロゲル構造と同様に、レドックス開始フリーラジカル重合がしばしば記載されている（ＷＯ ０００９０８７、ＵＳ ２００３００７７２４２、ＵＳ ２００５０２７１７２７）。使用するレドックス開始剤は、アスコルビン酸および過酸化物を包含する。起こり得る組織炎症と同様に、生じる問題の１つは、対象となる器官に結合しないことに関係する、２つの反応体の含水粘稠度（aqueous consistency）である。
ポリエステルウレタンおよびポリエーテルウレタンのようなイソシアネートキャップポリマーは、術後癒着バリアとしての使用を包含する使用について、ＵＳ ２００４／００６８０７８およびＷＯ ２００４／０２１９８３に記載されている。使用するイソシアネートは、好ましくはＴＤＩ（トリレンジイソシアネート）およびＩＰＤＩ（イソホロンジイソシアネート）であり、組織への付着性を促進するために、０．０５〜１ｍＥｑの単量体ポリイソシアネート（例えばＴＤＩ）を含有するプレポリマーが扱われている。相当な生体液の存在下またはある種の組織への付着では、より多量のポリマーが好ましくは存在すべきである。付着力は、とりわけ、イソシアネートと組織との反応を介して発現する。しかしながら、組織炎症と同様に、単量体イソシアネートが感作をもたらし、それ故にアレルギー反応が起こることが知られている。ＨＤＩのような脂肪族イソシアネートを使用すると、組織上でのプレポリマーの反応速度が実質的に遅くなる。従って、そのような系は臨床用途に有用ではない。
ＵＳ ７１２９３００は、２個以上のアミン置換基を含有するポリエチレンオキシドと生物分解性ジイソシアネートとからなる、またはイソシアネートキャップポリエチレンオキシドと吸収性ジアミンとからなる、吸収性二成分系の製造方法を記載している。
ＷＯ ２００６／０１０２７８は、脂肪族イソシアネート（例えばＨＤＩ）に基づくポリウレタンアクリレートおよびポリウレタンプレポリマーの製造方法および使用を記載している。使用する連鎖延長剤（硬化剤）は、低分子量のジオール、ジアミン、トリオール、トリアミンまたはオリゴマーおよび生理活性化合物である。有機亜鉛化合物、有機錫化合物、有機マグネシウム化合物および有機鉄化合物を、触媒として使用する。同発明は、とりわけ癒着バリアとして使用できるが、様々なインプラントにも使用できる。しかしながら、触媒の使用は一般に、ポリマーの硬化速度を実質的に促進し、それ故に、発熱が増加する。結果的に、内部器官への有用性は制限される。
ＥＰ−Ａ １７１９５３０は、脂肪族ジカルボン酸およびジヒドロキシ成分（例えば、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレングリコール）に基づくイソシアネートキャップポリエステルマクロマーの使用を記載している。芳香族、脂肪族および脂環式のイソシアネートが、可能なイソシアネートとして記載されている。芳香族系イソシアネート（例えば、例として挙げられているようなＴＤＩ）から生成されたプレポリマーが、１〜１０分の組織上架橋時間を有することが報告されている。しかしながら、癒着バリアのように該生成物が完全に分解される体内で、芳香族系イソシアネートを使用することは、生じる分解生成物の故に問題であることを考慮しなければならない。脂肪族イソシアネートに基づく系は不十分な反応性を有し、それ故に、インビボで実際に使用するには硬化時間が長すぎることが経験から知られている。加えて、ＥＰ−Ａ １７１９５３０に挙げられている化合物の粘度は平均６０，０００ｍＰａｓで、適用には高すぎ、それ故に溶媒を使用しなければならない。
ＷＯ ２００７／０６７６２４は、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチルカーボネートおよびポリアルキレンオキシド（例えばポリエチレングリコール）に基づくイソシアネートプレポリマーからなる生体吸収性二成分系を記載している。使用する第二成分はポリアミンである。二成分を組織に適用すると、接着剤または癒着バリアとして有用なゲルが形成される。しかしながら、プレポリマーは極めて高い粘度を有し、それ故に、溶媒を添加せずに適用することは困難である。挙げられている可能な溶媒は、水、アルコールおよびケトンを包含する。しかしながら、ヒドロキシル含有溶媒は、プレポリマーとの迅速な反応の問題をもたらし、従って、ゲル化の危険性が存在する。更に、加工時間が極めて速くなり得、従って、加工の問題が起こり得る。インビボでの溶媒の使用は、ほとんどの場合、一般に、起こり得る細胞毒性、および組織との相互作用の故に問題であることを考慮しなければならない。
アスパラギン酸エステルがプレポリマーを架橋するのに基本的に適していることは、表面被膜に関する従来技術から知られており、ＤＥ−Ａ １０２４６７０８またはＥＰ−Ａ １０８１１７１に記載されている。
本発明の優先権主張日には未公開であった欧州特許出願第０７０２１７６４．１号は、親水性ポリイソシアネートプレポリマーと硬化剤としてのアスパルテートとの組み合わせに基づく創傷接着剤を既に記載している。プレポリマーはポリエーテルポリオールに基づき、従って、６〜１２ヶ月以内に生物分解され得ない。加えて、記載されている系は強い接着剤であり、従って、癒着バリアとしての使用には適さない。
ＵＳ ４８８６７８７ ＵＳ ５３５６８８３ ＵＳ ４１４１９７３ ＵＳ ５２４６６９８ ＵＳ ５２６６３２６ ＵＳ ５０９３３１９ ＵＳ ４５３２１３４ ＵＳ ５６７９６５８ ＵＳ ４９９４２７７ ＵＳ ５６０５９３８ ＵＳ ５５８３１１４ ＵＳ ２００５１７５６５９ ＵＳ ５４６２９７６ ＵＳ ４９１１９２６ ＵＳ ５３６６７３５ ＵＳ ５１３５７５１ ＵＳ ５６８１５７６ ＵＳ ５６１２０５２ ＵＳ ６１３６３３３ ＵＳ ２００５２６６０８６ ＤＥ−Ａ ６９９２９２７８ ＵＳ ７０２５９９０ ＵＳ ６５１４５３４ ＵＳ ２００３／００７７２４２ ＷＯ ０００９０８７ ＵＳ ２００３００７７２４２ ＵＳ ２００５０２７１７２７ ＵＳ ２００４／００６８０７８ ＷＯ ２００４／０２１９８３ ＵＳ ７１２９３００ ＷＯ ２００６／０１０２７８ ＥＰ−Ａ １７１９５３０ ＷＯ ２００７／０６７６２４ ＤＥ−Ａ １０２４６７０８ ＥＰ−Ａ １０８１１７１ 欧州特許出願第０７０２１７６４．１号
Journal of spinal disorders & techniques (2006), 19 (4), 270-5
従って、本発明の目的は、
・保護される器官／組織の上に可撓性フィルムを形成し、
・保護される器官／組織に付着し、
・６ヶ月までの時間内に生物分解され得、
・生体適合性であり、
・細胞毒性および組織毒性を有さない分解生成物を生成し、
・用途に合わせて迅速に硬化し、
・硬化中に、組織に損傷を与える有意な発熱を示さず、
・微調整された粘度の故に適用し易く、組織のより深い層まで浸透できない、
癒着バリアを製造することである。
本発明における組織は、同じ形および同じ機能の細胞からなる細胞群、例えば、上皮組織、心筋組織、結合組織または間質組織、筋肉、神経および軟骨を意味すると理解される。また、細胞群で構成される器官（例えば、肝臓、腎臓、肺、心臓、子宮など）の全てが包含される。
１重量％未満の残留モノマー含量を有し、脂肪族イソシアネートに基づくイソシアネート官能性ポリエステルプレポリマーと、アミノ官能性アスパラギン酸エステルとの組み合わせによって、本発明の目的が達成されることが見出された。架橋触媒は、組織上での架橋のために必要とされない。
従って、本発明は、
（Ａ）一般式（Ｉ）：
Figure 2011514413
 ［式中、Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基を除去することによって得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１、Ｒ２は、ツェレビチノフ活性水素を含有しない同じまたは異なった有機基であり、
ｎは、少なくとも２の整数である。］
で示されるアミノ官能性アスパラギン酸エステル、
（Ｂ）（Ｂ１）脂肪族イソシアネートと
（Ｂ２）ポリエステルポリオールおよび／またはポリエステルポリエーテルポリオールおよび任意にポリエーテルポリオールを含有し、４００ｇ／ｍｏｌ以上の数平均分子量および２〜６の平均ヒドロキシル官能価を有するポリオール成分
との反応によって得ることのできる、１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．０３重量％未満の残留モノマー含量を有するイソシアネート官能性プレポリマー、および／または
（Ｃ）任意に、２３℃で１０〜６０００ｍＰａｓの範囲のＤＩＮ ５３０１９粘度を有する有機充填剤、および
（Ｄ）適切な場合には、成分（Ｂ）の定義のようなイソシアネート官能性プレポリマーと成分（Ａ）のようなアスパラギン酸エステルおよび／または成分（Ｃ）のような有機充填剤との反応生成物
を含んでなるポリウレア系を提供する。
ツェレビチノフ活性水素の定義については、Roempp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgartを参照する。ツェレビチノフ活性水素を含有する基は、好ましくは、ＯＨ、ＮＨまたはＳＨを意味すると理解される。
一般式（Ｉ）における好ましい意味は以下である：
Ｒ１、Ｒ２は、ツェレビチノフ活性水素を含有せず、１〜２０個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含有する、同じまたは異なった、任意に分枝または環状であってよい有機基、より好ましくはメチルまたはエチルであり、
ｎは、２〜４の整数であり、
Ｘは、ｎ官能性第一級アミンの第一級アミノ基を除去することによって得られ、２〜２０個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含有する、任意に分枝または環状であってよい、ｎ価の有機基である。
当然のことながら、２種以上のアスパラギン酸エステルの混合物を使用することもでき、従って、式（Ｉ）におけるｎは、整数ではない平均値であってもよい。
アミノ官能性ポリアスパラギン酸エステル（Ａ）は、少なくとも二官能性の対応する第一級アミンＸ（ＮＨ２）ｎと、一般式：
Figure 2011514413
 で示されるマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルとの反応により、既知の方法で調製される。好ましいマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルは、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチル、および対応するフマル酸エステルである。
少なくとも二官能性の第一級アミンＸ（ＮＨ２）ｎは、好ましくは、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，３−ジアミノペンタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、２，５−ジアミノ−２，５−ジメチルヘキサン、２，２，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサンおよび／または２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサン、１，１１−ジアミノウンデカン、１，１２−ジアミノドデカン、１−アミノ−３，３，５−トリメチル−５−アミノメチルシクロヘキサン、２，４−ヘキサヒドロトルイレンジアミンおよび／または２，６−ヘキサヒドロトルイレンジアミン、２，４’−ジアミノジシクロヘキシルメタンおよび／または４，４’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、２，４，４’−トリアミノ−５−メチルジシクロヘキシルメタン、および１４８〜６０００ｇ／ｍｏｌの範囲に数平均分子量Ｍｎを有する脂肪族的結合第一級アミノ基含有ポリエーテルアミンである。
少なくとも二官能性の第一級アミンは、特に好ましくは、１，３−ジアミノペンタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、１，１３−ジアミノ−４，７，１０−トリオキサトリデカンである。２−メチル−１，５−ジアミノペンタンがとりわけ好ましい。
本発明の１つの好ましい態様では、Ｒ１＝Ｒ２＝エチルであり、Ｘはｎ官能性アミンとしての２−メチル−１，５−ジアミノペンタンに基づく。
記載した出発物質からのアミノ官能性アスパラギン酸エステル（Ａ）の調製は、好ましくは０〜１００℃の温度範囲内で、ＤＥ−Ａ ６９ ３１１ ６３３に従って実施される。出発物質は、各第一級アミノ基について少なくとも１個、好ましくは正確に１個のオレフィン性二重結合が存在するような比で使用され、過剰に使用された出発物質は、反応後に蒸留によって除去できる。反応は、溶媒を用いずに、または適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ジオキサンまたはそれらの混合物）の存在下で実施できる。
本発明の系は、プレポリマー（Ｂ）と、アミノ官能性アスパラギン酸エステル（Ａ）および適切な場合には成分（Ｃ）および／または成分（Ｄ）とを混合することによって得られる。遊離アミノ基またはブロックトアミノ基と遊離ＮＣＯ基の比は、好ましくは１：１．５、より好ましくは１：１である。
個々の成分を互いに混合した直後、本発明の系は、２３℃で、好ましくは５００〜２０，０００ｍＰａｓ、より好ましくは５００〜８０００ｍＰａｓのＤＩＮ ５３０１９剪断粘度を有する。
２３℃で癒着バリアを完全に架橋および硬化させるのに要する時間は、典型的には３０秒〜１０分の範囲、好ましくは３０秒〜８分の範囲、より好ましくは１分〜５分の範囲である。
成分（Ｂ）に使用するイソシアネート官能性プレポリマーは、触媒および助剤および添加剤の存在下または不存在下での、イソシアネート（Ｂ１）とポリオール（Ｂ２）との反応により得られる。
成分（Ｂ１）に使用するイソシアネートまたはイソシアネート混合物は、好ましくは２〜２．６の範囲、より好ましくは２〜２．４の範囲に平均ＮＣＯ官能価を有する。
イソシアネートとして使用できる成分（Ｂ１）は、例えば、単量体の脂肪族または脂環式のジイソシアネートまたはトリイソシアネート、例として、１，４−ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートおよび／または２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス（４，４’−イソシアナトシクロヘキシル）メタンまたは所望の異性体含量を有するそれらの混合物、１，４−シクロヘキシレンジイソシアネート、４−イソシアナトメチルオクタン １，８−ジイソシアネート（ノナントリイソシアネート）、およびＣ１〜Ｃ８アルキル基含有アルキル−２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（リジンジイソシアネート）である。
前記した単量体イソシアネートと同様に、それらの、ウレトジオン構造、イソシアヌレート構造、ウレタン構造、アロファネート構造、ビウレット構造、イミノオキサジアジンジオン構造またはオキサジアジントリオン構造およびそれらの混合物の高分子量二次生成物を使用することもできる。
成分（Ｂ１）には、好ましくは、もっぱら脂肪族的に結合しているイソシアネート基またはもっぱら脂環式的に結合しているイソシアネート基またはそれらの混合物を含有する前記した種のイソシアネートを使用する。
成分（Ｂ１）に使用するのにとりわけ好ましいのは、ヘキサメチレンジイソシアネートである。
ポリオール成分（Ｂ２）には、２．３〜４の範囲に平均ヒドロキシル官能価を有するポリオールを使用する。
成分（Ｂ２）には、好ましくはポリエーテルエステルポリオール、より好ましくはそれらのポリエーテルポリオールとの混合物を使用する。
そのような好ましいポリエーテルエステルポリオールは、３０〜１４０ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは３５〜１３０ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価、および０．０５〜１０ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは０．１〜３ｍｇＫＯＨ／ｇ、より好ましくは０．１５〜２．５ｍｇＫＯＨ／ｇの酸価を有する。
本発明に必須のポリエーテルエステルは、室温で液体であり、２３℃で、２００〜８０００ｍＰａｓ、好ましくは４００〜４０００ｍＰａｓのＤＩＮ ５３０１９剪断粘度を有する。
そのようなポリエーテルエステルポリオールは好ましくは、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸無水物およびポリカルボン酸エステルと、揮発性アルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ６モノオール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール）と、（モルに関して）過剰の低分子量および／または高分子量ポリオールとの重縮合により、従来技術で調製され、使用するポリオールは、他のエーテル基不含有ポリオールを含んでまたは含まず、エーテル基含有ポリオールを含む。
そのような（モルに関して）過剰の低分子量ポリオールは、６２〜２９９ダルトンのモル質量および少なくとも２のヒドロキシル官能価を有し、２〜１２個の炭素原子を含有するポリオールである。更に、該ポリオールは分枝または非分枝であってよく、そのヒドロキシル基は第一級または第二級である。これらの低分子量ポリオールは、エーテル基を含有してもよい。典型的な代表例は、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，５−ペンタジオール、１，６−ヘキサンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、シクロヘキサンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールおよび高級同族体、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコールおよび高級同族体、グリセロール、１，１，１−トリメチロールプロパン、およびヒドロキシル末端基含有オリゴテトラヒドロフランである。当然のことながら、これらの群からの混合物を使用することもできる。
モルに関して過剰の高分子量ポリオールは、エポキシド（好ましくはエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシド）の開環重合により、またはテトラヒドロフランの酸触媒開環重合により得られる、３００〜３０００ダルトンのモル質量を有するポリオールである。エポキシドの開環重合では、アルカリ金属水酸化物または複金属シアン化物触媒のいずれかを使用してよい。
エポキシドの開環重合に有用なスターターは、アミンおよび前記低分子量ポリオールの群からの少なくとも二官能性の分子の全てを包含する。典型的な代表例は、１，１，１−トリメチロールプロパン、グリセロール、ｏ−ＴＤＡ、エチレンジアミン、１，２−プロピレングリコールなど、および水であり、それらの混合物も包含される。当然のことながら、過剰の高分子量ポリオールの群からの混合物を使用することもできる。
エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドから生成されたヒドロキシル末端ポリアルキレンオキシドを含んでなる高分子量ポリオールの構成は、ランダムにまたはブロック様にもたらされ得、ブロック様の場合、混合ブロックが存在することもできる。
ポリカルボン酸は、環状、直鎖、分枝または非分枝であり得、４〜２４個の炭素原子を含有する、脂肪族および芳香族カルボン酸である。
例は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、１，１０−デカンジカルボン酸、１，１２−ドデカンジカルボン酸、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、トリメリット酸、ピロメリット酸である。コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、トリメリット酸、ピロメリット酸が好ましい。コハク酸、グルタル酸およびアジピン酸が特に好ましい。
ポリカルボン酸の群は更に、ヒドロキシカルボン酸またはそれらの内部無水物、例えば、カプロラクトン、乳酸、ヒドロキシ酪酸、リシノール酸などを含む。また、モノカルボン酸、特に１０個超の炭素原子を含有するもの、例えば、大豆油脂肪酸、パーム油脂肪酸および落花生油脂肪酸も包含される（ただし、ポリエーテルエステルポリオールを構成する反応混合物全体におけるそれらの割合は１０重量％以下であり、更に、結果としてより低くなる官能価は、低分子量ポリオールの一部としてまたは高分子量ポリオールの一部として、少なくとも三官能性のポリオールを併用することにより補われる）。
ポリエーテルエステルポリオールは、１２０〜２５０℃の範囲の高温で、最初は大気圧下で後に１〜１００ｍｂａｒの減圧下で、必須ではないが好ましくはエステル化触媒またはエステル交換触媒を使用して、従来技術に従って調製される。酸価が０．０５〜１０ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは０．１〜３ｍｇＫＯＨ／ｇ、より好ましくは０．１５〜２．５ｍｇＫＯＨ／ｇの範囲の値まで低下する程度で、反応を完了する。
更に、減圧を適用する前、大気圧相の一部として不活性ガスを使用できる。当然のことながら、別の態様として、またはエステル化の個々の相に、液体状または気体状の共留剤を使用することもできる。例えば、キャリアガスとして窒素を用いて反応水を除去できるが、共沸共留剤（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンなど）を使用して反応水を除去することもできる。
混合成分として成分（Ｂ２）に任意に使用するポリエーテルポリオールは、１００〜２０００ｇ／ｍｏｌの範囲、好ましくは１００〜１０００ｇ／ｍｏｌの範囲、より好ましくは１００〜４００ｇ／ｍｏｌの範囲に分子量を有し、完全にまたは部分的にポリエチレンオキシドポリオールからなる。
成分（Ｂ２）に、ポリエステルまたはポリエーテルエステルと一緒にポリエーテルポリオールを使用する場合、ポリエーテルポリオールの割合は、成分（Ｂ２）全体に基づいて７０重量％以下、好ましくは５０重量％以下である。
成分（Ｂ２）全体の、エチレンオキシドに起因する質量分率は、好ましくは４０〜９５重量％の範囲、より好ましくは６０〜９０重量％の範囲である。
成分（Ｂ２）は、好ましくは０．５〜５．５、より好ましくは１〜３．５のエステル基濃度（単位：ｍｏｌ／ｋｇ）を有する。
成分（Ｂ１）および（Ｂ２）から調製されたプレポリマーは、２〜１０重量％、好ましくは２．５〜８重量％のＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １１９０９平均ＮＣＯ含量を有する。
成分（Ｃ）に使用する液体状有機充填剤は、好ましくは、ＩＳＯ １０９９３細胞毒性測定により非細胞毒性である。
有用な有機充填剤は、例えば、２３℃で液体状のポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ ２００〜ＰＥＧ ６００）、それらのモノアルキルエーテルおよびジアルキルエーテル（例えばＰＥＧ ５００ジメチルエーテル）、液体状のポリエーテルポリオールおよびポリエステルポリオール、液体状ポリエステル（例えばUltramoll（Lanxess AG, ドイツ国レーフエルクーゼン））、並びにグリセロールおよびその液体状誘導体（例えばTriacetin（Lanxess AG, ドイツ国レーフエルクーゼン））を包含する。
成分（Ｃ）の有機充填剤は、好ましくはヒドロキシ官能性化合物またはアミノ官能性化合物を含み、より好ましくは純粋にヒドロキシ官能性化合物を含む。ポリオールが特に好ましい。好ましいポリオールは、ポリエーテルおよび／またはポリエステルポリオール、より好ましくはポリエーテルポリオールである。
好ましい有機充填剤は、好適には１．５〜３の範囲、より好ましくは１．８〜２．２の範囲、更に好ましくは２．０の平均ヒドロキシル官能価を有する。
成分の好ましい有機充填剤は、好適には、エチレンオキシドから誘導された反復単位を含有する。
有機充填剤の粘度は、２３℃でＤＩＮ ５３０１９に従って測定して、好ましくは５０〜４０００ｍＰａｓの範囲、より好ましくは５０〜２０００ｍＰａｓの範囲である。
本発明の１つの好ましい態様は、有機充填剤としてポリエチレングリコールを使用する。該ポリエチレングリコールは、好ましくは１００〜１０００ｇ／ｍｏｌの範囲、より好ましくは２００〜４００ｇ／ｍｏｌの範囲に数平均分子量を有する。
充填剤成分（Ｃ）とアスパラギン酸エステル成分（Ａ）の重量比は、０：１〜２０：１の範囲、好ましくは０：１〜１２：１の範囲である。
成分（Ａ）と成分（Ｂ）との混合物の総量に対する充填剤の重量比は、０〜１００％の範囲、好ましくは０〜６０％の範囲である。
ＮＣＯ反応性基に基づく、プレポリマー架橋に使用する化合物全ての平均当量を更に低減するため、成分（Ａ）に使用する化合物に加えて、イソシアネート官能性プレポリマーとアスパラギン酸エステルおよび／または有機充填剤とのアミノ官能性またはヒドロキシ官能性反応生成物を、該有機充填剤がアミノ官能性またはヒドロキシ官能性であるならば、独立した予備反応で調製し、次いで、該反応生成物を高分子量硬化剤成分として使用することもできる。
予備延長工程は、好ましくは５０：１〜１．５：１の範囲、より好ましくは１５：１〜４：１の範囲のイソシアネート反応性基とイソシアネート基の比を使用する。
このために使用するイソシアネート官能性プレポリマーは、成分（Ｂ）のプレポリマーに相当してもよいし、または本明細書におけるイソシアネート官能性プレポリマーの可能な成分として挙げられている成分とは異なって構成されてもよい。
予備延長を介した変性は、硬化剤成分の当量および等価体積を明確な範囲内に変更できるといった利点を有する。結果として、接着剤系を得るために、商業的に入手可能な２チャンバーディスペンシングシステムを適用に使用できる。該接着剤系は、チャンバー容積についての現存する比を前提として、ＮＣＯ基に対するＮＣＯ反応性基の所望の比に微調整される。
本発明は更に、本発明のウレア系の製造方法、並びに細胞組織をシーリング、結合または被覆するための被覆剤または接着剤としての該ウレア系の使用を提供する。
細胞組織を被覆することは、好ましくは、術後癒着バリアを製造することを意味すると理解される。
術後癒着バリアを製造するための被覆剤の場合、使用する成分（Ａ）〜（Ｄ）の１種以上を着色してバリアを見えやすくすることが考えられる。
術後癒着バリアを製造するための被覆剤のインビボ適用では、２チャンバーディスペンシングシステムおよび適当なアプリケーターを用いて、保護される器官に必須成分を適用し、１０分以内に保護ポリマーフィルムが形成される。このポリマーフィルムは、組織に浸透することなく器官表面に付着する。組織に損傷を与えることなく、フィルムを機械的に除去できる。
本発明は更に、細胞組織のシーリング方法、結合方法または被覆方法を実施するための本発明のウレア系を提供する。
同様に、本発明のウレア系を用いて、フィルムおよび複合部材を得ることができる。
特に記載のない限り、パーセントの全ては重量パーセントである。
実施例Ａ：（アスパラギン酸エステルの合成）
反応温度が６０℃を超えないように、窒素雰囲気下、２ｍｏｌのマレイン酸ジエチルを１ｍｏｌの２−メチル−１，５−ジアミノペンタンに徐々に滴加した。次いで、反応混合物中でマレイン酸ジエチルが検出できなくなるまで、反応混合物を６０℃で加熱した。
実施例Ｂ：（ポリエステルの合成）
原料
ポリエーテル１は、５６ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価を有し、約５０重量％ずつのエチレンオキシド単位およびプロピレンオキシド単位を含有する、BMS AG製の、１，２−プロピレングリコール−出発、ＫＯＨ−触媒のポリエーテルグリコールであって、エチレンオキシドが鎖末端に存在する。
ポリエーテル２は、１９０ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価を有する、BMS AG製の、１，２−プロピレングリコール−出発、ＫＯＨ−触媒のヒドロキシル−末端ポリエチレンオキシドである。
ポリエーテル３は、５５０ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価を有する、BMS AG製の、１，１，１−トリメチロールプロパン−出発、ＫＯＨ−触媒のヒドロキシル−末端ポリエチレンオキシドである。
表１に記載されているエステル基濃度は、生成物１ｋｇについて使用されたカルボキシル基のモル数に相当する。
記載されている「エチレンオキシド基の割合」は、出発ポリエーテル１（５０重量％）、ポリエーテル２（１００％）、ポリエーテル３（１００％）およびジエチレングリコール（１００％）のエチレンオキシド基含量、またはポリエステル調製の出発物質におけるエチレンオキシド基の割合から計算される。
温度計、カラム、上部温度計を備えた還流分割器、下降冷却器および１リットル容受器を備えた６リットル容フラスコで、９８ｇ（１．０７ｍｏｌ）のグリセロール、９３５g（０．４７ｍｏｌ）のポリエーテル１、１６１５ｇ（２．７３ｍｏｌ）のポリエーテル２および４６７ｇ（３．２ｍｏｌ）のアジピン酸を、反応水を留去しながら、大気圧および窒素雰囲気下、撹拌しながら２００℃まで徐々に加熱した。５時間後、６８ｍｇの二塩化錫二水和物を添加し、同時に、減圧を適用して最終的に１５ｍｂａｒまで減圧した。更に２０時間後、反応が終わった。分析結果を表１に示した。
Figure 2011514413
実施例Ｃ：プレポリマーの合成
実施例Ｃ−２ａ
２３６．９５ｇのＨＤＩおよび０．４ｇの塩化ベンゾイルを、５００ｍｌ容の四ッ口フラスコに初期導入物として導入した。１００℃で脱水した実施例Ｂ−２のポリエステル２の１６２．６ｇを、８０℃で２時間の間に添加し、次いで、１時間撹拌した。続いて、１４０℃および０．１Ｔｏｒｒで薄膜蒸留法を使用して過剰ＨＤＩ（ヘキサメチレンジイソシアネート）を留去すると、５．６７％のＮＣＯ含量を有するプレポリマー２８０ｇが残った。残留モノマー含量は０．０３％未満の遊離ＨＤＩであった。
実施例Ｃ−２ｂ（プレポリマーの合成）
２８１．８８ｇのＨＤＩおよび０．４ｇの塩化ベンゾイルを、５００ｍｌ容の四ッ口フラスコに初期導入物として導入した。１００℃で脱水した、実施例Ｂ−２のポリエステル２の９６．７５ｇとモル質量２００Ｄａのポリエチレングリコール（ＰＥＧ ２００）の２０．９７ｇとの混合物を、８０℃で２時間の間に添加し、次いで、１時間撹拌した。続いて、１４０℃および０．１Ｔｏｒｒで薄膜蒸留法を使用して過剰ＨＤＩを留去すると、７．８８％のＮＣＯ含量を有するプレポリマー３１１ｇが残った。残留モノマー含量は０．０３％未満の遊離ＨＤＩであった。
実施例Ｃ−２ｃ（プレポリマーの合成）
２６７．８２ｇのＨＤＩおよび０．４ｇの塩化ベンゾイルを、５００ｍｌ容の四ッ口フラスコに初期導入物として導入した。１００℃で脱水した、実施例Ｂ−２のポリエステル２の９１．９２ｇとＰＥＧ ４００の３９．８５ｇとの混合物を、８０℃で２時間の間に添加し、次いで、１時間撹拌した。続いて、１４０℃および０．１Ｔｏｒｒで薄膜蒸留法を使用して過剰ＨＤＩを留去すると、７．５７％のＮＣＯ含量を有するプレポリマー３０２ｇが残った。残留モノマー含量は０．０３％未満の遊離ＨＤＩであった。
実施例Ｄ：癒着バリアの製造
実施例Ｄ
１０ｇのプレポリマーＢを、ビーカー内で、当量のアミノ官能性アルパラギン酸エステル（アスパルテートＡ）と十分に混合した。その直後、反応混合物を、腎臓、肝臓および筋肉組織に薄く適用した。硬化時間および硬化温度、並びに組織への付着性を測定した。
Figure 2011514413
Figure 2011514413
記載した実施例の全てにおいて、記載した時間で、光沢のある透明なフィルムが形成された。全ての場合において、組織内にポリマーが浸透することなく、良好な付着が観察された。バリアは、組織に損傷を与えることなく、機械的に除去することができた。
比較例：
実施例１
アルパルテートを混合することなく、プレポリマーＡ−１を組織に適用すると、３０分以内に硬化しなかった。
実施例２
ＨＤＩの代わりにＴＤＩを用いて、実施例Ｂに記載したように、プレポリマーＡ−１を調製した。得られたプレポリマーを、様々な量の水と混合し、組織に適用した。いずれも１５分以内に硬化しなかった。
実施例３：ＥＰ ０７０２１７６４．１のポリエーテルポリオールプレポリマーの合成
４６５ｇのＨＤＩおよび２．３５ｇの塩化ベンゾイルを、１リットル容の四ッ口フラスコに初期導入物として導入した。ＴＭＰ（三官能性）から開始した、６３％のエチレンオキシド含量と３７％のプロピレンオキシド含量（各々、全アルキレンオキシド含量に基づく）とを有するポリエーテルの９３１．８ｇを、８０℃で２時間の間に添加し、次いで、１時間撹拌した。続いて、１３０℃および０．１Ｔｏｒｒで薄膜蒸留法を使用して過剰ＨＤＩを留去すると、２．５３％のＮＣＯ含量を有するプレポリマー９８０ｇ（７１％）が残った。残留モノマー含量は０．０３％未満のＨＤＩであった。
実施例４、癒着バリア
１０ｇの実施例３のプレポリマーを、ビーカー内で、当量のアミノ官能性アルパラギン酸エステル（アスパルテートＡ）と十分に混合した。その直後、反応混合物を、腎臓、肝臓および筋肉組織に薄く適用した。２分以内に硬化し、透明なフィルムが形成された。その過程で、ポリマーは組織に浸透し、損傷を与えることなく除去することはできなかった。

Claims (13)

  1. （Ａ）一般式（Ｉ）：
    Figure 2011514413
     ［式中、Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基を除去することによって得られるｎ価の有機基であり、
    Ｒ１、Ｒ２は、ツェレビチノフ活性水素を含有しない同じまたは異なった有機基であり、
    ｎは、少なくとも２の整数である。］
    で示されるアミノ官能性アスパラギン酸エステル、
    （Ｂ）（Ｂ１）脂肪族イソシアネートと
    （Ｂ２）ポリエステルポリオールおよび／またはポリエステルポリエーテルポリオールおよび任意にポリエーテルポリオールを含有し、４００ｇ／ｍｏｌ以上の数平均分子量および２〜６の平均ヒドロキシル官能価を有するポリオール成分
    との反応によって得ることのできる、１重量％未満の残留モノマー含量を有するイソシアネート官能性プレポリマー、または
    （Ｃ）任意に、２３℃で１０〜６０００ｍＰａｓの範囲のＤＩＮ ５３０１９粘度を有する有機充填剤、および
    （Ｄ）適切な場合には、成分（Ｂ）の定義のようなイソシアネート官能性プレポリマーと成分（Ａ）のようなアスパラギン酸エステルおよび／または成分（Ｃ）のような有機充填剤との反応生成物
    を含んでなるポリウレア系。
  2. 成分（Ｂ１）に使用するポリエーテルエステルポリオールが、３０〜１４０ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価、０．０５〜１０ｍｇＫＯＨ／ｇの酸価、および２３℃で２００〜８０００ｍＰａｓのＤＩＮ ５３０１９剪断粘度を有することを特徴とする、請求項１に記載のポリウレア系。
  3. 成分（Ｂ２）に、１００〜２０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有し、そのエーテル基の全てまたは一部がエチレンオキシドに由来する、ポリエーテルポリオールを使用することを特徴とする、請求項１または２に記載のポリウレア系。
  4. ポリエーテルポリオールの割合が、成分（Ｂ２）全体に基づいて５０重量％以下であることを特徴とする、請求項３に記載のポリウレア系。
  5. 成分（Ｂ２）が、０．５〜５．５のエステル基濃度（単位：ｍｏｌ／ｋｇ）を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のポリウレア系。
  6. 成分（Ｃ）の有機充填剤が、ヒドロキシ官能性化合物、好ましくはポリエチレングリコールを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のポリウレア系。
  7. 成分（Ａ）、成分（Ｂ）、適切な場合には成分（Ｃ）および適切な場合には成分（Ｄ）を混合することによる、請求項１〜６のいずれかに記載のウレア系の製造方法であって、遊離アミノ基またはブロックトアミノ基と遊離ＮＣＯ基の比が１：１であり、充填剤成分（Ｃ）とアスパラギン酸エステル成分（Ａ）の重量比が０：１〜２０：１の範囲である、方法。
  8. 請求項７に記載の方法によって得ることのできるポリウレア系。
  9. 請求項１〜６または８のいずれかに記載のポリウレア系を使用する、細胞組織のシーリング方法、結合方法または被覆方法。
  10. 細胞組織のシーリング方法、結合方法または被覆方法を実施するためのポリウレア系の使用。
  11. 請求項１〜６または８のいずれかに記載のポリウレア系を用いて得ることのできる、フィルムおよび複合部材。
  12. 請求項１〜６または８のいずれかに記載のポリウレア系を用いて得ることのできる、術後癒着バリア。
  13. 請求項１〜６または８のいずれかに記載のポリウレア系を含む２チャンバーディスペンシングシステムであって、一方のチャンバーが成分（Ａ）のプレポリマーを含み、もう一方のチャンバーが硬化剤成分（Ｂ）および適切な場合には成分（Ｃ）および適切な場合には成分（Ｄ）を含む、２チャンバーディスペンシングシステム。
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