CN104055736A - 包封纳米铝的载体及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包封纳米铝的载体及其在构建疫苗佐剂传递系统中的应用。所述纳米铝为粒径在1μm以下的磷酸铝、硫酸铝、氢氧化铝、或其混合形成的纳米粒；所述载体为脂质体、类脂体、乳剂，纳米囊或微囊。构建疫苗佐剂传递系统为包封纳米铝的载体的主要用途，是将疫苗成分或包封于所述包封纳米铝的载体中，或吸附于载体表面，或与载体单纯混合疫苗佐剂传递系统，以发挥疫苗佐剂及传递功能。本发明具有以下优点：适用范围广，适用于不同病原体的抗原；稳定性高，载体可以包封抗原，增强体内、外稳定性；安全性高，所用材料具有良好生物相容性；接种多途径广，通过腔道粘膜接种，也可通过皮下、皮内、肌肉注射接种；免疫诱导效力强。

Description

包封纳米铝的载体及其应用

技术领域

本发明涉及预防感染性疾病的疫苗制剂领域，涉及包封纳米铝的载体及其在疫苗佐剂传递系统方面的应用，尤其是构建的疫苗佐剂传递系统可以提高疫苗传递及免疫诱导效率。

背景技术

疫苗是能够产生抗体的免疫原物质，是用于预防传染病的制剂。经过多年发展，目前疫苗从来源上分主要包括如下类型:

(1)灭活疫苗选用免疫原性好的细菌、病毒、立克次体、螺次体等，经人工培养，再用物理或化学方法将其杀灭制成。此种疫苗失去繁殖能力，但保留免疫原性。灭活疫苗进入人体后不能生长繁殖，对机体刺激时间短，要获得持久免疫力需多次重复接种。

(2)减毒活疫苗用人工定向诱变方法，或从自然界筛选出毒力减弱或基本无毒的活微生物制成活疫苗。如卡介苗(BCG，结核病)、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗(小儿麻痹症)等。接种后在体内有生长繁殖能力，接近于自然感染，可激发机体对病原的持久免疫力。活疫苗用量较小，免疫持续时间较长。减毒活疫苗的免疫诱导效果优于灭火疫苗。

(3)RNA/DNA疫苗RNA/DNA疫苗是将蛋白抗原的表达基因克隆在表达载体上，注入体内，使其抗原在体内表达后激发机体产生免疫反应，其制备过程复杂，安全性较低。

(4)类毒素(外毒素)细胞外毒素经甲醛处理后失去毒性，仍保留免疫原性，为类毒素。其中加适量磷酸铝和氢氧化铝即成吸附精制类毒素。体内吸收慢，能长时间刺激机体，产生更高滴度抗体，增强免疫效果。常用的类毒素有白喉类毒素、破伤风类毒素等。此类疫苗一般只能用作治疗，难以发挥预防作用。

(5)亚单位疫苗(组分疫苗)除去病原体中无免疫作用甚至有害的成分(尤其是遗传物质)，保留其有效的免疫原性成分制成的疫苗；或应用基因工程技术制成，如把编码HBSAg基因插入酵母菌基因组，制成基因重组乙肝疫苗。基因重组方法还可制成更多种类、更价廉、更安全有效的疫苗或多价疫苗。

上述各种疫苗除一些RNA/DNA类疫苗外，多数以铝盐为佐剂，主要为磷酸铝、氢氧化铝等粗颗粒。这类铝盐粗颗粒佐剂概括而言主要包括以下两方面缺陷。1)安全性传统铝盐粗颗粒常导致接种部位出现红肿、结块、甚至局部组织严重损伤等不良反应，安全性较低。2)效力佐剂是诱导机体对于疫苗产生抗原特异性不可或缺的辅佐成分。但传统铝盐佐剂效力较弱，一些疫苗使用传统佐剂往往无法诱导机体产生抗原特异性免疫应答。

为此研究人员将铝盐制备为纳米粒(粒径小于1微米)，研究结果表明纳米铝盐能够有效增强铝盐的佐剂效力，并且能够在一定程度上降低传统铝盐不良反应。

由于病原体生物多样性、基因变异等因素导致一些疾病缺乏有效疫苗，而一些原本有效的疫苗由于上市时间久远，效力下降；尤其是亚单位疫苗，由于只含有抗原成分，缺乏病原体原有的抗原保护成分、病原体相关分子模式(Pathogen-associated molecular pattern,PAMP)等，免疫诱导效力显著下降。为此，科研人员发展了许多新策略。

(1)发展新型佐剂系统(adjuvant system,AS)除传统佐剂铝盐外，皂角苷，角鲨烯，肠毒素，霍乱毒素，CpG DNA，益菌整体，乳剂，脂质体等均为目前积极研究的新佐剂。而多种成分组合形成的AS，正成为提高疫苗效力的新策略。AS概念引领者GSK已上市了基于脂质A(lipid A)、冠名AS的系列疫苗，如(AS02)，(AS04)，(AS03)等；Novartis推出基于的多种疫苗。这些AS正显示强大效力，发展迅速，相关机理也正被不断揭示。

(2)发展疫苗传递系统(Vaccine Delivery system,VDS)包括脂质体、乳剂、纳米粒、免疫刺激复合物(ISCOM)、病毒样颗粒(VLP)、外膜囊泡、virosome及微针等，有效地保护了Ag，提高了疫苗效率。有些已经上市，也多为注射接种，缺乏粘膜疫苗。靶向抗原提呈细胞(APC)的疫苗传递系统一直成为研究重点之一。有研究者以粘附剂、凝集素等修饰载体，增强与粘膜甚至APC的亲和力，以实现靶向传递；而通过肠毒素修饰则能够靶向粘膜claudin-4受体。其中，粘膜疫苗靶向传递系统往往受到粘液及腔道苛刻环境等阻碍而降低效率。

铝盐作为疫苗佐剂始于上世纪20年代。铝盐能够增强疫苗免疫诱导活性，减少疫苗剂量，为目前仍普遍用于疫苗的佐剂成分。传统铝佐剂主要为铝盐(如硫酸铝、磷酸铝)或氢氧化铝粗颗粒，易引起接种部位红肿等不良反应。近来研究表，相比于铝粗颗粒，纳米铝(简称纳米铝)不但能够发挥更强的免疫佐剂功能，还能够显著减少接种部位不良反应。

疫苗传递系统是构建的能够包封(或结合)疫苗的载体。疫苗载体具有诸多有利于发挥疫苗免疫应答效应的诸多功能：1)能够保护抗原免遭储存及接种部位环境破坏，提高疫苗稳定性；2)能够促进抗原提呈细胞(APC)摄取疫苗，提高疫苗免疫诱导效率；3)能够促进APC交叉提呈外源性抗原，产生Th1型免疫应答，产生CD8+T细胞，建立细胞免疫；4)还能够降低疫苗不良反应，提高疫苗安全性；5)也能够拓展疫苗接种途径。

本发明涉及制备包封纳米铝的载体，并以此载体包封疫苗抗原或与疫苗抗原结合，形成能够有效诱导免疫应答的新型疫苗。这种包封纳米铝的载体是新型的多功能疫苗佐剂-传递系统；而以此形成的技术平台，能够快速、便捷地制备安全、稳定、强效、易于接种的疫苗。

发明内容

本发明的目的在于克服传统疫苗制剂的不足，提供了包封纳米铝的载体构建及其在疫苗佐剂传递系统方面的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

包封纳米铝的载体，纳米铝为粒径在1μm以下的磷酸铝、硫酸铝、氢氧化铝、或其混合形成的铝纳米粒；载体为包封纳米铝的载体，所载体选自脂质体、类脂体、乳剂，纳米囊或微囊。

包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，疫苗佐剂传递系统通过包封纳米铝的载体与疫苗成分结合形成既具有疫苗佐剂功能又具有传递疫苗功能的疫苗佐剂传递系统。

作为上述方案的进一步优化，所述包封纳米铝的载体还包含免疫佐剂，所述免疫佐剂选自脂多糖、脂质A、单磷脂A、CpG-ODN、皂角苷、角鲨烯、咪喹莫特或菌毛蛋白；采用适当的免疫细胞表面受体相应的配体，对包封纳米铝的载体表面修饰，实现免疫细胞靶向传递，选用甘露糖基团修饰所述包封纳米铝的载体的表面实现抗原提成细胞靶向传递抗原。

作为上述方案的进一步优化，所述包封纳米铝的载体荷正电、负电或中性，通过混合使用荷电材料实现荷电特性，用以提高提高包封疫苗包封率、减小载体粒径。

作为上述方案的进一步优化，所述包封纳米铝的载体的制备或是通过各种方法将纳米铝包封于载体内部；或在制备载体过程中同时形成纳米铝及包封纳米铝的载体；或先制备形成包封铝离子(Al³⁺)的载体，再将包封的铝离子沉淀，形成包封纳米铝的载体；或先制备纳米铝，再将其包封于载体中，形成包封纳米铝的载体。

作为上述方案的进一步优化，所述疫苗成分选自亚单位疫苗抗原物质、类毒素、灭活或减毒病原体。

作为上述方案的进一步优化，所述疫苗成分或包封于所述包封纳米铝的载体内部，或镶嵌于载体膜壳中，或通过静电或疏水基团结合于的载体表面。

作为上述方案的进一步优化，所述载体分散于水溶液中，或者所述载体通过冷冻干燥或喷雾干燥成无水产品；采用冻干技术或喷雾干燥制备无水产品，添加冻干保护剂，用以提高稳定性；冻干保护剂选自海藻糖、蔗糖、乳糖等二糖类，甘露醇、山梨醇等多元醇类，淀粉、纤维素、聚甘露糖等多糖类。

作为上述方案的进一步优化，包封纳米铝的载体构建疫苗佐剂传递系统形成最终制剂，所述最终制剂为混悬剂、无水粉末、栓剂、片剂、胶囊剂、或微针阵列剂。

作为上述方案的进一步优化，所述的疫苗佐剂传递系统形成疫苗制剂，通过口腔、鼻腔、肺部、肠道或阴道粘膜接种，或者通过皮肤接种或肌肉注射接种。

与现有疫苗制剂相比，本发明包封纳米铝的载体构建的疫苗佐剂传递系统具有如下优点:

(1)适用范围广，纳米铝可包封不同病原体的抗原，从而形成针不同病原体的疫苗。

(2)稳定性高，纳米铝可包封抗原，保护抗原免遭接种环境物质破坏，增强体内外稳定性；纳米铝可是无水产品；可成为脱冷链疫苗。

(3)安全性高，材料具有良好生物相容性；制备亚单位疫苗，提高安全性。

(4)可多途径接种，MLL可以通过腔道粘膜接种，也可通过皮下、皮内、肌肉注射接种。

(5)免疫诱导效力强，本发明可以有效地控制纳米铝粒径有利于APC摄取；通过对纳米铝表面修饰，如联接甘露糖基团能够与APC表面广泛表达的甘露糖受体结合，实现靶向传递及受体介导内吞抗原，提高抗原免疫诱导效率。通过加入其他佐剂，如脂质A、CpG-ODN等，可以促进APC以MHCⅠ及MHCⅡ双途径呈递抗原，激活机体产生Th1/Th2混合型免疫应答，从而建立细胞及体液双重免疫。

附图说明：

图1为本发明的优选实施例的包封纳米铝的甘露糖基团修饰脂质体结构示意图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

包封纳米铝的载体通过将粒径在1μm以下的磷酸铝、硫酸铝、氢氧化铝、或其混合形成的铝纳米粒包封于载体形成；载体选自脂质体、类脂体、乳剂，纳米囊或微囊。

包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，疫苗佐剂传递系统通过包封纳米铝的载体与疫苗成分结合形成既具有疫苗佐剂功能又具有传递疫苗功能的疫苗佐剂传递系统。载体与疫苗成分结合，形成疫苗佐剂传递系统，参见图1。图1为本发明的优选实施例“包封纳米铝的甘露糖基团修饰脂质体”结构示意图。具体制备疫苗制剂时，根据实际需要确定是否选用甘露糖基团修饰载体。

包封纳米铝的载体的制备方法是通过各种方法将纳米铝包封于载体内部：或在制备载体过程中同时形成纳米铝及包封纳米铝的载体；或先制备形成包封铝离子(Al³⁺)的载体，再将包封的铝离子沉淀，形成包封纳米铝的载体；或先制备纳米铝，再将其包封于载体中，形成包封纳米铝的载体。

为了提高待包封疫苗的包封率、减小脂质体粒径、增加稳定性或增强免疫活性，可加入适量的荷电脂类物质，如N-[1-(2,3-二油酰基氧)丙基]-N,N,N-三甲氨甲基硫酸酯(DOTAP)，硬脂胺(SA)，磷脂酰丝氨酸(PS)等。

为增强疫苗效力，包封纳米铝的载体也还可以包封其他免疫佐剂，如脂多糖(LPS)，脂质A(lipid A)，单磷脂A，CpG-ODN,皂角苷，角鲨烯，咪喹莫特(imiquimod)等。为提高疫苗传递效率，可以采用APC表面受体的配体如甘露糖基团等修饰载体。

纳米铝产品形式可以是是载体水溶液；也可以是为提高稳定性制备的载体干品(无水产品)。也可以是采用一定方法(如乳化-冻干法等)获得的前体载体(如脂质体、类脂体)干品(不具有脂质体、类脂体结构，但水化时形成脂质体)；也可以是以该系统为基础进一步制备的其他剂型或形式，如胶囊、栓剂、微囊、微针等。

本发明的包封纳米铝载体的疫苗佐剂传递系统的免疫接种对象为哺乳动物、家禽类，或人。

以下，基于实施例具体说明本发明，但不能认为本发明受到它们的任何限定。

【实施例1】

<包封纳米铝的脂质体构建疫苗>

以OVA及100mM AlCl₃溶液为水相，以EPC/LA/SA(20:0.1:1,mole ratio)为膜材，总脂/OVA(10:1,mass ratio)以薄膜分散-挤出法(过100nm孔膜)制备脂质体；通过葡聚糖Sephadex G-50凝胶柱去除游离OVA及AlCl₃；再脂质体与0.5M氨水孵育30min，以提高脂质体内部pH；随后通氮气去除氨，即形成载OVA脂质体NACs。电镜观察NACs为单层及寡层脂质体，内部包含粒径为30-60纳米的纳米铝；DLS检测平均粒径为230纳米，ζ电位3mV，包封率约为35％。体外实验表明免疫细胞高效内吞脂质体构建的纳米铝(NACs)。通过皮下注射给小鼠接种，与空白对照相比较，3周后产生高水平OVA特异性抗体及CTL。解剖结果表明脂质体NACs佐剂疫苗接种部位无异常；而对照组接种铝盐粗颗粒(过200目筛)佐剂疫苗，接种部位出现明显的红色斑块。(EPC，蛋黄磷脂；LA，脂质A；SA，硬脂胺。

【实施例2】

<包封纳米铝的甘露糖基团修饰脂质体构建疫苗>

以0.5mL100mM AlCl₃溶液为水相，以2.5mL溶有SPC环己烷(cyclohexane)为油相，水相与油相(1：5，v/v)混合，超声乳化制备微乳A。以0.5mL100mMNa₃PO₄溶液为水相，以2.5mL溶有SPC/DOPA/MPC/MPLA(10:10:1:0.1,moleratio)环己烷为油相，水相与油相(1：5，v/v)混合，超声乳化制备微乳B。微乳A、B混合40分钟，加入10mL5％蔗糖/OVA(OVA:总脂＝10：1，w/w)水溶液，乳化，形成W1/O/W2复乳，冻干除溶剂；冻干品水化，即形成载OVA-NACs。电镜观察NACs为包裹粒径20-80纳米纳米铝的单层及寡层脂质体；DLS检测平均粒径为185纳米，ζ电位2.5mV，包封率约为35％。体外实验表明免疫细胞通过受体介导内吞甘露糖基团修饰脂质体NACs。通过口腔粘膜给小鼠接种，与空白对照相比较，3周后产生高水平OVA特异性抗体IgG，IgA及CTL。(SPC,豆磷脂酰胆碱；DOPA，双油酰磷脂酸；MPC，mannose-PEG1000-cholesterol；MPLA，单磷脂A)。

【实施例3】

<包封纳米铝的类脂体构建疫苗>

以破伤风类毒素(tetanus toxoid,TT)及100mM AlCl₃水溶液为水相，以溶有SPAN80/CA/CpG-ODN(20:1:0.5,w/w/w)氯仿/乙醚(1：1，v/v)为油相，水相与油相(1：5，v/v)混合，乳化制备W/O微乳，总脂/TT(10:1,massratio)。以旋转蒸发法去除有机溶剂，再加等渗PBS溶液，得到类脂体，再与0.5M氨水孵育30min，以提高类脂体内部pH；随后通氮气去除氨，即形成载TT-NACs。电镜观察NACs为单层类脂体，内部包含粒径为30-90纳米的纳米铝；DLS检测平均粒径为360纳米，ζ电位8mV，包封率约为65％。体外实验表明免疫细胞高效内吞类脂体NACs。通过灌胃给小鼠接种，与空白对照相比较，3周后产生高水平TT特异性抗体IgG及CTL，并产生在肠腔、产道、口腔等部位生成高水平IgA，即产生了显著的粘膜免疫应答。(CA,cholic acid胆酸钠)。

【实施例4】

<包封纳米铝的W/O乳剂构建疫苗>

100mM磷酸钠溶液缓慢滴入100mM AlCl₃水溶液至pH为7.5，生成AlPO₄纳米粒(粒径20-80纳米)。将流感病毒表面抗原(H1sAg)为模型抗原溶于含AlPO₄纳米粒胶体水溶液作为水相，以溶有Tween60/Span85/squalene(1:1:3,volume ratio)为油相，水相与油相(1：5，v/v)混合，乳化制备W/O微乳，总脂/H1sAg(10:1,mass ratio)。低温电镜观察粒径为30-90纳米的纳米铝；DLS检测乳剂平均粒径为350纳米。通过肌肉注射给小鼠接种，3周后与空白对照相比较产生高水平H1sAg特异性抗体及CTL。解剖观察发现脂质体NACs佐剂疫苗接种部位无异常；而对照组接种铝盐粗颗粒(过200目筛)佐剂疫苗，接种部位出现明显的红色斑块。(Squalene，角鲨烯)。

【实施例5】

<包封纳米铝的微囊构建流感病毒疫苗>

100mM磷酸钠溶液缓慢滴入100mM AlCl₃水溶液至pH为7.5，生成AlPO₄纳米粒(粒径20-80纳米)。将流感病毒表面抗原(H1sAg)溶于含AlPO₄纳米粒胶体水溶液作为水相；以明胶、阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备微囊。表征结果表明，微囊平均粒径为30微米，ζ电位-7.5mV，包封率为25％。给予小鼠口腔粘膜接种，3周后与空白对照相比较，产生高水平H1sAg特异性抗体及CTL；较高的IgG1/IgG2a及高水平IFN-γ，表明接种鼠产生Th1/Th2混合型免疫应答；同时在小鼠唾液、小肠冲洗液、产道冲洗液均检测到高水平IgA，表明小鼠既产生了系统免疫应答，也产生了粘膜免疫应答。

【实施例6】

<包封纳米铝的W/O乳剂构建疫苗软胶囊>

将实施例4所制备的W/O乳剂构建NACs，进一步装入软胶囊，给予大鼠口服(玻璃管导入胃内)接种，3周后与空白对照相比较，产生高水平H1sAg特异性抗体及CTL；较高的IgG1/IgG2a及高水平IFN-γ，表明接种鼠产生Th1/Th2混合型免疫应答；同时在小鼠唾液、小肠冲洗液、产道冲洗液均检测到高水平IgA，表明小鼠既产生了系统免疫应答，也产生了粘膜免疫应答。

【实施例7】

<包封纳米铝的脂质体构建微针疫苗>

按实施例1制备脂质体NACs：以OVA为模型抗原，5％蔗糖，20％PVPk30，100mM AlCl₃溶液为水相，以EPC/LA/SA(20:0.1:1,mole ratio)为膜材，总脂/OVA(10:1,mass ratio)以薄膜分散-挤出法(过100nm孔膜)制备脂质体；通过葡聚糖Sephadex G-50凝胶柱去除游离OVA及AlCl₃；再脂质体与0.5M氨水孵育30min，以提高脂质体内部pH；随后通氮气去除氨，即形成载OVA脂质体NACs。将脂质体NACs注入微针模具(聚二甲基氧化硅材料，6×6正四面椎体孔，250×250×650微米³)，置入无水氯化钙干燥皿干燥6小时，形成微针。电镜观察NACs仍为为单层及寡层脂质体，内部包含粒径为30-60纳米的纳米铝；DLS检测平均粒径为250纳米，ζ电位5mV，包封率约为35％。NACs微针给予小鼠口腔粘膜接种，3周后与空白对照相比较，产生高水平OVA特异性抗体及CTL；较高的IgG1/IgG2a及高水平IFN-γ，表明接种鼠产生Th1/Th2混合型免疫应答；同时在小鼠唾液、小肠冲洗液、产道冲洗液均检测到高水平IgA，表明小鼠既产生了系统免疫应答，也产生了粘膜免疫应答。

本发明所述包封纳米铝的载体用于疫苗佐剂传递系统，即以此包封纳米铝的载体与抗原成分结合，形成能够有效诱导免疫应答的新型疫苗。本发明包封纳米铝的载体疫苗佐剂传递系统，能够以各种病原体抗原为成分，制备针对于不同抗原体的安全、稳定、强效、易于接种的疫苗。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.包封纳米铝的载体其特征在于：纳米铝为粒径在1μm以下的磷酸铝、硫酸铝、氢氧化铝、或其混合形成的铝纳米粒；载体为包封纳米铝的载体，选自脂质体、类脂体、乳剂，纳米囊或微囊。

2.权利要求1所述的包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，其特征在于：疫苗佐剂传递系统通过包封纳米铝的载体与疫苗成分结合形成既具有疫苗佐剂功能又具有传递疫苗功能的疫苗佐剂传递系统。

3.根据权利要求2所述的包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，其特征在于：所述包封纳米铝的载体还包含免疫佐剂，所述免疫佐剂选自脂多糖、脂质A、单磷脂A、CpG-ODN、皂角苷、角鲨烯、咪喹莫特或菌毛蛋白；对所述包封纳米铝的载体表面修饰实现免疫细胞靶向传递功能，体现为选用甘露糖基团修饰所述包封纳米铝的载体的表面，实现抗原提成细胞靶向传递疫苗。

4.根据权利要求2所述的包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，其特征在于：所述包封纳米铝的载体荷正电、负电或中性，主要通过混合使用荷电脂材料实现；通过调节载体荷电状态提高包封疫苗包封率、改变载体粒径。

5.根据权利要求2所述的包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，其特征在于：包封纳米铝的载体或是通过各种方法将纳米铝包封于载体内部：或在制备载体过程中同时形成纳米铝及包封纳米铝的载体；或先制备形成包封铝离子(Al³⁺)的载体，再将包封的铝离子沉淀，形成包封纳米铝的载体；或先制备纳米铝，再将其包封于载体中，形成包封纳米铝的载体。

6.根据权利要求2所述的包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，其特征在于：所述疫苗成分选自亚单位疫苗抗原物质、类毒素、灭活或减毒病原体。

7.根据权利要求2所述的包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，其特征在于：所述疫苗成分或包封于所述包封纳米铝的载体内部，或镶嵌于载体膜壳中，或通过静电或疏水基团结合于的载体表面。

8.根据权利要求2所述的包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，其特征在于：所述载体或分散于水溶液中、或通过冷冻干燥或喷雾干燥成无水产品；通过冷冻干燥或喷雾干燥成无水产品，制剂中添加冻干保护剂，用以提高稳定性；所述冻干保护剂选自海藻糖、蔗糖、乳糖等二糖类，甘露醇、山梨醇等多元醇类，淀粉、纤维素或聚甘露糖。

9.根据权利要求2所述的包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，其特征在于：包封纳米铝的载体构建疫苗佐剂传递系统形成最终制剂，所述最终制剂为混悬剂、无水粉末、栓剂、片剂、胶囊剂、或微针阵列剂。

10.根据权利要求2所述的包封纳米铝的载体在疫苗佐剂传递系统中的应用，其特征在于：所述的疫苗佐剂传递系统形成疫苗制剂，所述疫苗制剂通过口腔、鼻腔、肺部、肠道或阴道粘膜接种，或者通过皮肤接种或肌肉注射接种。