JP2007197465A - 薬物送達におけるコクリエートリン脂質 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】製剤であって、a)ポリヌクレオチド成分またはポリペプチド成分
b)負に荷電した脂質成分;およびc)二価カチオン成分を含む、製剤であって、1つの実施形態において、前記ポリヌクレオチド成分がデオキシリボ核酸成分であり、また、別の実施形態において、前記デオキシリボ核酸が転写されてリボ核酸を生成する、製剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、生体分子(例えば、炭水化物、ビタミン、無機質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、脂質など)を安定化するためのコクリエートおよびその使用に関する。コクリエート(cochleate)は、その中に生体分子を組み込む安定な不溶性脂質-二価カチオン構造である。コクリエートは、生物学的に適合し得るので、コクリエートは、従来の経路によって宿主に投与され得、そして生体分子を宿主中の標的部位へ送達するために作用し得る。
プレーン(plain)な脂質コクリエート(図1)は、以前に記載されている。タンパク質-コクリエートまたはペプチド-コクリエートは、カルシウムキレート化剤の添加によってタンパク質-脂質ビヒクル(プロテオリポソーム)に変換され得る中間構造(図2)として本発明者らによって以前に記載され、そして特許化されている(米国特許第4,663,161号および同第4,871,488号(この開示は、本明細書中で参考として明白に援用される)を参照のこと)。センダイ糖タンパク質を含むタンパク質-コクリエートのDC法による凍結割断電子顕微鏡写真は、「凹凸のある(bumpy)」表面を有する巻き上げ(roll-up)脂質二重層構造を示す。プレーンなリン脂質コクリエートは、調製の表面型においてなめらかである。
(1)製剤であって、
a)ポリヌクレオチド成分またはポリペプチド成分
b)負に荷電した脂質成分;および
c)二価カチオン成分
を含む、製剤。
(2)前記ポリヌクレオチド成分がデオキシリボ核酸成分である、項目1に記載の製剤。
(3)前記デオキシリボ核酸が転写されてリボ核酸を生成する、項目2に記載の製剤。
(4)項目3に記載の製剤であって、前記リボ核酸が翻訳されて、ポリペプチドを生成する、製剤。
(5)項目1に記載の製剤であって、前記ポリヌクレオチド成分がリボ核酸である、製剤。
(6)前記ポリペプチドがホルモンである、項目1に記載の製剤。
(7)前記ホルモンがインシュリンである、項目6に記載の製剤。
(8)項目1に記載の製剤であって、前記脂質成分がリン脂質である、項目1に記載の製剤。
(9)項目8に記載の製剤であって、前記リン脂質が、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジン酸からなる群より選択される、製剤。
(10)前記二価カチオン成分が、負に荷電した脂質を錯体化および複合化し得るカチオン化合物である、項目1に記載の製剤。
(11)前記二価カチオン成分が、Ca 2+ 、Mg 2+ 、Ba 2+ 、およびZn 2+ からなる群より選択される、項目10に記載の製剤。
(12)前記二価カチオン成分が、Ca 2+ である、項目11に記載の製剤。
(13)生物学的関連分子を宿主の細胞に投与するための方法であって、
生物学的に有効量のコクリレート製剤を投与する工程を包含し、ここで、該製剤は、
a)生物学的関連分子成分
b)負に荷電した脂質成分;および
c)二価カチオン成分を含む、方法。
(14)項目13に記載の方法であって、前記生物学的関連分子がポリヌクレオチドである、方法。
(15)項目13に記載の方法であって、前記生物学的関連分子がポリペプチドである、方法。
(16)前記ポリペプチドがインシュリンである、項目15に記載の方法。
(17)前記生物学的関連分子が親油性薬物である、項目13に記載の方法。
(18)前記親油性薬物がシクロスポリン、イベルメクチン、およびアンホテリシンからなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(19)複数のコクリレートの種を含む時限式放出製剤であって、該コクリレートが少なくとも2つの二価カチオンを含む、時限式放出製剤。
(20)項目19に記載の時限式放出製剤であって、該コクリレートが複数の生物学的関連分子を含む、時限式放出製剤。
(21)項目19に記載の時限式放出製剤であって、該コクリレートが生物学的関連分子を含む、時限式放出製剤。
(22)項目19に記載の時限式放出製剤であって、前記生物学的関連分子が、非ペプチド性ホルモン、非ペプチド性薬物、およびポリペプチドからなる群より選択される、時限式放出製剤。
(23)項目22に記載の時限式放出製剤であって、前記ポリペプチドが、ホルモン、サイトカイン、および酵素からなる群より選択される、時限式放出製剤。
(24)項目23に記載の時限式放出製剤であって、前記ポリペプチドがホルモンである、時限式放出製剤。
(25)項目24に記載の時限式放出製剤であって、前記ホルモンがインシュリンである、時限式放出製剤。
(26)項目22に記載の時限式放出製剤であって、前記薬物が、シクロスポリン、イベルメクチン、およびアンホテリシンからなる群より選択される、時限式放出製剤。
従って、長期の貯蔵寿命を有する製剤を産生するために生体分子を安定化するための手段を提供することが本発明の目的である。この製剤は、粉末形態に製造され得、そしてその後、再水和されて生物学的に活性な分子を生じ得る。
a)安定化または送達されるべき生物学的関連分子成分、
b)負に荷電した脂質成分、および
c)二価カチオン成分、
を含むコクリエート製剤を提供することによって得られた。
a)ポリヌクレオチド成分、
b)負に荷電した脂質成分、および
c)二価カチオン成分。
a)ポリペプチド成分、
b)負に荷電した脂質成分、および
c)二価カチオン成分。
a)コクリエート中の脂質は、ほとんど酸化を受けないのでリポソームよりも安定である;
b)室温で長期間保される可能性を提供する凍結乾燥状態で保存され得、これは世界中の輸送および投与前の保存に有利である;
c)リポソーム構造が凍結乾燥によって破壊されるのに対して、凍結乾燥後でさえも構造を維持する;
d)生体分子の有効な組み込み(特に、コクリエート構造の脂質二重層内に疎水性部分を有する)を示す;
e)コクリエートはゆっくり巻き戻るか、または、そうでなければ解離するので、インビボにおける生体分子の遅延放出または一定時間の放出についての可能性を有する;
f)キャリアとして作用し、および動物細胞膜および植物細胞膜中に見出される単純脂質から構成される脂質二重層マトリックスを有するので、脂質は無毒性であり、非免疫原性であり、そして非炎症性である;
g)必須の無機質であるカルシウムのような高濃度の二価カチオンを含む;
h)安全であり、そしてコクリエートは、非生物(non-living)サブユニット製剤であり、そしてその結果、コクリエートは、生ワクチンまたは形質転換配列を含むベクターの使用に関連する危険(例えば、免疫無防備状態の個体における生命を脅かす感染または健常なヒトに対して危険を有する野生型感染力への復帰)を有しない;
i)容易にそして安全に生成される;および
j)ポリペプチド、炭水化物、およびDNAのようなポリヌクレオチドを含む生物学的関連分子の予め決定された量および割合からなる規定の製剤として生成され得る。
本発明者らは、今回、驚くべきことに、コクリエートそれ自身が生体分子の安定化および送達の手段として使用されることを見い出し、そして実証した。コクリエートは、胃内の強酸環境下で残存し、おそらくはその独特な多層性沈殿構造のため、その中に浸されている感受性の生体分子を保護する。コクリエートは、次いで小腸内の微小ひだ(microfold)細胞(M細胞)により吸収されるようである。
クロロホルム中のウシ脳ホスファチジルセリンを、Avanti Polar Lipids, Birmingham, Alabamaからガラスアンプルで購入しそして-20℃に窒素下で保管した。コレステロール(ブタ肝臓)(グレードI)、β-D-オクチル-グルコピラノシド(OCG)、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)-デキストラン(平均分子量67,000)、メトリズアミド(グレードI)、ならびに緩衝液用の化学薬品、タンパク質およびリン酸測定用の化学薬品を、Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouriから購入した。有機溶媒は、Fisher Scientific Co., Fairlawn, New Jerseyから購入した。ポリアクリルアミドゲル電気泳動用の試薬を、BioRad Laboratories, Richmond, Californiaからのものであった。S1000 Sephacryl Superfineを、Pharmacia, Piscataway, New Jerseyから入手した。Beckman Instruments, Palo Alto, California製の、厚壁のポリカーボネート遠心分離管(10 ml容)を小胞調製、洗浄、および勾配用に使用した。Laboratory Supplies Company, Hicksville, New Yorkの浴型のソニケーターモデルG112SP1Gを超音波処理のために使用した。
A. DCコクリエート.
先の記載のように、抽出緩衝液中のホスファチジルセリンおよびコレステロール(9:1重量比)ならびに非イオン性界面活性剤のある量を、予め選択した濃度のポリヌクレオチドと混合し、そしてその溶液を5分間ボルテックスした。得られた透明で無色の溶液を、3mM CaCl2を含む緩衝液A(2mM TES N-トリス[ヒドロキシメチル]-メチル-2-アミノエタンスルホン酸、2mM L-ヒスチジン、100mM NaCl、pH7.4、これはまたTES緩衝液と同一)の3回の交換(1回の交換当たり最低4時間)に対して室温で透析した。3mM Ca2+で十分であり、そして他の濃度もコクリエート形成に適合し得るけれども、日常的に用いた最終透析は、6mM Ca2+である。それぞれの交換のための緩衝液に対する透析物の比は、最低1:100であった。得られた白色のカルシウム-リン脂質沈殿物をDCコクリエートと称した。光学顕微鏡(×1000、位相差、油)により調べたところ、その懸濁液は、直径数ミクロンまでの多数の微粒子構造物、ならびに針様の構造物を含む。
先の記載のように、抽出緩衝液中のホスファチジルセリンおよびコレステロール(9:1重量比)ならびに非イオン性界面活性剤のある量を、予め選択した濃度のポリヌクレオチドと混合し、そしてその溶液を5分間ボルテックスした。最初にその溶液を、最大比率1:200(v/v)の透析物対緩衝液A(二価カチオンを含まない)を用いて一晩透析し、引き続いて緩衝液をさらに3回交換し、小型のタンパク質脂質小胞の形成へと導く。その小胞を、Ca2+イオンの直接添加、または3mM Ca2+イオンを含む緩衝液Aに対する2回交換の透析、それに続く6mM Ca2+を有する緩衝液Aを含む透析のいずれかにより、コクリエート沈殿物に転換した。
経口的に送達したタンパク質-コクリエートワクチンに対する免疫応答
ワクチンを作製するために、インフルエンザウイルスを増殖させ、精製し、そしてその糖タンパク質および脂質を実施例1に記載のように抽出および単離した。タンパク質-コクリエートを、上記の「LC-コクリエート」手順に従い作製した。
経口タンパク質コクリエートワクチンはまた、肺におけるウイルス複製に対する防御を提供した。4回の最高用量のワクチンを受けた20匹のマウス全てが、肺懸濁液を孵化鶏卵内で培養したとき、ウイルスに対し陰性であった(表1)。6.25μgおよび3.1μgの糖タンパク質で免疫したグループのマウス全て、ならびに非ワクチン化コントロールの全てのマウスが、ウイルス陽性であった。
最も低い2つのワクチン用量においてさえ、ウイルス複製のいくらかの阻害があった。肺懸濁液を1/10に希釈しそして卵に摂取した場合、3.12μgで免疫したグループでの3匹、そしてワクチン摂取しなかったコントロールにおける3匹に比較して、6.25μgで免疫したグループでは1匹の動物しか陽性ではなかった。1/100希釈培養は、6.25μgおよび3.12μgで免疫した各グループにおいて、1匹の陽性動物を生じたが、ワクチン摂取しなかったグループでは、5匹のうち3匹が陽性のままであった。さらに、3.12μgで免疫したグループの2匹の動物については、1/100で陰性であったが、卵の50%のみが1/10で感染され、そして低いHA力価を有した。対照的に、ワクチン摂取しなかったグループについては、全ての卵は感染され、そして、1/10および1/100希釈において最大量のウイルスを産生した。
8週齢のBALB/c雌マウスを種々のポリヌクレオチド-コクリエート製剤、ポリヌクレオチドのみ、およびコントロールで2回IMで免疫し、そして次に、そのマウス由来の脾細胞をそのポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に応答して増殖する能力に関して試験した。
同じ様式で、実施例4に記載の免疫化した動物由来の脾細胞を、HIVタンパク質(例えばgp160)を発現することが知られる、標識したH-2適合標的細胞を用いるクロム放出アッセイを用いて、抗原特異的細胞傷害活性について試験した。反応細胞は、精製したHIVペプチドへの短時間の曝露により刺激し得る。
15mgのインスリンを、50mlプラスチックチューブ中の15mlの抽出緩衝液(EB)に添加した。次いで、300mgのOCGをこの混合物に添加した。得られた懸濁物はコロイド性で、pH 7.4で透明ではなかった。この溶液を1N NaOHで滴定してpH 8.5にし、透明な溶液を得た。
マウスにインスリンコクリエートサンプルを経口的に与えた。血清のグルコースレベルを、標準的な方法を用いて、0時、(コクリエート投与前)、投与後30分、および60分に測定した。実施例6のコクリエート製剤は、1mgインスリン/ml溶液の出発濃度で用いた。各マウスに、示したように100μlまたは200μlの指定の調製物を投与した。比較のために、1匹のマウスに標準的な市販のヒトインスリン(Humulin R)を、腹腔内投与により与えた。
実施例6で作製したインスリンコクリエートを、公知の方法を実施してストレプトゾトシンの腹腔内注射により、糖尿病にした3ヶ月齢の雌BALB/cマウスに経口的に与えた。ストレプトゾトシンへの曝露2日後に、マウスを5つのグループに分け、そしてマウス当たり200ρlのインスリンコクリエートを経口投与した。他のマウスには2IUのHumulin Rを注射した。
Claims (1)
- 本願明細書に記載されるような、コクリエートリン脂質。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/394,170 US5840707A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-22 | Stabilizing and delivery means of biological molecules |
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