CN104042581A - 盐酸羟考酮缓控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种日服2次的盐酸羟考酮控释制剂及熔融制粒的制备方法。它包括给病人口服固体控释剂量10mg至40mg，在服用后2～4.5小时该制剂给出平均最大血药浓度6至60mg/mL，每12小时重复服用以达稳定状态。该新颖口服制剂具有可变调节释放特性，可实现盐酸羟考酮从速释至延迟释放的特性，获得平稳的血药浓度；减少服用次数，提高患者用药顺应性；减少胃肠道副作用，提高用药安全性。

Description

盐酸羟考酮缓控释制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及盐酸羟考酮的一种剂型，用于缓解持续的中度到重度疼痛的制剂及其制备方法。

背景技术：癌症是当今严重威胁人类健康的疾病之一，癌痛也已成为世界性问题。近年来世界卫生组织(WHO)的统计资料显示，50％接受治疗的癌症患者伴有不同程度的疼痛；WHO预测，到2015年，全世界每年新发生癌症病例将达到1500万人左右，其中，70％将分布在发展中国家。据卫生部统计资料显示，中国目前有癌症患者约450万，每年新诊断癌症患者约180万，死于癌症的人数高达140万，其中，伴有不同程度疼痛的癌症病人占到51％～61.6％。有关数据显示，全球范围内约有300万～400万癌症患者因无法得到及时治疗而饱受疼痛的折磨。由于人口众多，经济发展不平衡等原因，我国的癌痛治疗仍然面临认识上和实施方面的诸多问题。据权威部门证实，目前我国能够得到科学、规范的癌痛治疗的患者不足30％，因此有效的镇痛治疗以提高癌症患者的生存质量，是目前癌症治疗领域的一个工作重点。药物治疗是WHO推荐的治疗癌痛的主要手段，近年来的市场调查数据表明，我国癌痛治疗药物市场增长迅速。

盐酸羟考酮控释片是一种阿片类止痛药，该药是一种纯阿片受体激动剂，其镇痛作用比可待因强10倍，口服效力较高。

盐酸羟考酮控释片口服用药吸收较充分，吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH值的影响和干扰。口服生物利用度为60％～87％，生物利用度的个体差异较小。盐酸羟考酮控释片与其它阿片类药物的生物利用度相比，其口服生物利用度有明显优势，吗啡的生物利用度为24％、哌替啶为52％、丁丙诺啡为14％。盐酸羟考酮控释片在人体内的血药浓度稳定，波动幅度小。口服后吸收达峰值时间明显早于吗啡控释片，吸收速率稳定性也优于吗啡控释片。药物达稳态血药浓度后峰谷波动幅度低于吗啡控释片。由于清除半衰期短，使药物血药浓度迅速达到稳态。在口服用药时，药物入脑速率非常慢，呼吸抑制和欣快感基本不会发生。

盐酸羟考酮控释片由美国萌蒂集团研制的新剂型，并于1995年在美国上市，商品名：CR。

萌蒂公司关于盐酸羟考酮控释片的专利(CN1165307C)采用AcroContin控释技术制备该制剂，其步骤采用流化床制粒工艺制备颗粒，再进行压片，该工艺步骤较为繁琐，且存在重现性较差等缺点。

针对现有技术存在的问题，本发明采用尤特奇RS PO进行熔融制粒，工艺过程更为简单，易于实现规模化生产。

此发明利用制剂学上新技术口服控释技术来达到药物零级释放，从而获得平稳的有效血浓、减少给药次数，降低毒副作用、提高患者顺应性。

Beagle犬体内药动学试验结果证明本发明的盐酸羟考酮控释片与市售片(CR)相比，C_max、T_max以及AUC均无统计学差异，显示该制剂为较成功的盐酸羟考酮控释片，且较已有技术更简便，更安全，更能实现工业化生产。

发明内容：本发明的目的是提供一种盐酸羟考酮缓控释制剂及其制备方法。

本发明提供了一种每日服用2次的盐酸羟考酮控释制剂，该制剂制备方法如下：

(a)含有羟考酮或其盐10mg于组合物中，所述组合物选自：

(1)至少一种活性成分，所述的羟考酮或其盐占所述剂型的8～10重量％；

(2)8～30重量％丙烯酸树脂和8～40重量％至少一种C_12～36的脂肪醇；

(3)至少一种惰性稀释剂。

(b)采用熔融制粒使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂。

(c)其中b步骤中熔融所需要的温度约为50℃到80℃。

本发明中的C_12～36的脂肪醇选自十六烷醇，十八烷醇，鲸蜡十八烷醇或它们的组合物。

本发明中惰性稀释剂选自乳糖，微晶纤维素等。

本发明中增塑剂可提高片剂的柔韧性，其特征在于选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一种或多种。

本发明中润滑剂可以改善压片过程中颗粒的流动性及片芯的外观，其特征在于选自滑石粉，硬脂酸镁。

本发明中制备方法，其特征在于所述的羟考酮及其盐与所述的丙烯酸树脂进行混合，形成混合物。所述的至少一种C_12～36脂肪醇在基本液体状态下，将所述的增塑剂加到所述的脂肪醇中混合形成液体混合物，再将所述的混合物加入上述脂肪醇液体混合物中形成颗粒，压制所述的颗粒，并使之成形。

本发明的一个目的提供了一种从实质上改进止痛疗效及质量的方法。

本发明的另一目的是提供了一种能从实质上改进止痛疗效及质量的配方。

本发明的另一目的是减少病人服药次数，降低毒副作用、提高患者顺应性。

本发明的另一目的是提供了更为简单的制备技术，不仅减少成本和工艺步骤，且质量较为可靠，易于实现工业化生产。

上述目的及其他目的可凭借本发明得以实现，本发明涉及固体控释口服剂型，该剂型包括10mg盐酸羟考酮，其中剂型的体外释放率(用USP Paddle方法在100rpm下于900ml水质缓冲溶液(pH在1.0～7.0)中37℃下测定)1小时后释放的羟考酮为29％～49％，4小时后释放了58％～78％，12小时释放了不少于85％，体外释放率基本上是不依赖pH值的。

附图说明：

图1为实施例1盐酸羟考酮控释片和市售片(CR)的在pH1.0中释放曲线比较

图2为实施例1盐酸羟考酮控释片在四种介质中的释放曲线

图3为实施例2盐酸羟考酮控释片和市售片(CR)的在pH1.0中释放曲线比较

图4为实施例3盐酸羟考酮控释片和市售片(CR)的在pH1.0中释放曲线比较

图5为实施例4盐酸羟考酮控释片和市售片(CR)的在pH1.0中释放曲线比较

图6为受试制剂和参比制剂中盐酸羟考酮在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线

具体实施方式：

实施例1

实施例1-实施例4盐酸羟考酮控释片制备工艺：

①将处方量的盐酸羟考酮，PVPK30，RS PO粉末按等量递增混合，，形成混合物，备用。

②将处方量的三乙酸甘油酯加入在约70℃下熔融所需要的十八醇中，通过混合，将上述混合物加入十八醇中，不断搅拌，形成颗粒，如果需要减少结块，则将颗粒通过一定的筛网，将该颗粒转移至干燥器中，干燥至室温或更低的温度。然后将该颗粒置于混合器中，用所需要的滑石粉和硬脂酸镁润滑2分钟，再在适当的压片机上压制成片剂。

实施例1-实施例4盐酸羟考酮控释片释放度的测定方法：

按照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第一法的规定进行试验。取盐酸羟考酮控释片置于转篮中，以900ml的0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，分别于1、2、4、6、8、12、24h取液5ml，同时补充等量同温新鲜介质。所取样品经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液稀释至适宜浓度。按照含量测定项下条件进行测定，另取对照品适量，同法测定，以外标法计算，同法测定，按照外标法以峰面积计算累积释放度，应符合规定。

实施例1中盐酸羟考酮控释片释放度见图1，表明包含8％盐酸羟考酮，4％PVPK30，39.2％乳糖，20％RS PO，4％三乙酸甘油酯，20％十八醇，盐酸羟考酮具有良好的控释效果。

实施例2

实施例2中盐酸羟考酮控释片释放度见图3，表明包含8％盐酸羟考酮，4％PVPK30，34.4％乳糖，24％RS PO，4.8％三乙酸甘油酯，20％十八醇，盐酸羟考酮释放较慢。

实施例3

实施例3中盐酸羟考酮控释片释放度见图4，表明包含8％盐酸羟考酮，4％PVPK30，44％乳糖，16％RS PO，3.2％三乙酸甘油酯，20％十八醇，盐酸羟考酮释放较快。

实施例4

实施例4中盐酸羟考酮控释片释放度见图5，表明包含8％盐酸羟考酮，4％PVPK30，16％％乳糖，20％RS PO，3.2％三乙酸甘油酯，24％十八醇，盐酸羟考酮释放较慢。

下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：

选择六条平均体重为(12.0±2.0)kg的雄性Beagle犬作为受试动物。随机双交叉口服本发明的盐酸羟考酮控释片6片(每片含盐酸羟考酮10mg，受试制剂，实施例1方法制备)和萌蒂公司的CR6片(每片含盐酸羟考酮10mg，参比制剂)。服药前禁食12h。于早晨8点空腹给药，给药前抽取空白血。受试和参比制剂组均于0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、7、8、12、24、取上肢静脉血3ml置肝素抗凝管内，4000rpm离心10min，取上层血浆，置-70℃冷冻保存备用。

血浆样品处理：取含药血浆50μl，加入150μl蛋白沉淀剂(50/50ng/ml两种内标的乙腈溶液)，振荡3min沉淀蛋白，两次离心(15000rpm·min^-1×10min离心第一次，18000rpm·min^-1×5min离心第二次)后，转移80μl上清液至进样瓶，10μl进样，采用LC-MS/MS测定样品含量。

受试制剂和参比制剂中盐酸羟考酮在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线分别见图6。

体内试验证明，本发明的盐酸羟考酮控释片与市售片(CR)相比，C_max、T_max以及AUC均无统计学差异，盐酸羟考酮能达到控释释放的效果。

Claims (8)

1.一种每日服用2次的盐酸羟考酮控释制剂，该制剂制备方法如下：

(a)含有羟考酮或其盐10mg于组合物中，所述组合物选自：

(1)至少一种活性成分，所述的羟考酮或其盐占所述剂型的8～10重量％；

(2)8～30重量％丙烯酸树脂和8～40重量％至少一种C_12～36的脂肪醇；

(3)至少一种惰性稀释剂。

(b)采用熔融制粒使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂。

(c)其中b步骤中熔融所需要的温度约为50℃到80℃。

2.根据权利要求1所述的制剂中，其C_12～36的脂肪醇选自十六烷醇，十八烷醇，鲸蜡十八烷醇或它们的组合物。

3.根据权利要求1所述的制剂，其惰性稀释剂选自乳糖，微晶纤维素等。

4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于进一步包括润滑剂。

5.根据权利要求4所述的润滑剂，其特征在于选自滑石粉，硬脂酸镁。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于进一步包括增塑剂。

7.根据权利要求6所述的增塑剂，其特征在于选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的羟考酮及其盐与所述的丙烯酸树脂进行混合，形成粉末混合物。所述的至少一种C_12～36脂肪醇在基本液体状态下，将所述的增塑剂加到所述的脂肪醇中混合形成液体混合物，再将所述的粉末混合物加入上述脂肪醇液体混合物中形成颗粒，压制所述的颗粒，并使之成形。