CN105944098A - 一种基于铝离子的脂质卷载体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于铝离子的脂质卷载体。ACO主要用作疫苗载体，具有较强佐剂功能，从而能够形成疫苗佐剂‑传递系统，以提高免疫诱导效力。作为疫苗载体，本发明具有明显优势，ACO载体适用范围广，适用于运载不同疫苗，包括亚单位疫苗抗原、灭活/减毒疫苗、DNA疫苗等；ACO稳定性高，同时，包封疫苗可以提高疫苗体内、外稳定性；安全性高，ACO所用材料具有良好生物相容性；给药多途径广，可以通过腔道粘膜，包括口服等，接种，也可以通过皮下、皮内、肌肉注射给药；免疫诱导效力强，ACO具有佐剂功能，运载疫苗能够增加细胞摄取，提高免疫诱导效力。

Description

一种基于铝离子的脂质卷载体
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及用作疫苗载体的新型脂质卷(ACO)。采用三价铝离子（Al3+）介导荷负电磷脂发生席卷形成新型脂质卷(ACO)，用作疫苗载体，发挥佐剂及传递功能，形成疫苗佐剂-传递系统（VADS），提高疫苗安全性、稳定性及效力。
背景技术
疫苗是能够诱导机体产生清除病原体的抗原制剂，主要包括两类：减毒/灭活完整病原体；亚单位疫苗，抗原/编码抗原DNA或RNA。减毒/灭活疫苗效力较强，但安全性较低；亚单位疫苗较为安全，但效力较低。此外，由于病原体生物多样性、基因变异等因素导致一些疾病缺乏有效疫苗，而一些原本有效的疫苗由于上市时间久远，效力下降；尤其是亚单位疫苗，由于只含有抗原成分，缺乏病原体原有的抗原保护成分、病原体相关分子模式（Pathogen-associated molecular pattern, PAMP）等，免疫诱导效力显著下降。为此，科研人员发展了许多新策略。
1）发展新型佐剂系统（adjuvant system, AS）除传统佐剂铝盐外，皂角苷，角鲨烯，肠毒素，霍乱毒素，CpG DNA，益菌整体，乳剂，脂质体等均为目前积极研究的新佐剂。而多种成分组合形成的AS，正成为提高疫苗效力的新策略。AS概念引领者GSK已上市了基于脂质A（lipid A）、冠名AS的系列疫苗，如Fendrix®（AS02），Cervarix®（AS04），Pandemrix®（AS03）等；Novartis推出基于MF59® 的多种疫苗。这些AS正显示强大效力，发展迅速，相关机理也正被不断揭示。
2）发展疫苗传递系统（Vaccine Delivery system, VDS）疫苗传递系统是能够包封（或结合）、运载、传递疫苗的载体。包括脂质体、乳剂、纳米粒、及微针等，有效地保护了Ag，提高了疫苗接种效率。
3）发展疫苗佐剂-传递系统（Vaccine adjuvant-Delivery system, VADS）疫苗传递系统是能够包封（或结合）、运载、传递疫苗，并具有佐剂等功能的载体。VADS构建通常是基于载体联合佐剂物质或本身具有佐剂功能的载体，常用的有脂质卷（cochleate）、免疫刺激复合物（ISCOM）、病毒样颗粒（VLP）、外膜囊泡、virosome等。VADS能够显著提升疫苗，尤其是亚单位疫苗免疫应答效力。其作用表现在：（1）能够保护抗原免遭储存及接种部位环境破坏，提高疫苗稳定性；（2）发挥佐剂功能，提高效力；（3）能够促进抗原提呈细胞（APC）摄取疫苗，提高疫苗免疫诱导效率；（4）能够促进APC交叉提呈外源性抗原，产生Th1型免疫应答，产生CD8+ T细胞，建立细胞免疫；（5）能够降低疫苗不良反应，提高疫苗安全性。
脂质卷（cochleate）是由阳离子介导荷负电磷脂，发生分子重排，通过双分子层席卷形成的螺旋棒状微粒，是良好的疫苗佐剂-传递系统（VADS,见图1）。传统脂质卷多采用二价金属离子（Ca2+, Mg2+, Zn2+等）或荷正电化合物介导荷负电磷脂制备。
铝盐作为疫苗传统佐剂始用于上世纪20年代。铝盐能够增强疫苗免疫诱导活性，减少疫苗剂量，为目前仍普遍用于疫苗的佐剂成分。传统铝佐剂主要为铝盐（如硫酸铝、磷酸铝）或氢氧化铝粗颗粒，易引起接种部位红肿等不良反应。近来研究表，相比于铝粗颗粒，铝纳米粒不但能够发挥更强的免疫佐剂功能，还能够显著减少接种部位不良反应。
发明内容
为了发展安全、有效疫苗载体，本发明提供一种基于铝离子的脂质卷载体。
一种基于铝离子的脂质卷载体由三价铝离子介导荷负电磷脂双分子层席卷形成的棒状微米粒子；用作疫苗佐剂-传递系统（VADS），发挥疫苗传递及佐剂功能。
进一步限定的技术方案如下：
所述棒状微米粒子的粒径小于1微米。
所述荷负电磷脂为磷脂酰丝氨酸（PS, phosphatidylserine）、磷脂酸(PA, phosphatidic acid)、磷脂酰甘油（PG, phosphatidylglycerol)、心磷脂（cardiolipin)、磷脂酰乙醇胺（PE, phosphatidylethanolamine)、头部反转磷脂酰胆碱（Inverse-phosphocholine lipids，2-((2,3-bis(oleoyloxy)propyl)dimethylammonio)ethyl hydrogen phosphate，DOCP）中的一种或多种混合。
所述脂质卷载体适用于亚单位疫苗、减毒/灭火疫苗/完整病原体、DNA疫苗，对于荷正电、负电或中性疫苗成分均具有较高包封率。
采用脂多糖、脂质A、单磷脂A、CpG-ODN、皂角苷、角鲨烯、咪喹莫特或菌毛蛋白中的一种对所述脂质卷载体表面进一步修饰，实现细胞靶向传递功能。
疫苗的活性成分包封于磷脂双分子层之间亲水部位、或镶嵌于双分子层疏水内部、或结合于所述脂质卷载体表面、或与所述脂质卷载体简单混合，也能够发挥佐剂功能。
用于疫苗的脂质卷载体分散于水溶液中、或通过冷冻干燥或喷雾干燥制成无水产品；制剂中添加冻干保护剂，包括二糖类（如蔗糖、海藻糖、乳糖），多元醇类（如甘露醇、木糖醇），多糖类（如右旋糖酐），用以提高稳定性。
所述制备方法为脂质体融合法或乳化-冻干法或两相胶凝混合法或胶束透析法。
本发明的有益技术效果体现在以下方面：
1.本发明以具有佐剂功能的铝离子(Al3+)代替二价金属离子，介导荷负电磷脂通过双分子层发生席卷形成的新型脂质卷（ACO，Al3+-based cochleate）；相比于传统脂质卷及铝佐剂，ACO作为疫苗VADS，具有显著特点：1）作为载体，基于ACO疫苗免疫诱导效力强于传统脂质卷疫苗；2）佐剂功能较铝盐强；3）克服铝佐剂局部刺激等不良反应。
2.适用范围广：脂质卷可包封不同病原体的抗原，形成相应疫苗。
3.稳定性高：脂质卷可包封抗原，保护抗原免遭接种环境物质破坏，增强体内外稳定性；脂质卷可是无水产品；可成为脱冷链疫苗。
4.安全性高：材料具有良好生物相容性；制备亚单位疫苗，提高安全性。
5.可多途径接种：MLL可以通过腔道粘膜接种，也可通过皮下、皮内、肌肉注射接种。
6.免疫诱导效力强：本发明可以有效地控制脂质卷粒径有利于APC摄取；通过对脂质卷表面修饰，如联接甘露糖基团能够与APC表面广泛表达的甘露糖受体结合，实现靶向传递及受体介导内吞抗原，提高抗原免疫诱导效率。通过加入其他佐剂，如脂质A、CpG-ODN等，可以促进APC以MHCⅠ及MHCⅡ双途径呈递抗原，激活机体产生Th1/Th2混合型免疫应答，从而建立细胞及体液双重免疫。
附图说明
图1为传统脂质卷（基于二价金属离子Ca2+）与基于（Al3+）的新型脂质卷（ACO）结构示意图。
图2为本发明以铝离子磷脂酰丝氨酸为材料形成的新型脂质卷结构示意图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明。但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
新型脂质卷载体ACO为粒径在1μm以下的螺旋棒状纳米粒，通过铝离子介导荷负电磷脂，通过双分子层席卷形成，见图2。
新型脂质卷ACO主要用作疫苗载体，既发挥佐剂功能又发挥疫苗传递功能，形成疫苗佐剂传递系统（VADS）。
新型脂质卷载体的制备方法是采用荷负电磷脂为膜材，通过各种方法制备脂质体；加入铝离子（Al3+），引发脂质体磷脂双分子层席卷形成螺旋状脂质卷ACO，此即为脂质体融合法。采用不同磷脂为膜材，或采用不同制备工艺，所形成ACO粒径不同。
为增强疫苗效力，ACO进一步包封或结合其他免疫佐剂，如脂质A(lipid A)，单磷脂A，CpG-ODN, 皂角苷，角鲨烯，咪喹莫特(imiquimod)等；为提高疫苗传递效率，ACO表面采用APC受体相应配体进行修饰，如采用甘露糖基团等修饰ACO。
ACO产品形式为载体水溶液；为提高稳定性，进一步通过喷雾干燥或冷冻干燥，制备无水产品；或为接种方便，进一步将无水产品制备成不同剂型，如片剂、胶囊、栓剂、微针等。
本发明的包封脂质卷载体的疫苗佐剂传递系统的免疫接种对象为哺乳动物或人。
实施例1
脂质体融合法制备包封抗原ACO疫苗
以OVA（模型抗原）溶液为水相，以SPS/MPLA（50:1, mole ratio， SPS浓度1%（g/mL））为膜材，SPS/OVA（20:1, mass ratio），以薄膜分散-挤出法（过100 nm 孔膜）制备100纳米脂质体；加入20 mM AlCl3溶液，脂质体发生融合，形成新型脂质卷ACO。显微观察ACO为棒状微粒，DLS检测平均粒径为960纳米，ζ电位20 mV，包封率约为95%。体外实验表明，小鼠髓系树突细胞（BMDC）高效内吞荧光标记ACO。小鼠肌肉注射接种OVA-ACO（接种剂量5 µg），与对照组（Ca2+介导传统脂质卷组，及铝盐佐剂组）相比较，3周后产生较高水平INF-γ、OVA特异性抗体及CTL。解剖结果表明脂质体NACs佐剂疫苗接种部位无异常；而对照组接种铝盐粗颗粒（过200目筛）佐剂疫苗，接种部位出现明显的红色斑块。
将OVA-ACO加入蔗糖（5%），冻干，随后装入胶囊（最小号）；采用玻璃管将ACO胶囊植入小鼠胃内，完成口服接种（接种剂量50 µg）。与对照组相比较，3周后产生较高水平INF-γ、OVA特异性抗体及CTL,并在肠腔、产道、口腔等部位生成高水平IgA，即产生了显著的粘膜免疫应答。（OVA，卵清蛋白；SPS，豆磷脂酰丝氨酸；MPLA，单磷脂A；CTL，细胞毒性淋巴细胞）。
实施例2
乳化冻干法制备甘露糖修饰ACO疫苗
以2.5 mL 5%蔗糖为水相，以0.5 mL溶有SPC环己烷（cyclohexane）为油相，水相与油相（5：1，v/v）混合，超声乳化制备微乳；随后冻干，除去溶剂；冻干品以AlCl3溶液水化（SPS/Al3+ = 1:5，mol/mol)，即形成ACO；随后与OVA、mannose-PEG2000-DSPE（MPE）（SPS/OVA = 20:1, mass ratio, SPS/MPE = 50:1, mole ratio,）在40 °C混合孵育0.5h，即形成甘露糖修饰脂质卷（MACO，mannose-modified ACO）。显微观察MACO为粒径550纳米棒状脂质卷；DLS检测平均粒径为620纳米，ζ电位15 mV，包封率约为95%。体外实验表明，免疫细胞BMDC以受体介导内吞形式摄取MACO。通过口腔粘膜给小鼠接种MACO（接种剂量5 µg），与对照相比较，3周后产生较高水平INF-γ、OVA特异性抗体及CTL,并在肠腔、产道、口腔、鼻腔、肺等粘膜部位生成高水平IgA，即产生了显著的粘膜免疫应答。
进一步将OVA-ACO装入PDMS微针阵列反模具(MAIM,6×6正四面椎体孔，针体250×250×650微米3），置入无水氯化钙干燥皿干燥6小时，除水，形成ACO微针阵列（MA）。 小鼠皮肤接种ACOMA（接种剂量2.5 µg），与对照组相比较，3周后产生较高水平INF-γ、OVA特异性抗体及CTL, 较高的IgG1/IgG2a，表明接种鼠产生Th1/Th2混合型免疫应答。小鼠口腔粘膜接种ACOMA（接种剂量2.5 µg），与对照组相比较，3周后产生较高水平3周后产生高水平INF-γ、OVA特异性抗体及CTL,并在肠腔、产道、口腔等部位生成高水平IgA，即产生了显著的粘膜免疫应答。（MPE，mannose-PEG1000-DSPE；MACO，mannose-modified ACO；MAIM，微针阵列反模具；PDMS，聚二甲基硅氧烷）。
实施例3
双相凝胶法制备载CpG-ODN佐剂的ACO流感疫苗
以SPS（20:0.1:1, mole ratio）为膜材，采用薄膜分散-超声法（过100 nm 孔膜）制备80纳米脂质体；随后分散与PEG400，加入含有20 mM AlCl3的PVP溶液，脂质体发生融合，形成纳米ACO；随后水洗去除有机溶剂；再以含有流感病毒表面抗原（H1sAg）及CpG-ODN的溶液（SPS/CpG-ODN=20:1, mol/mol; SPS/H1sAg=50:1, w/w），搅拌均匀。电镜观察ACO为150纳米棒状微粒（图2）；DLS检测平均粒径为260纳米，ζ电位19 mV，包封率约为97%。体外实验表明免疫细胞高效内吞ACO。小鼠皮下注射接种ACO，与对照相比较，3周后产生高水平INF-γ、H1sAg特异性抗体IgG及CTL，并产生在肠腔粘膜生成高水平IgA，即产生了一定的粘膜免疫应答。
进一步以PEG5000/PVP为基质将H1sAg-ACO制备成栓剂，通过直肠、产道接种（接种剂量2.5 µg），与对照组相比较，3周后两实验组小鼠产生较高水平3周后产生高水平INF-γ、OVA特异性抗体及CTL,并在肠腔、产道、口腔等部位生成高水平IgA，即产生了显著的粘膜免疫应答。(PVP, polyvinylpyrrolidone)。
实施例4
透析法制备ACO疫苗
将乙肝病毒表面抗原（HBsAg）溶于水溶液作为水相，加入Tween60/DOPA/squalene（100:50:1, mass ratio）形成胶束溶液，DOPA/HBsAg（25:1, mass ratio）；以AlCl3溶液为透析液，透析去除Tween60，同时形成ACO。低温电镜观察粒径为500纳米的脂质卷；DLS检测乳剂平均粒径为550纳米，ζ电位19 mV。通过肌肉注射给小鼠接种，3周后与空白对照相比较，产生高水平HBsAg特异性抗体及CTL；较高的IgG1/IgG2a及高水平IFN-γ，表明接种鼠产生Th1/Th2混合型免疫应答。
解剖观察发现ACO接种部位无异常；而对照组接种铝盐粗颗粒（过200目筛）佐剂疫苗，接种部位出现明显的红色斑块。（Squalene，角鲨烯）。
本发明所述新型脂质卷ACO载体用于构建疫苗VADS，即以ACO与抗原成分结合，形成能够有效诱导免疫应答的新型疫苗。基于ACO的VADS能够以各种病原体抗原为成分，制备针对于不同抗原体的安全、稳定、强效、易于接种的疫苗，为应用广泛的疫苗制剂发展平台。
以上所述仅为本发明的部分实施例，并不用以此限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种基于铝离子的脂质卷载体，其特征在于：所述脂质卷载体由三价铝离子介导荷负电磷脂双分子层席卷形成的棒状微米粒子；用作疫苗佐剂-传递系统（VADS），发挥疫苗传递及佐剂功能。
2.根据权利要求1所述的一种基于铝离子的脂质卷载体，其特征在于：所述棒状微米粒子的粒径小于1微米。
3.根据权利要求1所述的一种基于铝离子的脂质卷载体，其特征在于：所述荷负电磷脂为磷脂酰丝氨酸（PS, phosphatidylserine）、磷脂酸(PA, phosphatidic acid)、磷脂酰甘油（PG, phosphatidylglycerol)、心磷脂（cardiolipin)、磷脂酰乙醇胺（PE, phosphatidylethanolamine)、头部反转磷脂酰胆碱（Inverse-phosphocholine lipids，2-((2,3-bis(oleoyloxy)propyl)dimethylammonio)ethyl hydrogen phosphate，DOCP）中的一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述的一种基于铝离子的脂质卷载体，其特征在于：所述脂质卷载体适用于亚单位疫苗、减毒/灭火疫苗/完整病原体、DNA疫苗，对于荷正电、负电或中性疫苗成分均具有较高包封率。
5.根据权利要求1所述的一种基于铝离子的脂质卷载体，其特征在于：采用脂多糖、脂质A、单磷脂A、CpG-ODN、皂角苷、角鲨烯、咪喹莫特或菌毛蛋白中的一种对所述脂质卷载体表面进一步修饰，实现细胞靶向传递功能。
6.根据权利要求1所述的一种基于铝离子的脂质卷载体，其特征在于：疫苗的活性成分包封于磷脂双分子层之间亲水部位、或镶嵌于双分子层疏水内部、或结合于所述脂质卷载体表面、或与所述脂质卷载体简单混合，也能够发挥佐剂功能。
7.根据权利要求1所述的一种基于铝离子的脂质卷载体，其特征在于：用于疫苗的脂质卷载体分散于水溶液中、或通过冷冻干燥或喷雾干燥制成无水产品；制剂中添加冻干保护剂，包括二糖类（如蔗糖、海藻糖、乳糖），多元醇类（如甘露醇、木糖醇），多糖类（如右旋糖酐），用以提高稳定性。
8.制备权利要求1所述的一种用于疫苗的脂质卷载体的方法，其特征在于：所述制备方法为脂质体融合法或乳化-冻干法或两相胶凝混合法或胶束透析法。
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