CN104045824B - 一种固相负载法合成聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的方法 - Google Patents
一种固相负载法合成聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种固相负载法合成聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的方法,具体的是由下列步骤实现:a、将聚乙二醇负载于氯甲基化聚苯乙烯交联树脂上;b、用水清洗固载了聚乙二醇的树脂;c、将树脂固载的聚乙二醇与12-羟基硬脂酸酯在酸催化下进行酯化反应;d、使用洗脱剂清洗树脂;e、洗脱液经萃取、洗涤、旋蒸得到产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯;依本发明方案能够可控的合成出聚乙二醇-12-羟基硬脂酸单酯,同时产品具有良好色泽和产率。
Description
技术领域
本发明公开了一种固相负载法合成聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的方法,属于化学合成领域。
背景技术
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯,其结构式如下:
在药物制剂中能够作为增溶剂、乳化剂使用。理想的药物进入体内应具有良好的生物溶解度和生物利用度。但是依据现有技术生产的药物中,有40%的候选药物存在溶解度问题,难溶性药物制备成适宜的制剂,首先要解决溶解度低的问题。在药物开发过程中超过三分之一的工作量是用来提高难溶性药物的溶解度和生物利用度的。因此,提高难溶性药物的溶解度或溶出速率成为当今药剂学家所面临最艰难的挑战之一。此外,药物制剂由增溶剂引起的安全隐患问题变得越来越显著。在取得良好增溶效果的同时,必须更加关注增溶剂的安全性。
现有文献报道中,如华中科技大学万江陵教授课题组(陈珊. 伏立康唑冻干粉针的研制[D].华中科技大学,2012.),通过使用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂,制备了伏立康唑注射液,并发现该注射液无需再添加EDTA、甘油和1,2-丙二醇作为药物稳定剂,而且常用的增溶剂泊洛沙姆188、吐温80以及聚乙二醇400对伏立康唑的增溶能力均不及聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
另有,沈阳药科大学崔福德教授课题组(冯丽莉. 当归、川芎挥发油静脉给药微乳研究及体内评价[D].沈阳药科大学,2007.),制备了当归、川芎挥发油静脉给药微乳制剂,通过绘制伪三元相图进行乳化剂的选择,比较了四种乳化剂(磷脂、泊洛沙姆188、Cremophor EL35和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)以后,结果发现聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯所制备微乳的状态最佳,而且其能够提高微乳的稳定性,延长药物在血液循环中的时间,有利于制剂的开发。
现有技术中有较多关于聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯在注射制剂里的应用技术报道,以及与其他增溶剂进行安全性比较、增溶效果比较的报道,但未见任何关于聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的合成工艺报道。
在类似的现有技术中,聚乙二醇脂肪酸酯通常由三大类方法制成,第一类为环氧乙烷乙氧基化法,第二类为直接酯化法,第三类为酯交换法。环氧乙烷乙氧基化法是聚乙二醇脂肪酸酯的工业合成方法,优势在于反应快,产品外观好,缺陷在于分子量分布控制困难大,反应剧烈,对设备有较高要求;直接酯化法是将聚乙二醇与脂肪酸在催化剂的作用下发生酯化反应,但该方法存在较严重的缺陷:产品色泽较深且难以控制,产物通常为单酯和双酯混合,对于要求纯单酯产品来说,单双酯分离困难;酯交换法的其中一种通过先将定量的聚乙二醇与硼酸反应呈硼酸聚乙二醇单酯,再将此单酯与脂肪酸混合,在催化剂作用下发生酯交换反应得到聚乙二醇脂肪酸酯,该方法的缺陷是无法很好的控制生成硼酸单酯,仍有可能生成双硼酸单聚乙二醇酯,即聚乙二醇的两端羟基都与硼酸发生酯化反应,这样再进行酯交换得到的仍然是聚乙二醇双酯;另一种酯交换法是先获得脂肪酸甲酯,在与聚乙二醇进行酯交换,基于同样的理由,聚乙二醇的两端羟基具有相同的反应性能,都可以同时参加酯交换反应,得到的产物依旧是单双酯混合,两种酯交换方法均没有彻底解决单双酯混合的问题。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的合成方法,更具体的是一种酯化法合成聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的方法。该品种也存在与类似现有技术共通的技术问题,即如何可控的使聚乙二醇一端发生酯化反应,进而获得纯净的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
为克服前述现有技术中的缺陷,即聚乙二醇双反应位点的问题,本发明提出了一种固相负载法合成聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的方法。
本发明技术方案由以下步骤实现:
a、将聚乙二醇负载于氯甲基化聚苯乙烯交联树脂上;
b、用水清洗固载了聚乙二醇的树脂;
c、将树脂固载的聚乙二醇与12-羟基硬脂酸酯在酸催化下进行酯化反应;
d、使用洗脱剂清洗树脂;
e、洗脱液经萃取、洗涤、旋蒸得到产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯;
所述聚乙二醇为聚乙二醇400,所述氯甲基化聚苯乙烯交联树脂含1%二乙烯苯交联,所述酸催化剂为对甲基苯磺酸-磷酸以摩尔比1:4混合,所述洗脱剂为3 mol/L的氢碘酸。
进一步的,步骤a具体操作方法如下:
(1)聚乙二醇经无水硫酸钙、4A分子筛吸附脱水,过滤、真空干燥得无水聚乙二醇;
(2)将氯甲基化聚苯乙烯交联树脂用无水二氧六环溶胀后,在0-5℃下投入无水聚乙二醇中,投料质量比为氯甲基化聚苯乙烯交联树脂:无水聚乙二醇=1:5~10,边搅拌边分次投料,所有树脂在30min加完,之后加入5%无水聚乙二醇质量的碳酸铯,搅拌反应2h;
(3)过滤,经水、乙醇洗涤后,真空干燥除去挥发性物质得负载了聚乙二醇的树脂。
步骤a包含了聚乙二醇的预除水、负载在树脂上和后继的纯化过程。
氯甲基化聚苯乙烯交联树脂的结构由对氯甲基苯乙烯-苯乙烯-对二乙烯基苯共聚交联构成,具有孔隙结构。该树脂的氯甲基结构具有较高的反应活性,可以和聚乙二醇的端羟基成醚:
由于树脂的空间位阻效应,聚乙二醇大部分是单羟基与树脂键合的情况,即使出现了两端羟基均被键合的情况,则该聚乙二醇分子将无法参与后继步骤的酯化反应。
进一步的,步骤b具体操作方法如下:
将固载了聚乙二醇的树脂投入水中,剧烈搅拌1.5h,之后过滤,以纯水清洗至不呈氯离子反应,真空干燥。
该步骤的目的在于将树脂中未被反应的氯甲基水解为羟甲基,有利于提高反应产率。
进一步的,步骤c具体操作方法如下:
(1)将负载了聚乙二醇的树脂、12-羟基硬脂酸以及酸催化剂按质量比1:4.5-10:1的比例投入反应釜,保持负压为-0.085MPa,加热至85℃,搅拌反应2h;
(2)停止加热,解除真空,加入乙醇与反应产物搅拌混合,过滤,用乙醇清洗树脂,收集后真空干燥。
步骤c为酯化反应步骤,保持加热和负压是为了除水,有利于正反应进行。
酸催化剂为对甲苯磺酸与磷酸以摩尔比1:4混合后计量加入,经申请人对多种酸性催化剂进行了长期对比研究,发现经对甲苯磺酸的催化产品色泽良好,但单独使用对甲苯磺酸的产率不高,若同时添加4倍摩尔量的磷酸则可以大大提高产率,同时不影响色泽。
进一步的,步骤d具体操作方法如下:
(1)将干燥好的步骤c中间产品树脂投入3mol/L的氢碘酸中,每1g树脂使用30ml所述氢碘酸,搅拌1h之后过滤,收集滤液;
(2)用碳酸钠固体中和收集好的滤液,并继续添加碳酸钠固体至溶液pH=8-10,之后搅拌0.5h,浓缩至原体积的三分之二。
步骤d为洗脱步骤,目的在于将产品从聚苯乙烯交联树脂上洗脱下来,3mol/L的氢碘酸可以有效的破坏树脂和聚乙二醇之间的醚键,而不会对酯键造成影响。产品被氢碘酸洗脱下来后经过滤和清洗,溶于水中,再用碳酸钠调节pH至弱碱性,一是中和氢碘酸,二是使氢碘酸破坏醚键时生成的碘甲基聚苯乙烯树脂水解成羟甲基聚苯乙烯树脂,便于回收利用。
由于苄基碳正离子比一级碳正离子更稳定,氢碘酸使醚键断裂时,会按照上式的情况进行。
进一步的,步骤e具体操作方法如下:
(1)用乙酸乙酯萃取1-3次步骤d得到的浓缩液,合并有机层;
(2)用饱和氯化钠溶液清洗有机层1-2次,最后再用纯水清洗至水层无氯离子和碘离子反应;
(3)旋蒸除去乙酸乙酯溶剂,50℃真空干燥剩余物得最终产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
步骤e为最后的分离和提纯操作。利用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和其他杂质在饱和NaCl溶液和乙酸乙酯中的溶解度差异,将其分离提纯并得到最后产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
使用过的树脂经干燥后在干燥氯化氢气氛下,用氯化亚砜处理即可再生,可重复使用。
本发明的有益之处在于:
①提供了一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的酯化法合成方法。
②提供了一种固相负载合成法,解决了聚乙二醇双酯化反应位点的问题,做到精确控制合成单脂肪酸酯。
③提供了一种混合酸性催化剂,解决了酸催化酯化反应的产品颜色深的问题,同时提高了产率。
具体实施方式
以下实施例仅为进一步说明本发明方案,并非任何形式的对本发明的进一步限制。
实施例1
所用原料:
氯甲基化聚苯乙烯交联树脂,CAS号55844-94-5,1%二乙烯基苯交联,市售商品。
12-羟基硬脂酸酯,CAS号106-14-9,市售商品。
聚乙二醇400、以及其他无机有机试剂均为市售分析纯商品,除特殊说明外均未进行处理,直接使用。
步骤a:取聚乙二醇400 200g,经无水硫酸钙、4A分子筛吸附脱水,过滤、真空干燥得无水聚乙二醇备用;取20g氯甲基化聚苯乙烯交联树脂,用300ml无水二氧六环溶胀后,在0-5℃下投入100g无水聚乙二醇中,边搅拌边分次投料,所有树脂在30min加完,之后加入5g的碳酸铯,搅拌反应2h;待反应结束,停止搅拌,过滤,经水、乙醇洗涤后,真空干燥除去挥发性物质得固载了聚乙二醇的聚苯乙烯交联树脂树脂32g。
取适量样品进行红外检测,与聚乙二醇400标准图谱比对,存在相似部分,证明聚乙二醇已负载于树脂上。
步骤b:将步骤a中最后得到的固载了聚乙二醇的树脂投入水中,剧烈搅拌1.5h,之后过滤,以纯水清洗至不呈氯离子反应,真空干燥。
步骤c:取步骤b中得到的负载了聚乙二醇的树脂32g、12-羟基硬脂酸150g,对甲苯磺酸-磷酸(质量比1:4)催化剂32g投入反应釜,保持负压为-0.085MPa,加热至85℃,搅拌反应2h;停止加热,解除真空,加入乙醇与反应产物搅拌混合,过滤,用乙醇清洗树脂,收集后真空干燥得中间产品树脂42g。
步骤d:取将干燥好的步骤c中间产品树脂42g投入1260ml 3mol/L的氢碘酸中,搅拌1h之后过滤,收集滤液;用碳酸钠固体中和收集好的滤液,并继续添加碳酸钠固体至溶液pH=8,之后搅拌0.5h,浓缩至原体积的三分之二。
步骤e:用乙酸乙酯萃取3次步骤d得到的浓缩液,合并有机层;用饱和氯化钠溶液清洗有机层2次,最后再用纯水清洗至水层无氯离子和碘离子反应;合并有机层,旋蒸除去乙酸乙酯溶剂,50℃真空干燥剩余物得最终产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯20g,产率95%,外观为淡黄色。
实施例2
除步骤a中无水聚乙二醇用量为200g,步骤c中12-羟基硬脂酸用量为440g,步骤d中调节pH=10外,其余同实施例1。最终得到产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯41.2g,产率98%,外观为淡黄色。
对比实施例1
除步骤c中催化剂种类改为对甲苯磺酸,其余同实施例1。最终得到产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯5.2g,产率24%,外观为黄色。
对比实施例2
除步骤c中催化剂种类改为磷酸,其余同实施例1。最终得到产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯13.2g,产率62%,外观为深黄褐色。
实施例3 单、双酯检查
通过对样品的皂化值进行测定,即可判断样品是否是单酯。
皂化值的定义是皂化1克试样所需氢氧化钾的毫克数。皂化值表示在规定条件下,中和并皂化1g物质所消耗的氢氧化钾毫克数。
检测方法:依据《中国药典2010年版二部》附录Ⅶ H中记载进行。
取供试品适量(其重量(g)约相当于250/供试品的最大皂化值,本实施例中取样量为1g),精密称定,置250ml锥形瓶中,精密加人0. 5mol/L氢氧化钾乙醇溶液25ml,加热回流30分钟,然后用乙醇10ml冲洗冷凝器的内壁和塞的下部,加酚酞指示液1.0ml,用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定剩余的氢氧化钾,至溶液的粉红色刚好褪去,加热至沸,如溶液又出现粉红色,再滴定至粉红色刚好褪去;同时做空白试验。以供试品消耗的盐酸滴定液(0. 5mol/L)的容积(ml)为A,空白试验消耗的容积(ml)为B,供试品的重量(g)为W,照下式计算皂化值:
供试品的皂化值=(B-A)×28.05÷W。
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸单酯理论皂化值为159-169mg。
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸双酯理论皂化值为228-237mg。
取实施例1、2,对比实施例1、2样品各1g,依法检查结果如下:
实施例 | 皂化值/mgKOH |
实施例1 | 165 |
实施例2 | 167 |
对比实施例1 | 162 |
对比实施例2 | 160 |
由此证明本发明方案得到的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为单酯。
Claims (6)
1.一种固相负载法合成聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的方法,其特征在于,由以下步骤实现:
a、将聚乙二醇负载于氯甲基化聚苯乙烯交联树脂上;
b、用水清洗固载了聚乙二醇的树脂;
c、将树脂固载的聚乙二醇与12-羟基硬脂酸酯在酸催化下进行酯化反应;
d、使用洗脱剂清洗树脂;
e、洗脱液经萃取、洗涤、旋蒸得到产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯;
所述聚乙二醇为聚乙二醇400,所述氯甲基化聚苯乙烯交联树脂含1%二乙烯苯交联,所述酸催化剂为对甲基苯磺酸-磷酸以摩尔比1:4混合,所述洗脱剂为3 mol/L的氢碘酸。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a具体操作方法如下:
(1)聚乙二醇经无水硫酸钙、4A分子筛吸附脱水,过滤、真空干燥得无水聚乙二醇;
(2)将氯甲基化聚苯乙烯交联树脂用无水二氧六环溶胀后,在0-5℃下投入无水聚乙二醇中,投料质量比为氯甲基化聚苯乙烯交联树脂:无水聚乙二醇=1:5~10,边搅拌边分次投料,所有树脂在30min加完,之后加入5%无水聚乙二醇质量的碳酸铯,搅拌反应2h;
(3)过滤、经水、乙醇洗涤后,真空干燥除去挥发性物质得负载了聚乙二醇的树脂。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b具体操作方法如下:
将固载了聚乙二醇的树脂投入水中,剧烈搅拌1.5h,之后过滤,以纯水清洗至不呈氯离子反应,真空干燥。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c具体操作方法如下:
(1)将负载了聚乙二醇的树脂、12-羟基硬脂酸以及酸催化剂按质量比1:4.5-10:1的比例投入反应釜,保持负压为-0.085MPa,加热至85℃,搅拌反应2h;
(2)停止加热,解除真空,加入乙醇与反应产物搅拌混合,过滤,用乙醇清洗树脂,收集后真空干燥。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤d具体操作方法如下:
(1)将干燥好的步骤c中间产品树脂投入3mol/L的氢碘酸中,每1g树脂使用30ml所述氢碘酸,搅拌1h之后过滤,收集滤液;
(2)用碳酸钠固体中和收集好的滤液,并继续添加碳酸钠固体至溶液pH=8-10,之后搅拌0.5h,浓缩至原体积的三分之二。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤e具体操作方法如下:
(1)用乙酸乙酯萃取1-3次步骤d得到的浓缩液,合并有机层;
(2)用饱和氯化钠溶液清洗有机层1-2次,最后再用纯水清洗至水层无氯离子和碘离子反应;
(3)旋蒸除去乙酸乙酯溶剂,50℃真空干燥剩余物得最终产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
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