CN104138452A

CN104138452A - 一种用于气血两虚症的中药组合物的制备方法

Info

Publication number: CN104138452A
Application number: CN201310495021.0A
Authority: CN
Inventors: 李莉; 靳勇; 高志亮
Original assignee: HENAN RUNHONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Henan Runhong Herbal Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2013-10-21
Filing date: 2013-10-21
Publication date: 2014-11-12
Anticipated expiration: 2033-10-21
Also published as: CN104138452B

Abstract

本发明公开了一种用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，属于中医药技术领域。该方法包括以下步骤：（1）取益母草、冰糖草和丹参，加水浸泡后煎煮两次，滤过，合并滤液，浓缩得清膏备用；（2）将清膏置于喷雾干燥器中进行干燥，得清膏粉备用；（3）在清膏粉中加入糊精和乙醇制成软材，过筛，再置于沸腾干燥器中进行干燥，整粒；（4）在整好的颗粒中加入助流剂，混合，灌装即得。本发明用于气血两虚症的中药组合物的制备方法简单，产品质量稳定，有效成分（如盐酸水苏碱）含量高且成品得率高。采用该方法制备的胶囊剂能够在人体内迅速崩解，便于人体吸收和利用。

Description

一种用于气血两虚症的中药组合物的制备方法

技术领域

本发明具体涉及一种用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，属于中医药技术领域。

背景技术

气血两虚之症，临床多见，气与血关系非常密切，气对血而言，气能生血、气能行血、气能摄血；血对气而言：气为血的载体，血不断为气的功能活动提供物质基础（水谷精微），所谓“气为血之帅，血为气之母”，气与血在生成上相互促进，在运行上相互依托。唐容川曰：“气为血之帅，血随之而运行；血为气之守，气得之而静，气结则血凝，气虚则血脱，气迫则血走”。外伤、出血、气虚、气滞、血寒血热，都可导致气血运行受阻而形成血瘀，一旦瘀血形成，更阻碍了气机，影响血液的生成与运行。故唐容川氏提出“祛瘀生新”对出血、失血诸症在益气补血的同时佐以活血祛瘀，采取益气、补血，祛瘀并用推陈出新。

调经益母片出自于卫生部药品标准中药成方制剂第十四册的品种，该方以益母草为主药，其性味苦微寒，辛散苦涩，微寒清热，以其专入血分行瘀而不伤新血，养新血而不滞瘀血，故能调经母；丹参性味苦寒，有苦降清热之力，功能活血通经，清热凉血，是辅药；冰糖草（又名土甘草）性亦偏寒凉，有清热利水之功效，以增强益母草之作用，为佐药。此三药相合，重在清热、解毒、活血来达到散瘀调经的作用。其功能为调经活血，祛瘀生新。主要用于月经不调、经期腹痛、产后瘀血不清、子宫发育不良等症。该品种原剂型调经益母片因其疗效显著，毒副作用小，已被国家药品监督管理局列为第三批非处方药甲类品种。但目前由于该品种生产厂家较少，产品质量有待提高，发展受到制约。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于气血两虚症的中药组合物的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）取益母草、冰糖草和丹参，加水浸泡后煎煮两次，滤过，合并滤液并浓缩至70～90℃下相对密度为1.10～1.20得清膏备用；

（2）将清膏置于喷雾干燥器中进行干燥，保持蒸汽压力≤0.4Mpa，进风口温度175～215℃，回风口温度90～130℃，料泵速度80～120r/min，进液速度6000～8000ml/min，离心速度6000～8000r/min，进风温度150～170℃，得清膏粉备用；

（3）在清膏粉中加入糊精和乙醇，以30～45转/分钟的转速搅拌3～7分钟制成软材，过20～22目筛制成湿颗粒，再置于沸腾干燥器中进行干燥，保持进风口温度60～90℃，物料温度55～65℃，干燥时间10～20分钟，整粒；

（4）在整好的颗粒中加入助流剂，混合25～35分钟，再在相对湿度为55%以下灌装即得。

所述步骤（1）中原料药的重量份数为：益母草1450～1550份、冰糖草500～550份、丹参350～400份。优选的，原料药的重量份数为：益母草1500份、冰糖草525份、丹参375份。

所述步骤（1）中浸泡加8～9倍量水，浸泡0.5～1.5小时，第一次煎煮2～2.5小时；第二次煎煮加7～8倍量水，煎煮2～2.5小时。优选的，浸泡加9倍量水，浸泡1小时，第一次煎煮2小时；第二次煎煮加8倍量水，煎煮2小时。以使水提浸膏得率及有效成分含量（盐酸水苏碱）达到最大，其中水提浸膏得率达12%以上，盐酸水苏碱含量达0.01g/ml。

优选的，所述步骤（1）中清膏在80℃下相对密度为1.20。所述步骤（2）中进风口温度195℃，回风口温度110℃，料泵速度100r/min，进液速度6000ml/min，离心速度6000r/min，进风温度160℃。以使清膏粉的含水量降至最低。

所述步骤（3）中糊精的加入量为清膏粉重量的30～50%。优选的，糊精的加入量为清膏粉重量的50%。

所述步骤（3）中乙醇的浓度为90～95%，优选加入量为7～23重量份。

所述步骤（4）中助流剂为滑石粉、硬酯酸镁或微粉硅胶，优选微粉硅胶。所述助流剂的加入量为颗粒总重量的2～6%。优选微粉硅胶的加入量为颗粒总重量的3%。

本发明的有益效果：

本发明根据药物的理化性质及临床用药要求，将调经益母片剂改为胶囊剂，其制备方法简单、易操作，产品质量稳定，有效成分（如盐酸水苏碱）含量高且成品得率高。采用该方法制备的胶囊剂能够在人体内迅速崩解，便于人体吸收和利用。

本发明通过工艺调整及参数优化，建立起一套完整的、可控的质量保证和评价体系，以保证产品质量的稳定性、均一性和可控性，从而产生良好的社会效益。同时改变产品剂型相对单一的状况，以满足不同人群需求，使人们的选择面更广。

本发明采用喷雾干燥法制备清膏粉，能够控制水分含量在3.5%以内，从而减少胶囊装量，减少药物服用量，提高成品质量。由于清膏粉的吸湿性较强，同时考虑到灌装要有一定的流动性，故将其制成颗粒，以提高清膏粉的流动性和抗潮性。本发明采用乙醇作为润湿剂，糊精为添加剂，通过优化糊精用量及干燥条件，能使颗粒收率达95%。另外，本发明采用微粉硅胶作助流剂，润滑、助流效果好，能够降低颗粒的休止角，改善颗粒流动性。

具体实施方式

下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1

本实施例中用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）取1500g益母草、525g冰糖草和375g丹参，加9倍量水浸泡1小时后煎煮2小时，滤过，再在药渣中加8倍量水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至80℃下相对密度为1.20得清膏备用；

（2）将清膏置于喷雾干燥器中干燥，保持蒸汽压力≤0.4Mpa，进风口温度195℃，回风口温度110℃，料泵速度100r/min，进液速度6000ml/min，离心速度6000r/min，进风温度160℃，得清膏粉备用；

（3）在清膏粉中加入149g糊精和10ml浓度95%的乙醇，以35转/分钟的转速搅拌5分钟制成软材，过20目筛制成湿颗粒，再置于沸腾干燥器中干燥，保持进风口温度75℃，物料温度60℃，干燥时间15分钟，整粒；

（4）在整好的颗粒中加入13.5g微粉硅胶，混合30分钟，再在相对湿度为55%以下灌装，每粒装0.45g即得。

实施例2

（1）取1450g益母草、500g冰糖草和350g丹参，加8倍量水浸泡0.5小时后煎煮2.5小时，滤过，再在药渣中加8倍量水，煎煮2.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至90℃下相对密度为1.10得清膏备用；

（2）将清膏置于喷雾干燥器中干燥，保持蒸汽压力≤0.4Mpa，进风口温度175℃，回风口温度90℃，料泵速度80r/min，进液速度10000ml/min，离心速度10000r/min，进风温度150℃，得清膏粉备用；

（3）在清膏粉中加入140g糊精和20ml浓度95%的乙醇，以30转/分钟的转速搅拌7分钟制成软材，过22目筛制成湿颗粒，再置于沸腾干燥器中干燥，保持进风口温度60℃，物料温度55℃，干燥时间20分钟，整粒；

（4）在整好的颗粒中加入7g微粉硅胶，混合30分钟，再在相对湿度为55%以下灌装，每粒装0.45g即得。

实施例3

（1）取1550g益母草、550g冰糖草和400g丹参，加9倍量水浸泡1.5小时后煎煮2小时，滤过，再在药渣中加7倍量水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至80℃下相对密度为1.20得清膏备用；

（2）将清膏置于喷雾干燥器中干燥，保持蒸汽压力≤0.4Mpa，进风口温度215℃，回风口温度130℃，料泵速度120r/min，进液速度8000ml/min，离心速度14000r/min，进风温度170℃，得清膏粉备用；

（3）在清膏粉中加入160g糊精和15ml浓度90%的乙醇，以40转/分钟的转速搅拌3分钟制成软材，过22目筛制成湿颗粒，再置于沸腾干燥器中干燥，保持进风口温度90℃，物料温度65℃，干燥时间10分钟，整粒；

（4）在整好的颗粒中加入23g微粉硅胶，混合35分钟，再在相对湿度为55%以下灌装，每粒装0.45g即得。

试验例

一、提取工艺的确定

（1）药材吸水率的确定

取1500g益母草、525g冰糖草和375g丹参，原料药总重2.4kg，加10倍量的水浸泡至药材湿透，滤过，测定吸水率为100%。

（2）提取次数的确定

取1500g益母草、525g冰糖草和375g丹参，原料药总重2.4kg，置于煮提器中，煎煮四次，第一次加10倍量得水，后三次加9倍量的水，每次煎煮2小时，滤过，滤液分别浓缩、定容至一定体积V。精密吸取100ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3小时，置干燥器中冷却0.5小时，迅速称重（W），按下式（1）计算干浸膏得率（%），结果详见下表1。

式中：W为干膏重量，V为定容的体积，G为药材重量。

表1煎煮提取次数与干浸膏得率

从表1计算可得，原料药经两次煎煮提取后，干浸膏得率为12.5%，提取率为92%，表明两次提取已基本提取完全，确定煎煮提取次数为两次。

（3）提取最佳工艺参数的选择

以加水量（A）、浸泡时间（B）、提取时间（C）为考查因素，以干浸膏得率及干浸膏所含盐酸水苏碱为考察指标，进行综合评分。试验因素水平详见表2，试验结果详见表3。

试验方法：取3000g益母草、1050g冰糖草和750g丹参，原料药总重2.4kg，按照表3（L₉(3)⁴）所列正交表进行正交煎煮，滤过，滤液合并，浓缩，定容至一定体积V。精密吸取100ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3小时，置干燥器中冷却0.5小时，迅速称重，按下列方法检测盐酸水苏碱的总量（薄层色谱扫描法）；干浸膏得率参见前述公式计算，试验结果参见表4、5。

盐酸水苏碱的检测

a、对照品溶液的制备

取盐酸水苏碱对照品适量，加甲醇制成100μg/ml的溶液。

b、供试品溶液的制备

取干浸膏2g，精密称定，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，加乙醇50ml，超声处理50分钟，滤过，用乙醇少量多次洗涤滤器及残渣，合并洗液和滤液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，加于已处理好的中性氧化铝柱(100～120目，10g，内径10mm)上，用甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，转移至5ml量瓶中，并加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

测定方法为：照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液5μl，对照品溶液3μl与6μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇－醋酸乙酯－盐酸（8:3:1.5）为展开剂，展开，取出，晾干，105℃烘约30分钟后（除尽溶剂），喷以新制的改良碘化铋钾试液，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法（中国药典2000版一部附录ⅥB薄层扫描法）进行扫描，波长：λ_S＝540nm，λ_R＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得。

表2试验因素水平

表3工艺参数选择正交表（L₉(3)⁴）

表4干浸膏得率的方差分析

F_0.05(2,2)=19;F_0.01(2,2)=99

表5盐酸水苏碱的方差分析

F_0.05(2,2)=19;F_0.01(2,2)=99

从干浸膏得率R值来考虑，三个因素影响顺序为A＞B＞C；从表4方差分析来看，A、B因素为极显著因素，C因素为显著因素，故最佳工艺为A₃B₁C₁。

从盐酸水苏碱R值来考虑，三个因素影响顺序为A＞B＞C；从表5方差分析来看，A、B、C因素具有显著性意义，故最佳工艺为A₂B₃C₂。

（4）验证试验

由于上述条件在正交表中未出现，遂采用同一批药材按照A₃B₁C₁和A₂B₃C₂的条件进行验证试验，结果详见下表6。

表6验证试验结果

从表6可以看出，A₃B₁C₁提取条件的干浸膏得率高于A₂B₃C₂，但A₂B₃C₂提取条件的盐酸水苏碱含量高于A₃B₁C₁。考虑到盐酸水苏碱含量较干浸膏得率重要，故优选A₂B₃C₂为最佳提取工艺参数，即：浸泡加9倍量水，浸泡1小时，第一次煎煮2小时；第二次煎煮加8倍量水，煎煮2小时。

二、浓缩、干燥工艺的选择

本发明的药剂为胶囊剂，要求装量少，以减少服用量。故优选喷雾干燥法将水提浸膏干燥制备成清膏粉，而清膏粉的含水量对成品质量有较大影响。经长期摸索试验发现，清膏粉的含水量与喷雾时药液的相对密度、进液速度、喷嘴离心盘的转速（离心速度）、进风温度四个因素关系较大。因此针对这四个因素，每个因素设计三个水平，因素水平详见表7。试验结果以清膏粉的含水量为评价指标，按L9(3)4正交表进行正交试验，试验结果参见表8、9。

表7试验因素水平

表8喷雾干燥正交表及试验结果

表9清膏粉含水量的方差分析

F_0。05（2，2）=19.00F_0。01（2，2）=99.00

由直观分析和方差分析可知，影响喷雾干燥效果的因素大小依次为A＞C＞B＞D。其中因素A（进液速度）具有极显著性影响，因素C（进风温度）具有显著性影响，因素B（离心速度）不具显著性影响。由于清膏粉的含水量越小越好，优选条件为A₁B₁C₃D₃，即喷雾时进液速度为6000ml/min，离心速度为6000r/min，进风温度为160℃，浸膏的相对密度为1.20（80℃）。据此条件验证三批，结果与正交实验基本一致，说明工艺稳定可行。

三、制粒工艺条件的选择

本发明的药剂为胶囊剂，灌装时要有一定的流动性，且在贮藏过程中要有抗潮性，优选将清膏粉制成颗粒，以提高干膏粉的流动性和抗潮性。

（1）清膏粉吸湿百分率的测定

将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内恒温24h，此时干燥器内的相对湿度为75%。在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的清膏粉，准确称重后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱保存，定时称量，按下式（2）计算吸湿百分率，每个处方平行作3份，结果详见表10。

表10清膏粉的吸湿百分率

（2）制粒条件的研究

从表10不难看出，清膏粉的吸湿性特别强，由于灌装时颗粒要有一定的流动性，故优选将其制成颗粒，以提高清膏粉的流动性和抗潮性。经长期摸索实验有段易挥发、高浓度的乙醇作为润湿剂，优选糊精作为添加剂，进行制粒条件的选择。颗粒的合格率与乙醇浓度、糊精用量及干燥温度有直接关系，采用四因素三水平进行正交试验，试验因素水平详见表11，正交表及试验结果详见表12、13。

表11试验因素水平

表12制粒工艺参数选择正交表及试验结果

表13颗粒收率的方差分析

F_0。05（2，2）=19.00F_0。01（2，2）=99.00

从颗粒收率的R值来看，三个因素的影响顺序为A＞B＞C。直接观察可知，A₃B₃C₁的收率最高，为最佳工艺。

从方差分析可知，A、B为显著因素，C为不显著因素。故最佳工艺为A₃B₃C₁，即取50%干膏粉重量的糊精，与干膏粉混匀后，用95%的乙醇制粒，湿颗粒在70℃下干燥即可。据此条件验证三批，结果与正交实验基本一致，颗粒收率分别为95.60%、94.58%、95.59%，表明工艺稳定可行。

（3）休止角的测定

按照固定漏斗法测定休止角，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm的高度处，小心地将干燥后的颗粒分别沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到最下的漏斗形成的药粉圆锥尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径（2R），计算休止角α=arctg（H/R），结果见表14。

表14干燥后颗粒的休止角

从表14计算可得，干燥后颗粒的休止角平均为37°，表明颗粒的流动性欠佳，不能满足灌装操作需要。

（4）助流剂的选择

取滑石粉、硬酯酸镁、微粉硅胶，以相同用量（颗粒重量的3%）加入颗粒中，测定其休止角，考察对灌装过程的影响，试验结果详见表15。

表15不同助流剂对颗粒休止角的影响

从表15可知，当颗粒中加入助流剂后，休止角明显降低，流动性得到改善，优选微粉硅胶作为助流剂。

表16微粉硅胶用量的选择

从表16可知，微粉硅胶的加入量优选颗粒重量的3%。

四、灌装工艺的选择

由于环境湿度对胶囊灌装过程影响较大，故采用下述方法测定颗粒的临界相对湿度：将按前法制备好干燥至恒重后的颗粒14份，每份约2g，在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的药粉，准确称重后置于分别盛有7种不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液的玻璃干燥器内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱保存84h后称重，按下式（3）计算吸湿百分率，试验结果详见表17。

表17临界相对湿度测定结果

通过计算可得，颗粒的临界相对湿度为55%，故在灌装、贮存环节应保持环境的相对湿度在55%以下。

五、中试生产试验及相关工艺参数

按照实施例1中胶囊剂的制备方法进行中试生产试验，共6批，其中辅料的加量根据实际生产状况略微调整，试验数据详见下表18。

表18六批中试生产试验的相关试验数据

从表18可以看出，6批中试生产试验中各项工艺参数及检测结果均表明本发明提供的用于气血两虚症的胶囊剂的制备工艺稳定可行。

Claims

1.一种用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中原料药的重量份数为：益母草1450～1550份、冰糖草500～550份、丹参350～400份。

3.根据权利要求1所述的用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中浸泡加8～9倍量水，浸泡0.5～1.5小时，第一次煎煮2～2.5小时；第二次煎煮加7～8倍量水，煎煮2～2.5小时。

4.根据权利要求3所述的用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述浸泡加9倍量水，浸泡1小时，第一次煎煮2小时；第二次煎煮加8倍量水，煎煮2小时。

5.根据权利要求1所述的用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中清膏在80℃下相对密度为1.20。

6.根据权利要求1所述的用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中进风口温度195℃，回风口温度110℃，料泵速度100r/min，进液速度6000ml/min，离心速度6000r/min，进风温度160℃。

7.根据权利要求1所述的用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中糊精的加入量为清膏粉重量的30～50%。

8.根据权利要求1所述的用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中乙醇的浓度为90～95%，加入量为7～23重量份。

9.根据权利要求1所述的用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中助流剂为滑石粉、硬酯酸镁或微粉硅胶。

10.根据权利要求9所述的用于气血两虚症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述助流剂的加入量为颗粒总重量的2～6%。