CN104055728B - 一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法，解决现有直接玻璃体腔注射糖皮质激素类药物还是有可能引起高眼压、皮质固醇性青光眼以及白内障的缺点，通过在曲安奈德分子23位羟基修饰1，4丁二酸获得1，4丁二酸衍生化曲安奈德，在PH值7.0～9.0条件下自水解形成曲安奈德水凝胶眼用制剂，提高曲安奈德眼部局部给药后药物生物利用度，减少曲安奈德给药后的并发症，方便临床使用，该曲安奈德水凝胶眼用制剂具有制备简单，药物装载量高、生物相容性好，生物利用度高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法。
背景技术
视觉是人类获得信息的主要渠道，外界信息中有82%是通过视觉系统获得的。视觉健康同时也是现代人健康标准的最重要指标之一。现代社会发展及生活方式的改变，重大致盲性疾病谱发生改变，角膜感染、角膜溃疡等疾病导致的角膜盲，糖尿病性视网膜疾病、年龄相关性黄斑变性等发生率不断提高，严重影响视觉健康甚至致盲。视觉系统由于独特的生理解剖结构，及视觉功能更易于主客观评价等特点，既为生物材料和再生医学在眼部器官的转化应用提出了挑战，同时也为其提供了其他器官不可比拟的转化优势。
曲安奈德是一种长效的肾上腺糖皮质激素，它具有强大的抗炎、抗变态反应作用，且作用时间持久，已经在临床上得到广泛的应用。至上个世纪80年代用于眼科，此后广泛的应用于玻璃体视网膜疾病。临床上常用曲安奈德玻璃体腔注射，以控制视网膜、葡萄膜以及视神经的炎症，抑制增生性玻璃体视网膜病变和脉络膜、虹膜的新生血管生成，并治疗各种疾病所导致的黄斑水肿。尽管现有的临床制剂采用直接玻璃体腔注射可以克服糖皮质激素类药物全身给药所引起的副作用问题，但是直接玻璃体腔注射糖皮质激素类药物还是有可能引起高眼压、皮质固醇性青光眼以及白内障等等。例如，25%的患者接受糖皮质激素类治疗之后会出现眼压升高现象。此外，在临床使用的现有制剂中由于存在赋形剂、防腐剂等也会产生明显的毒副作用。
发明内容
为了解决现有技术的缺点，本发明的提供了设计并合成一种新型曲安奈德水凝胶眼用制剂，通过眼部局部给药方式（玻璃体腔注射、结膜囊下注射以及眼表滴眼液）可用于治疗眼部相关疾病。
本发明采用的技术解决方案是：
一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
（1）制备1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物：将1mmol曲安奈德投放到圆底烧瓶中，加入2-6mmol的1，4-丁二酸酐，用8-40毫升哌啶将其溶解，室温下搅拌24小时；然后将哌啶旋干；然后加入20ml的水，放置于冰上使产物析出，之后以8000-20000r/min的转速离心5-10min,弃上清液，再用水洗两遍；最后冻干获得1，4丁二酸衍生化曲安奈德晶体；
（2）制备安奈德水凝胶制剂：取步骤（1）制备的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升的PBS溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0-9.0，用PBS溶液定容于200微升，静置在25-40摄氏度下使其自水解形成曲安奈德水凝胶制剂。
所述的一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法，所述的步骤（2）制备安奈德水凝胶制剂中加入的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物的量为1.5-5wt%。
所述的一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法，所述的1，4丁二酸衍生化曲安奈德为在曲安奈德23位羟基引入1，4丁二酸。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法，解决现有直接玻璃体腔注射糖皮质激素类药物还是有可能引起高眼压、皮质固醇性青光眼以及白内障的缺点，通过在曲安奈德分子23位羟基修饰1，4丁二酸获得1，4丁二酸衍生化曲安奈德，在PH值7.0～9.0条件下自水解形成曲安奈德水凝胶眼用制剂，提高曲安奈德眼部局部给药后药物生物利用度，减少曲安奈德给药后的并发症，方便临床使用，该曲安奈德水凝胶眼用制剂具有制备简单，药物装载量高、生物相容性好，生物利用度高等优点。
具体实施方式
一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
（1）制备1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物：将1mmol曲安奈德投放到圆底烧瓶中，加入2-6mmol的1，4-丁二酸酐，用8-40毫升哌啶将其溶解，室温下搅拌24小时；然后将哌啶旋干；然后加入20ml的水，放置于冰上使产物析出，之后以8000-20000r/min的转速离心5-10min,弃上清液，再用水洗两遍；最后冻干获得1，4丁二酸衍生化曲安奈德晶体；
（2）制备安奈德水凝胶制剂：取4mg步骤（1）制备的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升的PBS溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0-9.0，用PBS溶液定容于200微升，静置在25-40摄氏度下使其自水解形成曲安奈德水凝胶制剂。
步骤（2）制备安奈德水凝胶制剂中加入的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物的量为1.5-5wt%。
实例1 (pH 7.0和温度25°下1.5 wt% 水凝胶的制备):
取3 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=7.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（25摄氏度）使其自水解，约50小时后成胶。
实例2 (pH 7.0和温度30°下1.5 wt% 水凝胶的制备):
取3 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=7.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（30摄氏度）使其自水解，约46小时后成胶。
实例3 (pH 7.0和温度40°下1.5 wt% 水凝胶的制备):
取3 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=7.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（40摄氏度）使其自水解，约40小时后成胶。
实例4 (pH 8.0和温度25°下1.5 wt% 水凝胶的制备):
取3 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=8.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至8.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（25摄氏度）使其自水解，约16小时后成胶。
实例5 (pH 9.0和温度25°下1.5 wt% 水凝胶的制备):
取3 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=9.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至9.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（25摄氏度）使其自水解，约6小时后成胶。
实例6 (pH 8.0和温度30°下1.5 wt% 水凝胶的制备):
取3 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=8.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至8.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（30摄氏度）使其自水解，约8小时后成胶。
实例7 (pH 9.0和温度40°下1.5 wt% 水凝胶的制备):
取3 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=9.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至9.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（40摄氏度）使其自水解，约1.5小时后成胶。
实例8 (pH 7.0和温度25°下3 wt% 水凝胶的制备):
取6 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=7.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（25摄氏度）使其自水解，约42小时后成胶。
实例9 (pH 7.0和温度25°下5 wt% 水凝胶的制备):
取10 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=7.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（25摄氏度）使其自水解，约35小时后成胶。
实例10 (pH 7.0和温度40°下3 wt% 水凝胶的制备):
取6 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=7.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（40摄氏度）使其自水解，约26小时后成胶。
实例11 (pH 7.0和温度40°下5 wt% 水凝胶的制备):
取10 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=7.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（40摄氏度）使其自水解，约18小时后成胶。
实例12 (pH 8.0和温度25°下3 wt% 水凝胶的制备):
取6 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=8.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至8.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（25摄氏度）使其自水解，约8小时后成胶。
实例13 (pH 9.0和温度25°下5 wt% 水凝胶的制备):
取10 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=9.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至9.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（25摄氏度）使其自水解，约2小时后成胶。
实例14 (pH 8.0和温度40°下5 wt% 水凝胶的制备):
取10 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=8.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至8.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（40摄氏度）使其自水解，约4小时后成胶。
实例15 (pH 9.0和温度40°下5 wt% 水凝胶的制备):
取10 mg曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升PBS（PH=9.0）溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至9.0，用PBS溶液定容于200微升，静置（40摄氏度）使其自水解，约0.5小时后成胶。
实例16（曲安奈德衍生物的合成）
将1mmol 曲安奈德投放到圆底烧瓶中，加入4mmol的1，4-丁二酸酐，用12毫升哌啶将其溶解，室温下搅拌24小时；然后将哌啶旋干；然后加入20ml的水，放置于冰上使产物析出，之后离心（10000r/min）5-10min,弃上清液，再用水洗两遍；最后冻干获得1，4丁二酸衍生化曲安奈德晶体。
实例17（曲安奈德衍生物的合成）
将1mmol 曲安奈德投放到圆底烧瓶中，加入6mmol的1，4-丁二酸酐，用12毫升哌啶将其溶解，室温下搅拌24小时；然后将哌啶旋干；然后加入20ml的水，放置于冰上使产物析出，之后离心（10000r/min）5-10min,弃上清液，再用水洗两遍；最后冻干获得1，4丁二酸衍生化曲安奈德晶体。
实例18（曲安奈德衍生物的合成）
将1mmol 曲安奈德投放到圆底烧瓶中，加入2mmol的1，4-丁二酸酐，用12毫升哌啶将其溶解，室温下搅拌24小时；然后将哌啶旋干；然后加入20ml的水，放置于冰上使产物析出，之后离心（10000r/min）5-10min,弃上清液，再用水洗两遍；最后冻干获得1，4丁二酸衍生化曲安奈德晶体。
1，4丁二酸衍生化曲安奈德的氢谱、质谱、元素分析和结构式如下：
氢谱 (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.258 (d, J=10.11, 1H), 6.19-6.23 (q, 1H),5.99 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.838 (d, 1H), 4.737 (d, 1H), 4.16-4.18 (m, 1H), 2.54-2.67 (m, 3H), 2.29-2.43 (m, 2H), 1.61-2.05 (m, 5H), 1.47-1.57 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 0.816 (s, 3H). 质谱: calc. M+ =492.2, obsvd. (M+1)+ = 493.1. 元素分析: C: 63.39%, H: 6.83%, F: 3.41%, O: 26.30%.
Claims (3)
1.一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
（1）制备1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物：将1mmol曲安奈德投放到圆底烧瓶中，加入2-6mmol的1，4-丁二酸酐，用8-40毫升哌啶将其溶解，室温下搅拌24小时；然后将哌啶旋干；然后加入20ml的水，放置于冰上使产物析出，之后以8000-20000r/min的转速离心5-10min,弃上清液，再用水洗两遍；最后冻干获得1，4丁二酸衍生化曲安奈德晶体；
（2）制备安奈德水凝胶制剂：取步骤（1）制备的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升的PBS溶液，用碳酸钠溶液将其PH值调节至7.0-9.0，用PBS溶液定容于200微升，静置在25-40摄氏度下使其自水解形成曲安奈德水凝胶制剂。
2.根据权利要求1所述的一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）制备安奈德水凝胶制剂中加入的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物的量为1.5-5wt%。
3.根据权利要求1所述的一种曲安奈德水凝胶眼用制剂的制备方法，其特征在于，所述的1，4丁二酸衍生化曲安奈德为在曲安奈德23位羟基引入1，4丁二酸。
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