CN104062436B - Fxyd在制备诊断和预示肺癌标志物中的应用及fxyd双抗夹心elisa检测试剂盒 - Google Patents

Fxyd在制备诊断和预示肺癌标志物中的应用及fxyd双抗夹心elisa检测试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纤维蛋白原降解产物FXYD在制备诊断和预示肺癌标志物中的应用及FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒，其FXYD为氨基酸序列如SEQ？ID？NO.1、SEQ？ID？NO.2、SEQ？ID？NO.3和SEQ？ID？NO.4所示的混合物，该试剂盒包括包被有捕获纤维蛋白原降解产物FXYD的捕获剂的固相载体、酶标抗FXYD多克隆抗体、显色底物和终止液，能够用于肺癌诊断、疗效评估及转移复发监控，填补FXYD肺癌辅助诊断中的空白。

Description

FXYD在制备诊断和预示肺癌标志物中的应用及FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒
技术领域
本发明属于检测领域，具体涉及纤维蛋白原降解产物FXYD在制备诊断和预示肺癌标志物中的应用，还涉及检测纤维蛋白原降解产物FXYD的双抗夹心ELISA检测试剂盒。
背景技术
目前，肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，随着经济的发展我国环境质量日益恶化，特别是空气质量的不断下降可能是导致肺癌发病率不断攀升的原因之一。临床研究发现，国内90％以上的癌症个案都在二期以后才被发现，一般传统检测法只能侦测3～4期癌症，对于癌症的治疗丧失了不少先期治疗的机会，因此开发出能够协助医生诊断癌症的初期诊断方法和试剂有助于增强我国对癌症的防治工作，提高人民的生活水平。
纤维蛋白原降解产物(FDP)在纤溶酶的作用下，可以降解产生不同分子量的碎片X、Y、D、E以及其他一些碎片，其中分子量为X、Y、D、E的纤维蛋白原降解产物简称为FXYD。临床研究发现FXYD蛋白多种癌症患者的血清中高表达，并且将FXYD与其他肿瘤标志物并用后，可以提高检测的敏感性。但是，FXYD与肺癌的相关性目前未见报道。因此，急需开发一种新的肺癌血清标志物，填补FXYD在亚洲人群中肺癌辅助诊断中的空白。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供纤维蛋白原降解产物FXYD在制备诊断和预示肺癌标志物中的应用，以进一步提高肺癌检测的灵敏度，本发明的目的之二在于提供检测纤维蛋白原降解产物FXYD的双抗夹心ELISA检测试剂盒，填补FXYD在肺癌辅助诊断和预示中的空白。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
1、纤维蛋白原降解产物FXYD在制备诊断和预示肺癌标志物中的应用，所述FXYD为氨基酸序列如SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3和SEQIDNO.4所示的混合物。
本发明中FXYD指为分子量为X、Y、D、E的纤维蛋白原降解产物，其中分子量为D的氨基酸序列如SEQIDNO.1所示，所述分子量为E的氨基酸序列如SEQIDNO.2所示，所述分子量为X的氨基酸序列如SEQIDNO.3所示，所述分子量为Y的氨基酸序列如SEQIDNO.4所示。
优选的，所述诊断和预示为诊断、疗效评估或复发转移监控。
2、纤维蛋白原降解产物FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒，所述试剂盒包括包被有捕获纤维蛋白原降解产物FXYD的捕获剂的固相载体、酶标抗FXYD多克隆抗体、显色底物和终止液，所述FXYD为氨基酸序列如SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3和SEQIDNO.4所示的混合物。
优选的，所述固相载体为酶标板，所述显色底物为TMB，所述终止液为2M的硫酸，所述酶标抗FXYD多克隆抗体为HRP标记的Fibrinogenγ抗体和Fibrinogenα抗体的混合物。
优选的，所述捕获纤维蛋白原降解产物FXYD的捕获剂为抗FDP单克隆抗体、抗FDP多克隆抗体或抗纤维蛋白原多克隆抗体。
优选的，所述试剂盒还包括质控品、稀释液、洗涤浓缩液和封膜。
优选的，所述质控品为FDP蛋白，所述稀释液为含质量分数为0.1％BSA的PBS缓冲液，所述洗涤浓缩液为25倍的PBST。
更优选的，所述包被有捕获纤维蛋白原降解产物FXYD的捕获剂的固相载体由以下方法制备：将1μg/mL捕获纤维蛋白原降解产物FXYD的捕获剂用包被液在4℃条件下过夜包被固相载体，洗板，然后加入质量分数为2％的BSA于37℃封闭2小时，甩干后在37℃条件下烘30分钟。
优选的，所述包被液为pH为9.6的碳酸盐缓冲液。
本发明的有益效果在于：本发明提供了FXYD在制备诊断和预示肺癌标志物中的应用，为肺癌的诊断提供了新的标志物，经研究发现区分正常人和肺癌患者的cutoff值为273ng/mL，并且还可以通过检测治疗前后血清中FXYD含量变化来评估疗效和监控复发转移；本发明还提供了以FXYD为标志物建立FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒，该试剂盒具有灵敏度高，检测下限为7.5ng/mL；特异性好，达93％，并且线性范围宽为12.5ng/mL～400ng/mL，可用于检测血清中FXYD浓度，为临床诊断和预示肺癌提供了方便。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
图1为FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒不同浓度FDP标准品的标准曲线。
图2为FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒检测肺癌患者与健康人血清的ROC曲线。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如分子克隆实验指南(第三版，J.萨姆布鲁克等著)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、建立FXYD的双抗夹心ELISA检测体系
分别将浓度为1μg/mL的抗FDP多克隆抗体(购自LifeSpanBiosciences公司)、抗FDP单克隆抗体(购自ADI公司)、抗纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)多克隆抗体(购自LifeSpanBiosciences公司)用包被液包被酶标板，4℃包被过夜，洗板；然后在质量分数为2％的BSA中37℃封闭2小时，甩干37℃烘半小时；然后向封闭好的酶标板上加入0.5μg/mL的FDP标准品(购自上海太阳生物技术有限公司)，37℃作用1小时，洗板；将0.1μg/mL标记有HRP的Fibrinogenγ抗体(B-1)和Fibrinogenα抗体(A-6)(Fibrinogenγ抗体(B-1)和Fibrinogenα抗体(A-6)购于圣克鲁斯生物技术公司)混合物加入酶标板中，37℃作用1小时，洗板；加入显色液四甲基联苯胺(TMB)作用15min；最后用浓度为2M的硫酸终止反应，并于450nm条件下检测OD值读值。结果显示，使用LifeSpanBiosciences公司提供的抗FIB多克隆抗体作为包被抗体，上海太阳生物技术有限公司提供的FDP标准品作为检测蛋白，圣克鲁斯生物技术公司提供的HRP标记Fibrinogenγ抗体(B-1)和Fibrinogenα抗体(A-6)混合物作为捕捉抗体，可以有效区分阴性组和阳性组，且具有统计学的意义。
固相载体的确定：对两种不同厂家(分别购于Nunc公司和Corning公司)的酶标板进行比较，结果显示，Nunc公司的酶标板具有较高的信噪比。
包被液的选择：根据抗体包被于固相载体所需要的缓冲体系，ELISA常用包被液为缓冲盐溶液，分别用磷酸盐缓冲液(pH7.5)和碳酸盐缓冲液(pH9.6)检测包被环境对反应体系的影响，结果显示碳酸盐缓冲液(pH9.6)可满足空白组OD值＜0.1，有效区分空白组、阴性组和阳性组，信噪比较高。
稀释液的选择：稀释液作为试剂盒的组分之一，主要用于稀释标准品、捕捉抗体及酶标抗体，并稳定反应体系，市面上已有商品化的稀释液，同时可以查询到不同的稀释液的配方，实验对比其与自行配制的4种稀释液(稀释剂1：商品化稀释剂(购于Surmodics构思)；稀释剂2：含质量分数为0.1％BSA的PBS缓冲液；稀释剂3：含3mMEDTA、质量分数为0.1％BSAPBS缓冲液；稀释剂4：含体积分数为0.1％FBS的PBS缓冲液)，确定稀释剂2可以保护稀释对象的生物活性，反应体系稳定。
通过以上研究确定了检测体系的主要组分，并建立FXYD的双抗夹心ELISA检测体系。
实施例2
根据实施例1建立的FXYD双抗夹心ELISA检测体系，构建FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒，具体如表1所示：
表1、FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒
将构建的FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒分别用于检测浓度为0、12.5ng/mL、25ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、200ng/mL、400ng/mLFDP标准品及按体积比为1:100稀释的血清样品，反应完后于450nm条件下检测OD值读值，结果如图1所示。由图1可知，构建的FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒的线性范围为12.5ng/mL～400ng/mL，线性范围内的线性相关系数R>0.990，检测回收率在90％～110％范围内，检测下限为7.5ng/mL。
评价FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒：分别重复检测浓度为100ng/mL和200ng/mL的FDP标准品10次，结果显示变异系数CV≤10％；然后用正常人的血清样品分别按体积比为1：50、1：100及1：200稀释，选择测定值为正值，且线性范围内的最佳稀释度作为样品稀释的浓度，结果表明按体积比为1：100稀释效果最佳；再用3个不同批号的试剂盒分别检测浓度为100ng/mL的FDP标准品，结果显示批间变异系数CV≤10％；对试剂盒的稳定性进行测定，结果显示，在密封、4℃条件下能稳定保藏8个月，开封、4℃条件下能稳定保藏2个月，在0-4℃条件下运输7天稳定性。因此，试剂盒稳定性好，符合产品预期效果。
实施例3、FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒用于诊断和预示肺癌
1、FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒用于诊断肺癌
从上海肿瘤医院收集150例术前肺癌血清，同时从血站收集300例健康献血人员血清，每例血清1mL。使用FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒分别检测肺癌患者和健康人血清中FXYD浓度，并根据检测结果绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)(图2)。然后根据ROC曲线统计双抗夹心检测肺癌标志物FXYD的曲线下面积、灵敏度和特异性。结果显示，FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒检测FXYD标志物区分肺癌与正常人的cutoff值为273ng/mL，曲线下面积为0.9，诊断灵敏度为87％，特异性为93％。
2、FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒评估肺癌患者疗效
从上海肿瘤医院取12例肺癌患者治疗前血清，疗程结束后再取患者血清，然后检测治疗前后治疗后血清中FXYD的浓度，然后根据治疗前的FXYD浓度与治疗后FXYD浓度判断疗效，当治疗前的浓度与疗程结束后的比值≥1.15，判断为病情改善或维持原状不动；比值<1.15，判断为治疗无效，15例患者判断结果如表2所示。同时，医生根据临床症状评价肺癌疗效，结果如表2所示。
表2、FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒评估肺癌患者疗效结果
患者编号 治疗前与治疗后浓度比值 临床评价
01 2.3 改善
02 1.7 维持原状
03 2.7 改善
04 2.2 改善
05 1.6 维持原状
06 3.1 改善
07 2.7 改善
08 4.3 改善
09 4.7 改善
10 1.9 无效
11 2.4 改善
12 1.3 维持原状
结果显示，FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒评估结果是12例肺癌患者中，其中1例患者治疗无效，其余11例为病情改善或维持原状不动，与临床判断结果相比符合率达92％。3、FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒评价肺癌复发转移
从上海肿瘤医院取8例早期肺癌患者化疗后血清，用FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒检测血清FXYD浓度，并对患者进行跟踪随访。疗程结束后六周首次检测血清FXYD浓度，以后每三个月检测一次，跟踪九个月，共检测四次，结果如表3所示。
表3、FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒评价肺癌复发转移结果
患者编号 6周ng/mL 3个月ng/mL 6个月ng/mL 9个月ng/mL 临床评价
01 313.23 315.46 303.27 317.43 无进展生存
02 397.81 389.53 393.46 395.37 无进展生存
03 317.86 309.34 328.53 331.34 转移复发
04 345.63 343.62 339.23 344.25 无进展生存
05 323.63 321.34 319.53 320.63 无进展生存
06 298.96 293.47 299.43 297.32 无进展生存
07 356.83 351.97 367.43 369.52 转移复发
08 312.93 309.46 307.53 313.47 无进展生存
由表3可知，FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒检测结果为8例肺癌患者中，治疗后6周有8例发生了转移复发，而临床评价结果只有2例发生了转移复发，因此FXYD双抗夹心ELISA检测试剂盒监控肺癌复发转移早于临床症状和体征发现，为医生提前进行干预提供指导。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.检测纤维蛋白原降解产物FXYD的试剂在制备诊断和预示肺癌的试剂盒中的应用，所述FXYD为氨基酸序列如SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3和SEQIDNO.4所示的混合物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述诊断和预示为诊断、疗效评估或复发转移监控。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述试剂盒包括包被有捕获纤维蛋白原降解产物FXYD的捕获剂的固相载体、酶标抗FXYD多克隆抗体、显色底物和终止液，所述FXYD为氨基酸序列如SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3和SEQIDNO.4所示的混合物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述固相载体为酶标板，所述显色底物为TMB，所述终止液为2M的硫酸，所述酶标抗FXYD多克隆抗体为HRP标记的Fibrinogenγ（B-1）抗体和Fibrinogenα（A-6）抗体的混合物。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述捕获纤维蛋白原降解产物FXYD的捕获剂为抗FDP单克隆抗体、抗FDP多克隆抗体或抗纤维蛋白原多克隆抗体。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述试剂盒还包括质控品、稀释液、洗涤浓缩液和封膜。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述质控品为FDP蛋白，所述稀释液为含质量分数为0.1%BSA的PBS缓冲液，所述洗涤浓缩液为25倍的PBST。
8.根据权利要求3-7任一项所述的应用，其特征在于，所述包被有捕获纤维蛋白原降解产物FXYD的捕获剂的固相载体由以下方法制备：将1μg/mL捕获纤维蛋白原降解产物FXYD的捕获剂用包被液在4℃条件下过夜包被固相载体，洗板，然后加入质量分数为2%的BSA于37℃封闭2小时，甩干后在37℃条件下烘30分钟。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述包被液为pH为9.6的碳酸盐缓冲液。
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