CN104083335A - 一种马来酸氟吡汀胶囊组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种马来酸氟吡汀胶囊组合物，该组合物中含有马来酸氟吡汀和增溶剂，其中增溶剂为共聚维酮S630，本发明还提供了一种工艺简单、质量可控的马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，只需将马来酸氟吡汀原料和磷酸氢钙混合后共同过60目筛，即可确保原辅料混合均匀，提高收率的同时，也降低了生产成本；采用干法制粒工艺，制得的颗粒堆密度较大，与现有技术堆密度小相比，填充相同质量的颗粒可选择体积较小的胶囊，显著提高了患者服用时的顺应性；采用本发明的处方和工艺制备得到的产品质量合格，药效稳定，更利于实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种马来酸氟吡汀胶囊组合物及其制备方法。
背景技术
马来酸氟吡汀，英文名称为：Flupirtine Maleate，化学名为：2-氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐，分子式为：C19H21FN4O6，分子量为420.39，化学结构式为：
马来酸氟吡汀是一种选择性神经原钾通道开放剂（Selective Neuronal Potassium ChannelOpener,SNEPCO），是一种作用于中枢神经系统的非阿片类镇痛药，不产生依赖性和耐受性，具有止痛、肌肉松弛和神经保护三重功效。主要用于各种类型的中等程度的急性疼痛的治疗，如外科手术、创伤等引起的疼痛以及头痛、偏头痛及腹部痉挛等。
中国专利申请号为201210294055.9公开了一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，该专利公开了的处方中含有马来酸氟吡汀、磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶，制备工艺为将马来酸氟吡汀原料进行超微粉碎处理至10～25μm（约500目），其他辅料均过100目筛，用50%乙醇溶液湿法制粒，用20目筛整粒，总混后填充胶囊。但采用湿法制粒方式制备的颗粒，堆密度较小，充填相同质量的颗粒所需的胶囊体积较大，患者服用时顺应性较差。中国专利申请号为201210321734.0公开了一种含马来酸氟吡汀胶囊及其制备方法，该专利公开了马来酸氟吡汀胶囊由20%～60%的马来酸氟吡汀、30%～70%的磷酸氢钙，1%～5%的交联聚乙烯吡咯烷酮、1%～8%硬脂酸镁、1%～5%微粉硅胶组成，制备过程是将马来酸氟吡汀原料进行粉碎过600目筛，将磷酸氢钙过100目筛，用干法制粒机制粒，用24目和60目筛整粒，收集60目筛网上方的颗粒进行总混，填充胶囊。
由于马来酸氟吡汀的溶解度很小，所以药物的溶出行为会影响其在体内的吸收。上述两个专利所用辅料相同，均加入了交联聚维酮作为崩解剂，且工艺中均对马来酸氟吡汀原料进行了超微粉碎，并严格控制了原料和辅料的粒径。众所周知，马来酸氟吡汀的堆密度较小，对原辅料进行超微粉碎处理后，堆密度变得更小，极易造成原辅料混合不均匀。超微粉碎虽然能在一定程度上增加药物的溶出，但工序复杂，收率较低，导致生产成本较高。因此，本领域急需一种工艺简单、操作方便，收率高，同时确保产品质量的新处方工艺。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的马来酸氟吡汀胶囊组合物，同时提供一种工艺简单、质量可控的马来酸氟吡汀胶囊的制备方法。
本发明公开的马来酸氟吡汀胶囊组合物，含有马来酸氟吡汀和增溶剂，所述的增溶剂为共聚维酮S630。
本发明公开的马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊中马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:（3～10）。
优选的，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊中马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:（4～8）。
优选的，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊中马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:（5～7）。
更优选的，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊中马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:6。
本发明马来酸氟吡汀胶囊中除含有马来酸氟吡汀、共聚维酮S630以外，还可以含有如填充剂如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、糖醇中等；粘合剂如甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等；崩解剂如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等；润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等。
进一步的，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊中马来酸氟吡汀、磷酸氢钙、共聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为：(50～150):(100～300):(1.5～15):(0.5～2):(0.5～2)。
本发明公开的马来酸氟吡汀胶囊组合物中，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀50.00mg～150.00mg、磷酸氢钙100.00mg～300.00mg、共聚维酮S6301.50mg～15.00mg、硬脂酸镁0.50mg～2.00mg、二氧化硅0.50mg～2.00mg。
进一步的，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S6303.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
或者，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S6304.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
或者，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S6305.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
或者，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S6306.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
或者，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S6307.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
或者，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S6308.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
或者，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S63010.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
或者，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀50.00mg、磷酸氢钙100.00mg、共聚维酮S6301.50mg、硬脂酸镁0.50mg、二氧化硅0.50mg。
或者，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀150.00mg、磷酸氢钙300.00mg、共聚维酮S63015.00mg、硬脂酸镁2.00mg、二氧化硅2.00mg。
或者，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：马来酸氟吡汀25.00mg、磷酸氢钙50.00mg、共聚维酮S6301.50mg、硬脂酸镁0.38mg、二氧化硅0.38mg。
本发明还提供了一种如上所述马来酸氟吡汀胶囊组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）配料过筛：称取处方量的马来酸氟吡汀原料和磷酸氢钙，预混10分钟，混合后的物料过60目筛，备用；
（2）混合：向步骤（1）中加入处方量的共聚维酮S630，混合约20～40分钟；
（3）制粒：采用干法制粒方式制粒；
（4）总混：向步骤（3）制得的颗粒中加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合5～10分钟；
（5）中间品检验：计算总混后混合颗粒含量；
（6）计算装量范围，充填胶囊，采用聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔作为内包装材料进行包装。
本发明制备的马来酸氟吡汀胶囊具有以下优点：
（1）本发明原辅料处理工序简单，减少了现有技术中需对原料进行超微粉碎的步骤，只需将马来酸氟吡汀原料和磷酸氢钙混合后共同过60目筛，即可确保原辅料混合均匀，提高收率的同时，也降低了生产成本；
（2）现有技术往往通过在处方中加入大量崩解剂如交联聚维酮以改善本品的溶出，但实际崩解剂的加入不仅没有增加本品的溶出度，反而导致溶出变缓慢，而本专利发明人经过大量的筛选试验，不需加入崩解剂，减少了辅料的种类，只需加入较少量共聚维酮S630作为增溶剂，即可充分保证产品的溶出效果；
（3）本发明采用干法制粒工艺，制得的颗粒堆密度较大，与现有技术堆密度小相比，填充相同质量的颗粒可选择体积较小的胶囊，显著提高了患者服用时的顺应性；
（4）采用本发明的处方和工艺制备得到的产品质量合格，药效稳定，更利于实现规模化生产。
具体实施方式
以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
黏合剂筛选试验
本发明采用干法制粒工艺，由于干法制粒要求加入干黏合剂，因此本发明首先开展了黏合剂的筛选试验，通过选择了几种最常用的黏合剂，并与不加黏合剂处方的溶出效果进行比较考察，比较不同黏合剂对溶出的影响。
制备过程：按表1称取处方量的马来酸氟吡汀原料和磷酸氢钙，预混10分钟，混合后的物料过60目筛，备用；按照表1在处方中不加任何黏合剂或加入处方量的聚维酮、羟丙甲纤维素、共聚维酮S630，混合约30分钟；采用干法制粒方式制粒；向制得的颗粒中加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合10分钟；混合均匀后充填胶囊。
考察方法：每个处方取6粒胶囊进行溶出度考察，篮法，转速为100转/min，以6粒胶囊在0.1M盐酸溶液中30min时的平均溶出度为考察指标进行评价。试验结果见表1。
表1黏合剂筛选试验处方及结果（处方按1000粒计）
由表1的试验结果可见，当处方中不加入任何黏合剂时，样品的平均溶出度为81.3%；当加入不同量的聚维酮或羟丙甲纤维素作为黏合剂时，样品的平均溶出度最高为75.8%，低于不加黏合剂时的溶出；但加入共聚维酮S630作黏合剂时，样品的平均溶出度均有所增加，最低为85.7%，最高为96.4%，均高于不加黏合剂时的溶出，故本发明选用共聚维酮S630作为本品的黏合剂。
崩解剂筛选试验
马来酸氟吡汀是一种溶解度很小的药物，所以药物的溶出成为药物在体内吸收的限速因素，现有技术中通常通过在处方中考虑加入适量崩解剂，以实现样品快速崩解，加速药物的溶出。因此本试验在表1处方9的基础上加入了几种常用的高效崩解剂并对其溶出效果进行比较。
制备过程：按表2称取处方量的马来酸氟吡汀原料和磷酸氢钙，预混10分钟，混合后的物料过60目筛，备用；加入处方量共聚维酮S630后，按照表2加入处方量的交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，混合约30分钟；采用干法制粒方式制粒；向制得的颗粒中加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合10分钟；混合均匀后充填胶囊。
考察方法：每个处方取6粒胶囊进行溶出度考察，篮法，转速为100转/min，以6粒胶囊在0.1M盐酸溶液中30min时的平均溶出度为考察指标进行评价。试验结果见表2。
表2崩解剂筛选试验处方及结果（处方按1000粒计）
试验过程中发现，处方中加入崩解剂后，样品很快崩解，当主药与其他辅料均固定不变的情况下，崩解剂的用量越多，样品的崩解速度越快，但平均溶出度均较低，均低于80%，可能是因为药物本身是缓慢溶出释放的，但加入崩解剂后样品快速崩解而堆积在底部，影响了药物的溶出。
从表2的试验结果可以看出，在加入不同崩解剂后，样品的溶出度均低于80%，并且明显低于表1中处方9的平均溶出度96.4%，说明在处方中加入崩解剂并没有起到改善药物溶出的作用，样品过快的崩解反而使药物的溶出变得更慢，故决定在处方中不加入崩解剂。
共聚维酮S630用量筛选试验
从上述黏合剂筛选试验可知，加入试验处方量的共聚维酮S630制备的样品平均溶出度均高于未加入黏合剂制得的样品。由此分析可知，共聚维酮S630在处方中除了起到干黏合剂的作用外，还具有一定的增溶作用。从表1的试验结果中还可以发现，共聚维酮S630用量的多少对药物的溶出有较大影响。因此，发明人对处方中共聚维酮S630的用量开展了大量的筛选试验，即在主药与其他辅料均固定不变的情况下，考察不同用量的共聚维酮S630对马来酸氟吡汀胶囊溶出度的影响。
制备过程：按表3称取处方量的马来酸氟吡汀原料和磷酸氢钙，预混10分钟，混合后的物料过60目筛，备用；加入处方量共聚维酮S630，混合约30分钟；采用干法制粒方式制粒；向制得的颗粒中加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合10分钟；混合均匀后充填胶囊。考察方法：每个处方取6粒胶囊进行溶出度考察，篮法，转速为100转/min，以在0.1M盐酸溶液中30min时的平均溶出度为考察指标进行评价。部分筛选数据如表3所示。
表3共聚维酮S630用量考察（按1000粒计）
| 处方 | 马来酸氟吡汀 | 磷酸氢钙 | 共聚维酮S630 | 硬脂酸镁 | 二氧化硅 | 平均溶出度 |
| 处方1 | 100.00g | 200.00g | 2.00g | 1.50g | 1.50g | 74.1% |
| 处方2 | 100.00g | 200.00g | 3.00g | 1.50g | 1.50g | 82.8% |
| 处方3 | 100.00g | 200.00g | 4.00g | 1.50g | 1.50g | 85.5% |
| 处方4 | 100.00g | 200.00g | 5.00g | 1.50g | 1.50g | 90.6% |
| 处方5 | 100.00g | 200.00g | 6.00g | 1.50g | 1.50g | 96.6% |
| 处方6 | 100.00g | 200.00g | 7.00g | 1.50g | 1.50g | 91.5% |
| 处方7 | 100.00g | 200.00g | 8.00g | 1.50g | 1.50g | 86.6% |
| 处方8 | 100.00g | 200.00g | 10.00g | 1.50g | 1.50g | 81.4% |
| 处方9 | 100.00g | 200.00g | 11.00g | 1.50g | 1.50g | 72.7% |
由表3的试验结果可见，当主药与其他辅料均固定不变的情况下，随着共聚维酮用量的增加，产品的溶出度呈现先增长后降低的趋势，当马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:6时，样品在0.1M盐酸溶液中30min时的溶出度最高，高于95%；当马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:（5～7）时，样品在0.1M盐酸溶液中30min时的溶出度高于90%；当马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:（4～8）时，样品在0.1M盐酸溶液中30min时的溶出度高于85%；当马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:（3～10）时，样品在0.1M盐酸溶液中30min时的溶出度高于80%；但当马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比≥100:2或≤100:11时，样品的溶出度均低于75%。
上述试验结果说明共聚维酮S630确实具有一定的增溶作用，且增溶作用的效果与其用量具有密切关系。为保证本品的溶出效果，本发明将马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比确定为100:（3～10）。
各实施例处方：
实施例1～10制备马来酸氟吡汀胶囊1000粒，各实施例中原辅料的重量如下表所示：
实施例1：
制备工艺：
（1）配料过筛：称取处方量的马来酸氟吡汀原料和磷酸氢钙，预混10分钟，混合后的物料过60目筛，备用；
（2）混合：向步骤（1）中加入处方量的共聚维酮S630，混合约30分钟；
（3）制粒：采用干法制粒方式制粒；
（4）总混：向步骤（3）制得的颗粒中加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合5分钟；
（5）中间品检验：计算总混后混合颗粒含量；
（6）计算装量范围，充填胶囊，采用聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔作为内包装材料进行包装。
实施例2：
制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合时间为25分钟。
实施例3：
制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合时间为20分钟。
实施例4：
制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合时间为30分钟，步骤（4）中混合时间为7分钟。
实施例5：
制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合时间为35分钟，步骤（4）中混合时间为10分钟。
实施例6：
制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合时间为28分钟，步骤（4）中混合时间为6分钟。
实施例7：
制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合时间为25分钟，步骤（4）中混合时间为7分钟。
实施例8：
制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合时间为32分钟，步骤（4）中混合时间为6分钟。
实施例9：
制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合时间为40分钟，步骤（4）中混合时间为10分钟。
实施例10：
制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合时间为37分钟，步骤（4）中混合时间为6分钟。
对比例1：按照中国专利申请号为201210294055.9中实施例1公开的内容制备，得到对比例1样品。
对比例2：按照中国专利申请号为201210321734.0中实施例2公开的内容制备，得到对比例2样品。
试验例1：原料收率比较
取马来酸氟吡汀原料，平均分成3份。其中1份按本发明实施例1方法将原料与磷酸氢钙按1:2比例混合10分钟，混合后的物料过60目筛；第2份按对比例1中方法将原料进行超微粉碎处理，控制粒径约为10μm；第3份按对比例2中方法将马来酸氟吡汀原料粉碎过600目筛，分别计算3份原料经不同方法处理后的收率。
表4原料收率的比较
| 方法 | 本发明实施例1 | 对比例1 | 对比例2 |
| 收率 | 98.25% | 67.64% | 75.48% |
试验结果：从表4中可以看出，采用本发明实施例1方法将原料和辅料混合后过筛后，马来酸氟吡汀原料的收率明显较高，而对比例1、2对原料进行超微粉碎后，收率明显偏低。由于马来酸氟吡汀溶解度很小，采用对比例1和对比例2方法对原料进行超微粉碎的方式虽然在一定程度上能增强其溶出，但马来酸氟吡汀本身堆密度较小，超微粉碎后使得堆密度变得更小，使得其在填充相同质量的颗粒时就需选择体积较大的胶囊，导致患者服用时的顺应性较差。此外，堆密度小不利于制备过程中原料的混合均匀，导致收率降低的同时也增加了生产成本。
试验例2：颗粒混合均匀性与堆密度的比较
在本发明实施例1、4、7、8、9、对比例1、对比例2的总混颗粒中，取样进行堆密度的检测，并于规定的5个不同位置的取样点取样进行含量的检测，对颗粒混合均匀性和堆密度进行比较，比较结果见表5。
表5颗粒混合均匀性和堆密度比较
从表5可以看出，本发明实施例1、4、7、8、9和对比例1、对比例2混合颗粒含量的RSD%均小于2%，说明颗粒是混合均匀的，但本发明实施例的RSD值均明显低于对比例1和对比例2，说明本发明颗粒混合均匀性更优；本发明实施例堆密度1、4、7、8、9明显高于对比例1、2，堆密度越小在填充相同质量的颗粒时需选择体积较大的胶囊，导致患者服用时的顺应性较差，因此，本发明实施例制备的产品顺应性更好。
试验例3：累积溶出百分率对比试验
为更好地体现本发明产品的溶出情况，分别取本发明实施例1、3、4、5、7、10制备的马来酸氟吡汀胶囊和对比例1、对比例2制备的胶囊各12粒，按中国药典2010年版二部附录XC第一法项下规定，溶出介质：500ml；转篮法，转速为100转/分钟，温度：37±1℃。分别考察在3种介质中的累积溶出百分率，试验结果见表6。
表6样品在不同介质中的累积溶出百分率
从表6可以看出，本发明实施例制备的样品在0.1M盐酸溶液中累积溶出百分率均高于86%；在pH4.5磷酸盐缓冲液中累积溶出百分率也均在83%以上，均明显高于对比例1、2，即通过表6可以看出，在相同条件下，本发明实施例制备的马来酸氟吡汀胶囊的累积溶出百分率均高于对比例1、对比例2制备的样品，溶出效果更好。
试验例4：稳定性试验比较
（1）加速试验
分别取本发明实施例1、3、4、5、7、10和对比例1和对比例2制备的马来酸氟吡汀胶囊，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间的第1月、2月、3月和6月末取样，检测样品的性状、溶出度、有关物质及含量。试验结果见表7。
表7加速试验结果比较
试验结果表明，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月后，本发明实施例1、3、4、5、7、10样品性状、溶出度、含量数据均未发生明显变化，有关物质略有增加；而对比例1样品在加速6月后内容物由类白色变为黄色，即性状发生了明显变化，且有关物质增加明显；对比例2样品性状未发生改变，但有关物质有所增加。即从表7试验结果可以看出，在相同条件下本发明实施例1、3、4、5、7、10样品的性状、溶出度、含量指标均优于对比例1和对比例2，而有关物质数据则低于对比例1和对比例2，尤其低于对比例1，说明对比例1采用湿法制粒工艺可能导致了有关物质的增加。从加速试验结果可以看出，采用本发明的处方和工艺制备的样品在性状、溶出度、含量和有关物质方面均优于对比例1和对比例2样品。
从上述结果可以看出，本发明将马来酸氟吡汀原料和磷酸氢钙混合后共同过筛，增强了原辅料的混合均匀性，工序较为简单，不需要对原料进行超微粉碎，原料收率较高，降低了生产成本。处方中没有使用崩解剂，只加入较少量的共聚维酮S630即可有效保证制剂的溶出效果。采用本发明处方和工艺制备得到的产品质量合格，药效稳定，较现有技术具有明显进步，更利于实现规模化生产。
Claims (10)
1.一种马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，该组合物中含有马来酸氟吡汀和增溶剂，所述的增溶剂为共聚维酮S630。
2.根据权利要求1所述的马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊中马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:（3～10）。
3.根据权利要求2所述的马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊中马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:（4～8）。
4.根据权利要求2所述的马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊中马来酸氟吡汀与共聚维酮S630的质量比为100:6。
5.根据权利要求1所述的马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊中马来酸氟吡汀、磷酸氢钙、共聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为：(50～150):(100～300):(1.5～15):(0.5～2):(0.5～2)。
6.根据权利要求5所述的马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：
马来酸氟吡汀50.00mg～150.00mg、磷酸氢钙100.00mg～300.00mg、共聚维酮S6301.50mg～15.00mg、硬脂酸镁0.50mg～2.00mg、二氧化硅0.50mg～2.00mg。
7.根据权利要求6所述的马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：
马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S6305.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
8.根据权利要求6所述的马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：
马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S6306.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
9.根据权利要求6所述的马来酸氟吡汀胶囊组合物，其特征在于，每单位制剂的马来酸氟吡汀胶囊由以下组分组成：
马来酸氟吡汀100.00mg、磷酸氢钙200.00mg、共聚维酮S6307.00mg、硬脂酸镁1.50mg、二氧化硅1.50mg。
10.一种权利要求1～9任一项所述的马来酸氟吡汀胶囊组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配料过筛：称取处方量的马来酸氟吡汀原料和磷酸氢钙，预混10分钟，混合后的物料过60目筛，备用；
（2）混合：向步骤（1）中加入处方量的共聚维酮S630，混合约20～40分钟；
（3）制粒：采用干法制粒方式制粒；
（4）总混：向步骤（3）制得的颗粒中加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合5～10分钟；
（5）中间品检验：计算总混后混合颗粒含量；
（6）计算装量范围，充填胶囊，采用聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔作为内包装材料进行包装。
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
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